咖啡因影響針刺鎮(zhèn)痛療效的機(jī)制研究

郭燁 余曙光 胡麗萍??

摘要：咖啡因是一種非特異腺苷受體拮抗劑，對(duì)A1及A2a受體拮抗作用明顯。腺苷在針刺鎮(zhèn)痛中扮演著重要的角色，日?？Х纫驍z入對(duì)針刺鎮(zhèn)痛可能產(chǎn)生影響，其機(jī)制與腺苷及其受體相關(guān)。

關(guān)鍵詞：咖啡因；針刺鎮(zhèn)痛；腺苷；A1受體；A2a受體

中圖分類號(hào)：R245文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號(hào)：1007-2349（2016）05-0079-02

針刺鎮(zhèn)痛機(jī)理研究表明腺苷及其受體起到重要作用?？Х纫蜃鳛檩o助鎮(zhèn)痛藥與疼痛關(guān)系密切；是腺苷受體非特異性拮抗劑，可能通過腺苷及其受體參與鎮(zhèn)痛。目前發(fā)現(xiàn)咖啡因逆轉(zhuǎn)針刺鎮(zhèn)痛效果，其作用機(jī)制卻并不清楚。本文論述了咖啡因影響針刺鎮(zhèn)痛的機(jī)制研究，為進(jìn)一步的機(jī)理研究及指導(dǎo)臨床提供了一定依據(jù)。

1針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制研究進(jìn)展

世界衛(wèi)生組織（WHO）列出40余種針灸適應(yīng)癥，疼痛是研究最深入病種之一。針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制研究，目前以神經(jīng)機(jī)制（神經(jīng)生理學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、神經(jīng)解剖學(xué)）及非神經(jīng)機(jī)制（結(jié)締組織、局部生化改變）較多；另一方面針刺作用機(jī)制也可認(rèn)為由局部、全身兩個(gè)不同機(jī)制介導(dǎo)[1]。目前普遍認(rèn)為來自穴位的針刺感覺和來自病變部位的疼痛感覺通過局部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交互作用，前者抑制了后者而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[2～3]。

2針刺鎮(zhèn)痛與腺苷及其受體的關(guān)系

Burnstock[4]提出嘌呤類物質(zhì)及其受體參與電針鎮(zhèn)痛的假說后，針刺鎮(zhèn)痛與嘌呤類物質(zhì)及受體開始進(jìn)入研究者視野。嘌呤類物質(zhì)主要包括三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、單磷酸腺苷及腺苷，腺苷在針刺鎮(zhèn)痛作用中十分重要。

腺苷作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛。腺苷受體為G蛋白偶聯(lián)類受體，主分為A1、A2、A33種，A2受體又分為A2a、A2b2種。A1受體與腺苷親和力最高，A1與A2a受體在疼痛信號(hào)傳遞及調(diào)節(jié)中作用最強(qiáng)，A2b受體與腺苷親和力最低，A2a受體與A3受體在炎癥的調(diào)控中十分重要[5]。不同亞型的腺苷受體在疼痛中作用不同，A1及A2受體與疼痛呈正相關(guān)；A3受體激活導(dǎo)致疼痛行為[6～7]。

在確定腺苷及其受體在疼痛信號(hào)的傳遞及調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用后，Goldman 等[8]發(fā)現(xiàn)穴位經(jīng)腺苷A1受體激動(dòng)劑處理后痛閾升高，療效與電針效果相同。針刺能使穴位局部的腺苷含量明顯增高，前扣帶回興奮性突觸后電位降低即疼痛減弱；腺苷水解酶抑制劑能延長(zhǎng)針刺鎮(zhèn)痛的時(shí)間。腺苷A1受體基因敲除后，針刺鎮(zhèn)痛效果則減弱。得出結(jié)論，電針可促使腺苷釋放產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，腺苷及其A1受體，在針刺鎮(zhèn)痛中起到了必要的作用。

針刺后阿片肽釋放增加，從而促進(jìn)腺苷的釋放，進(jìn)一步激活腺苷A1受體，抑制GABA 電流；而阿片參與針刺鎮(zhèn)痛機(jī)理，GABA電流發(fā)揮抑制性作用，且阿片受體與A1受體分布區(qū)域部分重疊[9～10]。針刺激活的血清素類物質(zhì)、兒茶酚胺類物質(zhì)等，在內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)中起到重要作用。目前普遍認(rèn)為腺苷及其受體在針刺中起到的作用并不是單一的，而可能與其他的鎮(zhèn)痛機(jī)制相互作用，從而發(fā)揮整體效果。

腺苷A2a受體則在炎癥中發(fā)揮出更大的作用，炎癥中A2a受體可見明顯上調(diào)，EA處理后出現(xiàn)下調(diào)的趨勢(shì)；給予了拮抗劑后，受體表達(dá)增加，且阻斷針刺鎮(zhèn)痛，因此認(rèn)為A2a受體信號(hào)參與了并且是針刺鎮(zhèn)痛的必要條件。盡管對(duì)腺苷及其受體參與針刺鎮(zhèn)痛的研究越來越深入，但不能完美解釋針刺鎮(zhèn)痛的原理。

3咖啡因與疼痛

咖啡因作為中樞神經(jīng)興奮劑，在某些飲料及食物中均可發(fā)現(xiàn)存在。按其攝入量大小可大致分為3層：低劑量（<100 mg/d）、中等劑量（101～200 mg/d）、高劑量（201～1000 mg/d）[11]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)美國(guó)人均咖啡因攝入量為193 mg/d；中國(guó)咖啡因人均日攝入量?jī)H為其1/10[12]。

