高同型半胱氨酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

高同型半胱氨酸血癥是指血漿或血清中游離及與蛋白結(jié)合的同型半胱氨酸和混硫化物含量增高，由甲硫氨酸代謝障礙引起。血液中增高的同型半胱氨酸（Hcy）刺激血管壁，損傷動(dòng)脈血管，導(dǎo)致炎癥和管壁斑塊形成，最終引起動(dòng)脈粥樣硬化，是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的 一個(gè)獨(dú)立、重要的危險(xiǎn)因素。

高同型半胱氨酸血癥的來(lái)歷

Hcy是含硫氨基酸，在體內(nèi)經(jīng)蛋氨酸脫甲基化而生成，主要通過(guò)以下兩條途徑進(jìn)行代謝。

再甲基化途徑 約有50%的Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以維生素B12為輔因子，以N5-甲基四氫葉酸為甲基供體，發(fā)生再甲基化，重新合成蛋氨酸。在這一過(guò)程中，葉酸和維生素B12起著重要作用，如果葉酸和維生素B12缺乏，Hcy再合成蛋氨酸障礙，就會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。

轉(zhuǎn)硫途徑 另外約50%的Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此過(guò)程需維生素B6依賴的胱硫醚β-合成酶參與。如果維生素B6缺乏，將影響Hcy經(jīng)轉(zhuǎn)硫途徑的代謝，也會(huì)造成高同型半胱氨酸血癥。

血漿總同型半胱氨酸的水平受很多因素影響，如參與Hcy代謝的酶的基因遺傳變異、腎功能損害、B族維生素或葉酸缺乏、服用抗葉酸或抗B族維生素藥物、器官移植、雌激素缺乏、缺乏運(yùn)動(dòng)、肥胖癥、吸煙、飲用酒精和咖啡及年齡、性別等。血液中Hcy水平隨年齡增加而遞增，男性高于女性；雌激素可以降低血液中Hcy的濃度，可能與甜菜堿Hcy轉(zhuǎn)移酶、Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶的活性不同有關(guān)。維生素B6、B12和葉酸是Hcy代謝必需的輔助因子。由于飲食、環(huán)境、生活習(xí)慣甚至藥物等因素造成它們的相對(duì)或絕對(duì)不足，是造成高同型半胱氨酸血癥的重要原因；增加維生素B6、B12和葉酸的攝入，可以降低Hcy水平。

氨酸血癥致動(dòng)脈硬化機(jī)制

對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用 血中Hcy水平升高可直接或間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷。高水平的Hcy可削弱血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（NO）的合成與釋放，導(dǎo)致內(nèi)皮損害；當(dāng)內(nèi)皮損傷，NO總量減少時(shí)，Hcy的毒性進(jìn)一步加強(qiáng)。Hcy氧化產(chǎn)生的大量自由基和過(guò)氧化氫也會(huì)損害內(nèi)皮。自由基清除劑——過(guò)氧化物酶有保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。此外，Hcy還有基因毒性，高水平Hcy產(chǎn)生大量的S腺苷同型半胱氨酸，競(jìng)爭(zhēng)性抑制體內(nèi)的所有甲基化反應(yīng)，干擾DNA和蛋白質(zhì)的甲基化，導(dǎo)致基因突變或蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤，引起內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能改變。

促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增生 Hcy抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞卻有促進(jìn)增殖的作用。這可能與高同型半胱氨酸血癥產(chǎn)生的大量自由基加速低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）氧化，誘導(dǎo)血管平滑肌增生有關(guān)。此外，Hcy硫內(nèi)脂與LDL的載體蛋白β的游離氨基酸脂化形成肽鍵高半氨酸，導(dǎo)致細(xì)胞攝取并凝聚LDL，生成泡沫細(xì)胞，加速動(dòng)脈硬化病變。

增加血小板粘附性，減少某些凝血因子的產(chǎn)生 由于內(nèi)皮損害，血小板粘附在血管壁上，自由基大量形成以及前列腺素生成受抑制，使凝血酶原活性增加。Hcy及其衍生物能增加血栓素的產(chǎn)生，影響血小板聚集的V因子活性；Hcy也可以作為一種血栓形成劑，選擇性抑制血栓形成素的表達(dá)，干擾內(nèi)皮蛋白C調(diào)節(jié)，降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性，增加因子V的活性及因子X(jué)a對(duì)凝血酶的激活。

同型半胱氨酸水平升高與心腦血管病

增加冠心病死亡率 冠心病死亡率與患者血漿總同型半胱氨酸水平呈正相關(guān)。當(dāng)血漿總同型半胱氨酸水平在15～20微摩爾/升或以上，患者5年期存活率不到75%；總同型半胱氨酸水平介于9～15微摩爾/升，患者5年期存活率在90%左右；而低于9微摩爾/升，則5年期存活率高于95%。

增加冠心病危險(xiǎn)度 臨床研究發(fā)現(xiàn)，血漿總同型半胱氨酸水平每升高5微摩爾/升，冠心病危險(xiǎn)度增加1.6倍，腦血管疾病危險(xiǎn)度增加1.8倍，外周血管疾病危險(xiǎn)度增加6.8倍；其對(duì)心腦血管疾病危險(xiǎn)性，與膽固醇升高0.5 毫摩爾/升對(duì)心腦血管疾病的危險(xiǎn)度相當(dāng)。Hcy水平升高與其他因子協(xié)同作用促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生，促進(jìn)吸煙、高膽固醇及高血壓等危險(xiǎn)因素對(duì)身體的危害。

