華蟾素膠囊聯(lián)合放射治療對骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的臨床觀察

王媛媛 曹晶杰 蔣潮涌

【摘要】 目的：觀察華蟾素膠囊聯(lián)合放射治療對骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的綜合療效。方法：選取2013年

7月-2014年12月就診于本院腫瘤科并住院接受治療的95例骨轉(zhuǎn)移癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組49例和放療組46例。聯(lián)合組患者給予華蟾素膠囊配合骨轉(zhuǎn)移灶局部放射治療，放療組單純予以骨轉(zhuǎn)移病灶放射治療，對比分析兩組患者治療后的止痛療效、生活質(zhì)量變化及血液學(xué)不良反應(yīng)。結(jié)果：經(jīng)治療后，聯(lián)合組患者對疼痛治療的總有效率91.84%明顯高于放療組的76.09%，生活質(zhì)量提高率38.78%明顯高于放療組的19.57%，WBC減少發(fā)生率18.37%明顯低于放療組的39.13%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但兩組患者的HGB及PLT減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：華蟾素膠囊聯(lián)合放射療法治療骨轉(zhuǎn)移癌骨痛可明顯提高止痛效果，改善患者的生存質(zhì)量及血液學(xué)副作用的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 華蟾素膠囊； 放射治療； 骨轉(zhuǎn)移癌； 骨痛

【Abstract】 Objective：To observe the comprehensive therapeutic effect of Cinobufacini capsule combined with radiotherapy in the treatment of bone metastases patients with bone pain.Method：Ninety-five bone metastases patients with bone pain admitted to oncology department of our hospital from July 2013 to December 2014 were selected as the research objects，they were divided into the combination group for 49 cases and the radiotherapy group for 46 cases according to the random number table method.All patients were treated with radiation therapy for metastatic bone lesions，and the patients in the combination group received the treatment of Cinobufacini capsule simultaneously.The analgesic effect，the quality of life（QOL） changes and the hematologic adverse reactions between the two groups were compared and analyzed.Result：After treatment，the effective rate of relieving bone pain in the combination group was 91.84%，which was significantly higher than 76.09% in the radiotherapy group，the improvement rate of QOL in the combination group was 38.78%，which was significantly higher than 19.57% in the radiotherapy group，the decrease incidence of white blood cells（WBC） in the combination group was 18.37%，which was significantly lower than 39.13% in the radiotherapy group，the differences were statistically significant（P<0.05）.There were no statistically significant differences in the decrease incidence of hemoglobin（HGB） and platelet（PLT） between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Cinobufacini capsule combined with radiotherapy in the treatment of patients with metastatic bone pain can improve the effective rate of relieving bone pain and the quality of life，it can also reduce the hematologic adverse reactions.

【Key words】 Cinobufacini capsule； Radiotherapy； Bone metastases； Bone pain

First-authors address：The Chinese Peoples Liberation Army 264th Hospital，Taiyuan 030001，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.05.015

骨骼為晚期惡性腫瘤較為常見的轉(zhuǎn)移部位，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生常見于肺癌、乳腺癌、前列腺癌以及腎癌等，骨轉(zhuǎn)移癌常見的臨床表現(xiàn)主要是骨疼痛，嚴(yán)重時可發(fā)生不良骨相關(guān)事件（病理性骨折、高鈣血癥及骨髓壓迫等），極大地影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重時可危及患者的生命[1]。眾所周知，骨轉(zhuǎn)移癌的治療策略主要為積極控制原發(fā)病，緩解或消除骨痛，抑制破骨細(xì)胞活性避免進(jìn)一步骨質(zhì)破壞，提高生活質(zhì)量，盡量延長生存期[2]。而臨床治療中，放射治療為主要的治療方式，部分患者應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物進(jìn)行干預(yù)，但對于中成藥治療骨轉(zhuǎn)移骨痛的研究較少，華蟾素膠囊近年來廣泛應(yīng)用于腫瘤的治療中，對癌性疼痛有一定的治療作用，但對于骨轉(zhuǎn)移癌的臨床觀察文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究應(yīng)用中成藥華蟾素膠囊聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌，經(jīng)過綜合評價，取得了較好的反饋，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年12月就診于本院腫瘤科并住院接受治療的95例骨轉(zhuǎn)移癌患者作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和放療組，聯(lián)合組49例患者中，男29例，女20例；年齡39～72歲，中位年齡56歲；其中肺癌26例，乳腺癌15例，前列腺癌8例；放療組

