肥胖與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進(jìn)展

張金萍，張一娜

肥胖與骨質(zhì)疏松關(guān)系的研究進(jìn)展

張金萍，張一娜*

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150000）

肥胖和骨質(zhì)疏松癥是常見(jiàn)疾病。兩者關(guān)系尚存爭(zhēng)議，未能統(tǒng)一。研究表明骨量與脂肪代謝間存在聯(lián)系，脂肪分泌的多種生物活性分子，如雌激素、抵抗素、瘦素、脂聯(lián)素、IL-6等都參與骨代謝過(guò)程。同時(shí)，影響干細(xì)胞分化的幾個(gè)調(diào)控途徑也會(huì)影響骨質(zhì)疏松的發(fā)生。本文就脂肪組織對(duì)骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。

骨質(zhì)疏松；脂肪細(xì)胞；成骨細(xì)胞

肥胖和骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）作為兩大常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)。OP是以骨礦質(zhì)密度（骨密度，bone mineral density，BMD）下降和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨骼疾病，是骨強(qiáng)度下降和骨折危險(xiǎn)性增高的代謝性骨病。肥胖是指長(zhǎng)期能量平衡失衡所致的體內(nèi)脂肪組織異常分布或堆積過(guò)多，是一種多因素慢性代謝性疾病。

肥胖和OP的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，未能統(tǒng)一。有觀點(diǎn)認(rèn)為肥胖對(duì)于OP是一種保護(hù)因素，BMD隨著身體脂肪量的增加而增加。Hsu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)人中，脂肪百分比越低，OP的患病風(fēng)險(xiǎn)越高；在圍絕經(jīng)期女性中，BMD和脂肪量呈明顯正相關(guān)。然而，也有觀點(diǎn)質(zhì)疑肥胖可預(yù)防OP。Mokdad等[2]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)不排除體質(zhì)量產(chǎn)生的機(jī)械負(fù)荷的影響時(shí)，身體脂肪量與骨量呈正相關(guān)；當(dāng)排除此因素的影響時(shí)脂肪量與骨量呈負(fù)相關(guān)。韓國(guó)首爾女子醫(yī)院[3]的研究發(fā)現(xiàn)，體脂百分比與BMD是負(fù)相關(guān)的關(guān)系，并且是導(dǎo)致椎體骨折的一個(gè)危險(xiǎn)因素。Liu等[4]針對(duì)中國(guó)老年人的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了機(jī)械負(fù)荷的影響后脂肪量及脂肪百分比與BMD呈明顯負(fù)相關(guān)。簡(jiǎn)言之，在不校正體質(zhì)量的影響時(shí)，體脂百分比與除股骨外的BMD呈正相關(guān)；當(dāng)對(duì)包括體質(zhì)量在內(nèi)的其他變量加以校正時(shí)，即得到了相反的結(jié)論。本文將對(duì)脂肪組織對(duì)OP發(fā)生的作用及機(jī)制作一綜述。

1 機(jī)械力

一種可用以解釋脂肪和骨量間復(fù)雜關(guān)系的機(jī)制是[5]：脂肪量越多，其對(duì)骨的機(jī)械力就越大，為了承受這些更大的負(fù)載，骨量就會(huì)增加。然而，脂肪量只占體質(zhì)量的小部分，因此這一機(jī)制不足以解釋脂肪量對(duì)骨量的復(fù)雜影響。

2 脂肪源性肽

一些脂肪細(xì)胞功能的研究表明，脂肪組織不僅是一種儲(chǔ)能的惰性器官，也可表達(dá)和分泌多種生物活性分子，如：雌激素、抵抗素、瘦素、脂聯(lián)素和白細(xì)胞介素?6（interleukin- 6，IL-6）等。這些分子會(huì)影響人體能量平衡，也會(huì)參與骨代謝，有助于解釋脂肪量和骨量之間的復(fù)雜關(guān)系。

2.1 雌激素

芳香化酶是在性腺組織和脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的，用于合成雌激素。肥胖患者體內(nèi)較高的脂肪組織量可提高芳香化酶活性，從而使循環(huán)中雌激素水平較高。婦女絕經(jīng)后，由于卵巢不再分泌雌激素，脂肪組織中的性腺外雌激素合成成為雌激素的主要來(lái)源。因此，脂肪細(xì)胞作為雌激素的生產(chǎn)者，成為絕經(jīng)后婦女骨代謝的重要影響因子[6]。雌激素替代治療也可防止更年期引起的脂肪蓄積，減少絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松發(fā)病率[7]。雌激素可通過(guò)減少骨吸收和刺激成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成而抑制骨轉(zhuǎn)換。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中雌激素濃度增加可直接刺激骨形成和抑制脂肪細(xì)胞的分化[8]。