影響冠心病的嚴(yán)重程度 臨床研究表明，血漿Hcy濃度與冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)。冠心病患者冠狀動(dòng)脈硬化斑塊與Hcy水平呈正相關(guān)。

中風(fēng)的危險(xiǎn)因素 流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，如果Hcy水平過(guò)高，中風(fēng)的危險(xiǎn)性增大，血漿Hcy水平升高是中風(fēng)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高血壓患者Hcy含量升高能增加腦梗死的危險(xiǎn)性，非高血壓患者血漿Hcy升高也是中風(fēng)的危險(xiǎn)因素。

與頸動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān) Hcy與頸動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，隨著頸動(dòng)脈狹窄程度加重，Hcy水平升高。

同型半胱氨酸水平升高與糖尿病

高同型半胱氨酸與糖尿病 1型和2型糖尿病患者的血漿Hcy均明顯高于一般人群。糖尿病患者由于胰島素分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足影響糖、脂肪代謝，同時(shí)也影響Hcy的分解代謝，是糖尿病患者Hcy代謝障礙的原因。

高同型半胱氨酸與糖尿病并發(fā)癥 糖尿病大血管并發(fā)癥，如糖尿病合并冠心病、腦血管病、高血壓、頸動(dòng)脈硬化斑塊、外周血管病變患者，血清中Hcy水平明顯高于正常人。糖尿病微血管并發(fā)癥如糖尿病腎病，Hcy升高的程度與其嚴(yán)重程度相關(guān)；糖尿病視網(wǎng)膜病變者血中Hcy濃度升高。高同型半胱氨酸血癥是糖尿病微血管病變的危險(xiǎn)因素。

高同型半胱氨酸血癥的預(yù)防與治療

在臨床中，根據(jù)高同型半胱氨酸血癥患者血中Hcy水平的高低，可將該病分為輕度、中度和重度3個(gè)級(jí)別。

輕度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平為15～30微摩爾/升，中度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平為31～100微摩爾/升，重度高同型半胱氨酸血癥是指患者血中Hcy的水平高于100微摩爾/升。

目前尚沒(méi)有治療高同型半胱氨酸血癥的藥物，但研究已經(jīng)證實(shí)，補(bǔ)充維生素B6、B12和葉酸可以降低血漿Hcy的水平。限制甲硫氨酸的攝入，飲食中減少動(dòng)物蛋白攝入量，也可以幫助緩解高同型半胱氨酸血癥。

輕度的高同型半胱氨酸血癥患者在平時(shí)可適當(dāng)多吃些綠葉蔬菜、水果、堅(jiān)果、豆類等富含葉酸的食物，以及糙米、胡蘿卜等富含維生素B6的食物和蛋、動(dòng)物肝臟、腎臟等富含維生素B12的食物。患者可每天吃500克蔬菜和200克水果，每周吃5次豆類食品（每次攝入20克）和1～2次動(dòng)物肝臟或腎臟（每次攝入25～50克）。同時(shí)應(yīng)少吃肉類、海產(chǎn)品等富含蛋氨酸的食物，因?yàn)榈鞍彼徇M(jìn)入人體后會(huì)轉(zhuǎn)化為Hcy。還要戒煙、限酒、少吃鹽（每日攝入不超過(guò)6克）、少喝咖啡等。

中、重度的高同型半胱氨酸血癥患者除了飲食及生活方式干預(yù)以外，還應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用葉酸、維生素B6、B12等藥物進(jìn)行治療。應(yīng)每隔半年檢測(cè)一次血中Hcy的水平，以便了解自己進(jìn)行治療的效果，及時(shí)調(diào)整治療方案。

于翔 副主任醫(yī)師

天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院心血管內(nèi)科主任，副主任醫(yī)師。天津南開(kāi)區(qū)政協(xié)委員，九三學(xué)社天津市委員會(huì)醫(yī)藥衛(wèi)生委員會(huì)委員，九三學(xué)社南開(kāi)區(qū)區(qū)委委員，天津市心臟學(xué)會(huì)委員，天津市心臟學(xué)會(huì)心臟影像專業(yè)委員會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管疾病專業(yè)委員會(huì)委員，天津市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)心血管重癥醫(yī)學(xué)工程專業(yè)委員會(huì)常委，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)“中國(guó)高血壓管理繼續(xù)教育項(xiàng)目”專家團(tuán)成員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)全科醫(yī)師分會(huì)“陽(yáng)光社區(qū)慢病管理學(xué)院”導(dǎo)師。長(zhǎng)期從事心血管內(nèi)科臨床、教學(xué)、科研工作，對(duì)危重癥患者搶救具有獨(dú)特理念，心血管疾病介入治療經(jīng)驗(yàn)豐富，手術(shù)技巧純熟，每年完成各類介入手術(shù)近千例，熟練掌握復(fù)雜冠脈介入治療（左主干、分叉、CTO病變等），熟練掌握FFR、IVUS和OCT操作。在國(guó)內(nèi)專業(yè)核心期刊發(fā)表論文十余篇，完成省市級(jí)課題3項(xiàng)，填補(bǔ)空白2項(xiàng)。

門診時(shí)間：每周四上午