46例患者中，男24例，女22例；年齡37～71歲，中位年齡55歲；其中肺癌29例，乳腺癌13例，前列腺癌4例。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)腫瘤、KPS評分、骨痛程度、血常規(guī)以及肝腎功能等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有患者腫瘤的定性診斷均有病理學(xué)客觀結(jié)果證實(shí)；（2）骨轉(zhuǎn)移的診斷通過病理、CT或PET-CT、MRI以及X線等手段確定；（3）Karnofsky功能狀態(tài)（卡氏，KPS）評分≥60分，預(yù)期生存時間≥3個月；（4）骨轉(zhuǎn)移病灶存在骨痛癥狀患者；（5）無放射治療禁忌證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近2個月內(nèi)接受放療、化療、靶向治療及其他積極抗腫瘤治療的患者；（2）近1個月應(yīng)用雙磷酸鹽類藥物治療的患者；（3）近24 h內(nèi)應(yīng)用止痛或鎮(zhèn)靜藥物的患者；（4）經(jīng)病理證實(shí)存在第二腫瘤的患者；（5）心、腦、腎等器官系統(tǒng)功能障礙患者；（6）血常規(guī)、肝腎功能以及心電圖結(jié)果明顯異常者。

1.4 治療方法 所有患者的骨轉(zhuǎn)移病灶均接受相應(yīng)的放射治療，治療前根據(jù)X線平片、螺旋CT、核磁共振、PET-CT或者骨掃描影像學(xué)檢查確定具體的骨轉(zhuǎn)移病灶，在模擬機(jī)下進(jìn)行定位，并設(shè)定局部照射野。應(yīng)用6MV-X直線加速器對患者進(jìn)行體外照射治療，照射野的選擇根據(jù)骨轉(zhuǎn)移的部位、浸潤的深度以及肢體功能狀態(tài)等情況具體進(jìn)行確定。椎體骨轉(zhuǎn)移患者選擇照射野的原則為病灶左右旁開椎體外側(cè)緣2 cm，范圍必須達(dá)到病灶上下至少一個無明確轉(zhuǎn)移灶的椎體，扁平骨轉(zhuǎn)移灶的照射野范圍為整個扁平骨，其他骨轉(zhuǎn)移病灶照射野均必須覆蓋病灶周圍至少3 cm的范圍。常規(guī)分割DT：2 Gy/次，5 d/周，總量40 Gy/4周。

聯(lián)合組給予華蟾素膠囊聯(lián)合放射治療，華蟾素膠囊（陜西東泰制藥有限公司）的用法：口服，0.5 g/次，3次/d。放療組單純予以骨轉(zhuǎn)移病灶的放射治療。治療4周后對兩組進(jìn)行療效評價。

所有患者治療期間根據(jù)個體對治療的反應(yīng)情況給予相應(yīng)的止吐、抑酸、補(bǔ)液、保肝等對癥措施。治療期間如未出現(xiàn)明顯的病情變化情況下每周至少抽血行血常規(guī)檢驗(yàn)一次，放射治療前后均需進(jìn)行肝腎功能以及心電圖等檢查。

1.5 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 疼痛分級 按照世界衛(wèi)生組織（WTO）疼痛程度分級法（VRS）分為4級[3]。0級：無疼痛感；Ⅰ級（輕度疼痛）：有疼痛感，但可以忍受，平臥時無疼痛，睡眠不受疼痛的干擾，正常生活不受影響；Ⅱ級（中度疼痛）：疼痛無法忍受，靜臥痛，要求鎮(zhèn)痛藥物治療，睡眠受到干擾；Ⅲ級（重度疼痛）：疼痛劇烈，不能忍受，迫切要求鎮(zhèn)痛藥物干預(yù)，睡眠受到嚴(yán)重的干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或者被動體位。

1.5.2 止痛效果評價 （1）顯效：疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)下降兩級及以上者；（2）有效：疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)下降一級及以上，但尚未達(dá)到兩級者；（3）無效：疼痛分級標(biāo)準(zhǔn)下降小于一級、無變化或上升者[4-5]?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5.3 生活質(zhì)量評價 根據(jù)卡氏標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價[6]，治療后KPS評分增加≥10分者為提高（CR），KPS評分減少≥10分為下降（NR），增加或者減少幅度<10分者為穩(wěn)定（SD）。

1.5.4 血液學(xué)毒性 參照1979年世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)對血液學(xué)毒性進(jìn)行分度（0～Ⅳ度）[7]。本研究主要評價的血液學(xué)毒性指標(biāo)為白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HGB）及血小板（PLT），本研究放療主要對骨髓功能產(chǎn)生明顯的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者止痛療效比較 經(jīng)治療后，聯(lián)合組患者對疼痛治療的總有效率91.84%明顯高于放療組的76.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.426，P=0.035），見表1。

2.2 兩組患者生活質(zhì)量變化情況比較 聯(lián)合組患者治療后的生活質(zhì)量提高率為38.78%，明顯高于放療組的19.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=4.426，P=0.040）。兩組患者生活質(zhì)量穩(wěn)定率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ 字2=0.305，P=0.581），見表2。