2.2 羥基類固醇脫氫酶

羥基類固醇脫氫酶包括兩種同工酶：11β?羥類固醇脫氫酶（11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD）1和2。11β-HSD1可將細(xì)胞內(nèi)無(wú)活性的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)換為有活性的可的松皮質(zhì)醇，并增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體的活化[9]。而糖皮質(zhì)激素已被證明對(duì)骨有不利的影響并可導(dǎo)致中心型肥胖[9]。11β-HSD2相反可強(qiáng)而有效地抑制糖皮質(zhì)激素的活性。但人體脂肪細(xì)胞表達(dá)的卻是11β-HSD1，而不是11β-HSD2[10]。11β-HSD1除了在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，也在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)[11]。成骨細(xì)胞11β-HSD1的表達(dá)會(huì)增加有活性的糖皮質(zhì)激素的合成，進(jìn)而影響成骨細(xì)胞的增殖和分化[9]。

2.3 瘦素

瘦素的主要功能是抑制食欲、增加能量消耗。研究發(fā)現(xiàn)瘦素缺乏小鼠和瘦素受體缺陷小鼠都是非常肥胖的[12]。瘦素對(duì)肥胖的作用是通過(guò)一系列的神經(jīng)通路綜合調(diào)控，包括以人阿黑皮素原（human pro-opiomelanocortin，POMC）神經(jīng)元為代表的分解代謝通路和以神經(jīng)肽Y為代表的合成代謝通路。瘦素刺激POMC神經(jīng)元分泌α?促黑素細(xì)胞激素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）。當(dāng)α-MSH與其受體黑皮質(zhì)素受體3（melanocortin 3 receptor，MC3R）和MC4R結(jié)合后便可減少食物攝入，增加能量消耗。此外，瘦素還可以抑制刺鼠相關(guān)肽（agouti-related peptide，AgRP；一種內(nèi)源性MC3R和MC4R拮抗劑）的活性。所有這些因素都可導(dǎo)致食欲下降[13]。

神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）是一種由下丘腦分泌的對(duì)攝食量、能量平衡及骨重建必不可少的神經(jīng)肽。瘦素可以抑制下丘腦NPY基因的表達(dá)。NPY的作用是通過(guò)對(duì)Y受體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)的。將下丘腦特定神經(jīng)肽Y受體條件基因敲除后，小鼠體質(zhì)量顯著下降，攝食量明顯增加。此外，Y受體敲除的小鼠的骨小梁量與野生鼠相比增加了2倍[12]。

2.4 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種脂肪源性的激素，具有調(diào)節(jié)能量平衡、抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[14]。它在肥胖和糖尿病患者中的水平通常較低，在體質(zhì)量適度下降時(shí)，其水平會(huì)增加[13]。一些相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平與骨密度成反比關(guān)系[12]。脂聯(lián)素在肥胖者中水平低，而它又與骨密度呈負(fù)相關(guān)，所以，這或許可以部分解釋脂肪對(duì)骨的保護(hù)作用。然而，一些研究表明脂聯(lián)素通過(guò)抑制破骨細(xì)胞基因的表達(dá)，激活成骨細(xì)胞基因的表達(dá)，從而增加骨量[15]?；谶@些研究，通過(guò)減少脂肪而提高脂聯(lián)素水平，將對(duì)骨密度產(chǎn)生有益的影響。

2.5 抵抗素

抵抗素，又稱脂肪細(xì)胞分泌因子，是在篩選胰島素增敏物質(zhì)時(shí)發(fā)現(xiàn)的。抵抗素與肥胖和糖尿病相關(guān)，循環(huán)中的血清抵抗素水平隨著肥胖程度的增加而成比例增加[12]。Thommesen等[16]研究發(fā)現(xiàn)抵抗素在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞中表達(dá)，可以促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子釋放和破骨細(xì)胞分化，提示抵抗素可能在骨重建中發(fā)揮了作用。

2.6 IL-6

IL-6是一種從脂肪細(xì)胞、脂肪組織基質(zhì)等釋放的多能干細(xì)胞炎性因子。據(jù)報(bào)道[12]，IL-6可增加嚙齒類動(dòng)物的能量消耗、減少其體內(nèi)脂肪。它可刺激破骨細(xì)胞的形成，并被公認(rèn)為是一種骨吸收因子。Cao[17]研究發(fā)現(xiàn)IL-6的mRNA在前成骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞中表達(dá)，考慮其或許通過(guò)控制局部因素間接地刺激成骨細(xì)胞增殖、分化。IL-6并不是正常骨吸收和保持骨平衡所必需的物質(zhì)，研究表明[12]，只有在大量骨轉(zhuǎn)換時(shí)，IL-6才是骨形成的必需因子。

前瞻性研究表明，內(nèi)臟脂肪組織過(guò)度積蓄的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比皮下脂肪組織過(guò)度積蓄的患病風(fēng)險(xiǎn)要高[21]。這可能與內(nèi)臟脂肪組織中糖皮質(zhì)激素、IL-6、11b-HSD1表達(dá)較高以及瘦素和脂聯(lián)素水平較低有關(guān)。

3 骨髓干細(xì)胞的分化

脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞來(lái)源于一個(gè)共同的祖先，多能間充質(zhì)干細(xì)胞[22]。這些干細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞或成骨細(xì)胞的傾向是相同的，其分化的平衡均由幾個(gè)相互作用的途徑調(diào)控。