咖啡因具有興奮心肌、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能抗氧化，舒張血管，松弛平滑??；亦能振奮精神，增強(qiáng)警覺性及識(shí)別能力；對(duì)運(yùn)動(dòng)能力也有影響[13]?？Х纫虺１蛔鳛檩o助止痛藥與其他止痛藥一并應(yīng)用在疼痛性疾病中。咖啡因在疼痛類疾病應(yīng)用中以頭痛為最多，低劑量咖啡因100mg（即日常攝入量）與止痛藥同用，鎮(zhèn)痛效果能得到明顯提高[14～15]。咖啡因?qū)Σ煌愋吞弁醋饔貌煌?，神?jīng)性疼痛需要大劑量應(yīng)用，炎癥性疼痛則需與其他止痛藥合用?？Х纫虼髣┝慷虝r(shí)間內(nèi)使用鎮(zhèn)痛效果明顯，長(zhǎng)期服用不僅對(duì)緩解疼痛效果不明顯且停藥后會(huì)產(chǎn)生疼痛的副作用。[HJ2.4mm]咖啡因能影響神經(jīng)遞質(zhì)如去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺，這些神經(jīng)遞質(zhì)在疼痛信號(hào)的傳遞及調(diào)節(jié)中起重要作用[16]。

此外，咖啡因是腺苷A1和A2a受體非特異性拮抗劑?？Х纫蚺cA1、A2a、A2b腺苷受體親和力較高，但對(duì)A3結(jié)合力較低，一般認(rèn)為咖啡因主要與A1及A2a受體結(jié)合發(fā)揮作用。

目前咖啡因?qū)μ弁吹臋C(jī)制仍不明確，可能對(duì)針刺鎮(zhèn)痛產(chǎn)生反轉(zhuǎn)作用，其機(jī)制可能與腺苷及其受體有關(guān)。

4咖啡因?qū)︶槾替?zhèn)痛的影響

針刺后穴位局部組織內(nèi)的ATP、ADP、AMP和腺苷含量升高，腺苷同樣能提高針刺療效，表明腺苷是針刺鎮(zhèn)痛的重要內(nèi)源性介質(zhì)。針刺后，穴位局部釋放的ATP能降解成ADP、AMP和腺苷，而腺苷能激活鎮(zhèn)痛神經(jīng)上的A1受體從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果[17]。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)急性咖啡因攝入能阻滯針刺或是腺苷的鎮(zhèn)痛效果。在術(shù)后疼痛模型上，對(duì)比中西方使用咖啡因劑量高低，發(fā)現(xiàn)在慢性攝入咖啡因的前提下，以西方國(guó)家劑量給予咖啡因，出現(xiàn)明顯的阻滯針刺鎮(zhèn)痛效果；而中國(guó)劑量則并無此現(xiàn)象。鑒于咖啡因?yàn)橄佘帐荏w非特異性阻滯劑，其對(duì)A1受體及A2a受體均有阻斷作用，其阻斷作用即可對(duì)針刺鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生影響。早在1994年，就有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)咖啡因能影響電針鎮(zhèn)痛效果，但此實(shí)驗(yàn)僅僅采用了急性攝入咖啡因的方法，并未對(duì)慢性咖啡因攝入是否影響針刺鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行評(píng)估[18]。臨床試驗(yàn)表明，治療前小劑量的咖啡因（200mg）攝入能阻滯經(jīng)皮電刺激的效果[19]。在對(duì)炎性痛模型針刺效果研究中，發(fā)現(xiàn)咖啡因使模型動(dòng)物炎癥更加嚴(yán)重，不僅如此，咖啡因處理后針刺抗炎鎮(zhèn)痛效果被明顯抑制。A2a受體激活可抑制免疫細(xì)胞活化，減少炎癥抑制因子的釋放，在炎癥起到一個(gè)負(fù)反饋的作用。因此針刺對(duì)炎性痛作用機(jī)理，可能也與A2a受體相關(guān)[20]。

5小結(jié)

針刺鎮(zhèn)痛的療效確切，然而其影響因素繁多。目前實(shí)驗(yàn)表明腺苷及其受體在針刺鎮(zhèn)痛效果中發(fā)揮著重要作用?？Х纫蜃鳛橐环N在世界范圍內(nèi)廣泛使用的腺苷受體拮抗劑對(duì)針刺鎮(zhèn)痛療效也有一定的影響。

目前關(guān)于咖啡因?qū)︶槾替?zhèn)痛效果影響的實(shí)驗(yàn)還不夠深入，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上也需要更進(jìn)一步的完善。目前的實(shí)驗(yàn)中暫未見到劑量效應(yīng)曲線，因此咖啡因影響針刺效應(yīng)的最低劑量也無明確證據(jù)。而對(duì)針灸療效影響時(shí)效、臨床針刺治療前是否需停用含有咖啡因的飲食、針刺前需要停用多長(zhǎng)時(shí)間、針刺治療結(jié)束后立即食用含咖啡因食物是否會(huì)對(duì)針刺療效產(chǎn)生影響、恢復(fù)咖啡因飲食需要多長(zhǎng)時(shí)間這些問題的研究尚不夠全面，還需要進(jìn)一步深入。[HJ]

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