2.3 兩組患者Ⅰ～Ⅳ度血液學(xué)毒性發(fā)生情況比較 聯(lián)合組患者的WBC減少發(fā)生率18.37%明顯低于放療組的39.13%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。但兩組患者的HGB及PLT減少發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中較為常見的轉(zhuǎn)移部位為軀干骨，其次是肋骨、股骨及肱骨近端，有研究顯示，60%～84%的惡性腫瘤患者會發(fā)生不同程度的骨受累，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者頑固性疼痛的主要原因[8]。疼痛也成為其最常見的臨床表現(xiàn)，癌痛較為明顯地增加了患者的身心痛苦，嚴(yán)重影響腫瘤患者的生存質(zhì)量[9]。骨轉(zhuǎn)移骨痛的發(fā)生機(jī)制為代謝以及生物等因素共同導(dǎo)致的，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨后，不僅自身增值，而且還釋放多種細(xì)胞因子如TNF、ECF、IL-1等以促進(jìn)進(jìn)一步增值的目的，同時這些細(xì)胞因子激活破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨破壞和骨吸收，使骨轉(zhuǎn)移部位的神經(jīng)受體受到刺激而引發(fā)疼痛感覺。此外，骨轉(zhuǎn)移部位的炎癥因子和細(xì)胞因子也可導(dǎo)致組織水腫致使神經(jīng)受壓而引起疼痛。

放射療法治療骨轉(zhuǎn)移癌以及控制疼痛的機(jī)制為直接的抗腫瘤作用和抑制骨轉(zhuǎn)移相關(guān)破骨細(xì)胞活性，達(dá)到緩解骨痛，減少病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)骨愈合，控制骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展的目的，患者對放射治療耐受性強(qiáng)，且副作用較小，臨床上公認(rèn)放射治療是針對腫瘤骨轉(zhuǎn)移的首要選擇。研究數(shù)據(jù)表明，放射治療對緩解骨轉(zhuǎn)移癌痛的有效率可達(dá)85%以上，其中50%患者的疼痛能夠完全消失[1，10]。本研究中單純放療患者骨痛緩解的總有效率達(dá)到76.09%，稍低于既往研究結(jié)果，但聯(lián)合華蟾素膠囊治療后的總有效率達(dá)到91.84%，明顯高于單純放療組，并高于既往的研究結(jié)果。

華蟾素（Cinobufacini）為中國傳統(tǒng)生物藥材中華大蟾蜍干皮加工而成的中藥制劑，其主要的活性成分為蟾毒靈、脂蟾蜍配基以及華蟾酥毒基等。目前理論研究表明，華蟾素在止痛方面的藥理作用主要是針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)：華蟾素對小鼠熱板刺激具備一定緩和而且持久的鎮(zhèn)痛作用，但在3 h內(nèi)鎮(zhèn)痛作用不如嗎啡強(qiáng)大[11-12]。同時，華蟾素對多種腫瘤細(xì)胞具有直接的殺傷以及抑制作用，此外，華蟾素還能有效調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，提高淋巴細(xì)胞比率，對機(jī)體的白細(xì)胞水平具有一定的提升作用[13]。其具體機(jī)制如下：華蟾素通過刺激粒細(xì)胞集落以及脾集落形成來增加血液中白細(xì)胞的數(shù)目。同時其能夠刺激骨髓的紅系細(xì)胞集落增生以達(dá)到抗貧血的作用，從而達(dá)到緩解骨髓抑制的作用，尤其骨轉(zhuǎn)移放療對骨髓造血功能影響較明顯，而華蟾素介入治療與之配合，明顯緩解了放療導(dǎo)致的尤其是白細(xì)胞減少的副作用。本研究結(jié)果表明，華蟾素聯(lián)合放療患者白細(xì)胞降低的發(fā)生率明顯低于單純放療患者，印證了華蟾素升高白細(xì)胞水平的作用。在臨床治療中，華蟾素主要應(yīng)用于消腫止痛、抗病毒、抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫功能等方面[14]。而且，華蟾素膠囊為腸溶劑型，可明顯減少藥物對胃腸道的刺激，服用方便，副作用小。華蟾素膠囊與放療聯(lián)合應(yīng)用，具有明顯的減毒增效的作用，加上其本身的抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫等作用，可達(dá)到有效提高患者生活質(zhì)量的綜合效果。

本研究應(yīng)用華蟾素膠囊聯(lián)合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌，對骨轉(zhuǎn)移癌骨痛的止痛效果明顯高于單純放療患者，而且對改善患者的生活質(zhì)量及減少放療白細(xì)胞減少方面均有明顯的作用。本研究主要針對華蟾素膠囊的止痛作用進(jìn)行探討，未對其抗腫瘤作用進(jìn)行觀察的原因主要考慮此方面的臨床研究較多，且大多數(shù)研究均得出較為肯定的結(jié)果，所以未對其進(jìn)行重復(fù)。

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（收稿日期：2015-08-06）（本文編輯：歐麗）