3.1 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ通路

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorr，PPARγ）通路在啟動(dòng)脂肪形成中起著關(guān)鍵性的作用。在骨髓，PPARγ負(fù)向調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的發(fā)展和骨形成，促進(jìn)骨髓脂肪細(xì)胞分化。Kirkland等表明，PPARγ通路也與脂肪的再分配和年齡相關(guān)的骨丟失有關(guān)[23]。老年人的皮下和內(nèi)臟脂肪面積下降，但骨髓中的脂肪在增加。PPARγ通路可以解釋衰老相關(guān)的骨髓脂肪增加及成骨細(xì)胞數(shù)量下降[18]。在年老的骨髓中，脂肪細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)也比年輕時(shí)要高。這些轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)量的改變導(dǎo)致非脂肪細(xì)胞的異常分化，這有助于在脂肪組織以外的位置堆積脂肪，如骨髓[24]。PPARγ對(duì)骨和肥胖的影響表明，可用PPARγ拮抗劑干預(yù)年齡相關(guān)的骨丟失及骨髓脂肪蓄積，盡管目前還沒(méi)有這方面的研究。

3.2 Wnt信號(hào)通路

最近的研究表明，Wnt信號(hào)通路在抑制脂肪細(xì)胞分化和增強(qiáng)成骨中起到了重要作用[18]。Wnt信號(hào)通路對(duì)脂肪細(xì)胞的抑制在某種程度上是通過(guò)β?連環(huán)蛋白介導(dǎo)的，β?連環(huán)蛋白可以選擇性地抑制PPARγ靶基因的表達(dá)[23]。低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（low density lipoprotein receptor related protein 5，LRP5）是Wnt通路的受體[24]。最近的數(shù)據(jù)表明[12]，Wnt信號(hào)通路通過(guò)LRP5影響骨形成。

3.3 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β信號(hào)通路

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（transforming growth factor β，TGF-β）是一種在骨組織中高表達(dá)的分泌因子，能夠抑制脂肪細(xì)胞的分化。TGF-β信號(hào)通路與PPARγ通路相互影響[23]。TGF-β能抑制PPARγ在骨髓干細(xì)胞中的表達(dá)，并可以抑制PPARγ的靶基因。研究也證明TGF-β可以通過(guò)提高Wnt信號(hào)及其共受體LRP5的表達(dá)影響Wnt信號(hào)通路。TGF-β誘導(dǎo)的這些變化可刺激人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化。

目前，我們了解的骨骼和脂肪組織在骨髓中的分化支持脂肪量和骨量之間呈負(fù)相關(guān)。如PPARγ有利于激活骨髓間充質(zhì)細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞而不是成骨細(xì)胞[18]。相反，Wnt信號(hào)通路抑制脂肪形成促進(jìn)成骨[19]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，有人提出“蹺蹺板范式”的逆關(guān)系模型來(lái)描述脂肪和骨量在骨髓內(nèi)的關(guān)系[20]。應(yīng)該指出的是，上述關(guān)系僅局限于骨髓微環(huán)境。

綜上所述，脂肪蓄積對(duì)骨代謝具有雙重作用：一方面，脂肪增加可以增加體質(zhì)量，進(jìn)而增加對(duì)骨的機(jī)械負(fù)荷，對(duì)骨健康產(chǎn)生潛在的積極影響；另一方面，脂肪增加也可能引起骨量減少。肥胖患者骨量減少的原因可能是成骨過(guò)程受到抑制而骨髓脂肪細(xì)胞數(shù)量增加，也可能是炎癥因子的分泌使破骨活動(dòng)增加。同樣，瘦素分泌增加、脂聯(lián)素生成過(guò)少、高脂飲食導(dǎo)致鈣吸收障礙都可以造成肥胖患者骨量減少。PPAR、Wnt、TGF-β等信號(hào)途徑對(duì)成脂和成骨也具有調(diào)節(jié)作用。這些都需要進(jìn)一步深入研究，以了解脂肪蓄積與骨代謝的關(guān)系，從而有助于制定新的防治肥胖和OP的診療方案。

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（編輯: 呂青遠(yuǎn)）

Progress in relationship between obesity and osteoporosis

ZHANG Jin-Ping, ZHANG Yi-Na*

(Department of Geriatrics, the 2nd affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150000, China)

Osteoporosis and obesity are common diseases. But their relationship remains controversial. Evidence has shown that there is an association between bone mass and fat metabolism, and, some adipose tissue-secreted bioactive molecules, such as estrogen, resistin, leptin, adiponectin, IL-6 and so on, are involved in bone metabolism. What’s more, the regulation pathways which affect the differentiation of stem cells also mediate the occurrence of osteoporosis. In this article, we reviewed the role and mechanism of adipose tissue in the occurrence of osteoporosis.

osteoporosis; adipocyte; osteoblast

R68

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2016.01.018

2015?07?02;

2015?09?18

張一娜, E-mail: yinazhlu@163.com