烏頭湯藥理藥效研究及其干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制探討

梅陽(yáng)陽(yáng) 付長(zhǎng)龍 龐書勤 鄭麗秀 鄭春松

【摘 要】 烏頭湯可有效抑制骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展。因其具有毒性，從藥理藥效角度開(kāi)展增效減毒研究具有重要現(xiàn)實(shí)意義。同時(shí)鑒于烏頭湯干預(yù)骨關(guān)節(jié)炎的確切機(jī)制尚未完全闡明，現(xiàn)就其可能機(jī)制進(jìn)行探討，為臨床治療骨關(guān)節(jié)炎提供思路。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；烏頭湯；藥理藥效；機(jī)制探討

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種伴隨人口老齡化而日趨嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疾患，發(fā)病直接導(dǎo)致患者尤其是退休老年人群關(guān)節(jié)部位的疼痛、功能障礙及畸形，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和勞動(dòng)能力[1]。OA的病理病因十分復(fù)雜，依然是困擾醫(yī)學(xué)界的難題之一。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，其主要病理特征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨退行性變和繼發(fā)性骨贅增生[2]，其中炎性介質(zhì)是引起關(guān)節(jié)軟骨退變的重要因素[3]。《中藏經(jīng)》云：“痹者閉也?！薄端貑?wèn)·痹論》亦云：“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹也，……以冬遇此者為骨痹?！薄鹅`樞·百病始生》載：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人?！惫蔕A患者多以肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)導(dǎo)致“本痿”；風(fēng)寒濕痹邪困擾經(jīng)絡(luò)，致使氣血運(yùn)行不暢，兼之夾雜痰濕、血瘀形成“標(biāo)痹”。由此可見(jiàn)，“本痿標(biāo)痹”為OA的核心病機(jī)[4]。

烏頭湯源自《金匱要略》，醫(yī)圣張仲景以黃芪、麻黃、芍藥、甘草、制川烏組方。此方作為傳世經(jīng)方，具有溫陽(yáng)以通達(dá)經(jīng)絡(luò)、散寒除濕以止痹痛之功效，尤其對(duì)外感風(fēng)寒濕邪引起的痹阻證療效顯著[5]，故有“病歷節(jié)不可伸，疼痛，烏頭湯主之”的由來(lái)。

近年來(lái)，烏頭湯被廣泛應(yīng)用于骨傷科疾病的防治，療效突出[6-9]，尤其在治療OA方面具有獨(dú)特作用[10-11]。鑒于目前烏頭湯治療OA的療效機(jī)制尚未完全闡明，本文就其可能機(jī)制進(jìn)行探討，以期為烏頭湯在臨床治療OA提供理論指導(dǎo)。

1 烏頭湯的藥理藥效研究進(jìn)展

烏頭湯治療OA療效突出，然因其毒性限制了在臨床的應(yīng)用?，F(xiàn)從藥理藥效角度闡釋其檢測(cè)方法及增效減毒的研究進(jìn)展，謹(jǐn)為臨床用藥提供指導(dǎo)。

1.1 檢測(cè)方法優(yōu)化 烏頭湯中主要毒成分來(lái)自川烏，而其有毒成分歸屬于二萜類生物堿類，即烏頭類生物堿。在臨床應(yīng)用中，因其治療量與致死量趨于一致，尤其具有強(qiáng)毒性，故治療指數(shù)較低[12-13]。因此，如何建立一種方便可行、專屬靈敏的方法用于檢測(cè)方中烏頭類生物堿的含量，以保證烏頭湯在臨床應(yīng)用的安全性及有效性具有重要臨床指導(dǎo)意義。張曉芬等[14]利用HPLC檢測(cè)烏頭湯提取物中3種烏頭類生物堿，即烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿的含量，結(jié)果顯示，在235 nm波長(zhǎng)處具有最大吸收峰值。曹?，揫15]則利用高效液相色譜法，直接檢測(cè)人體血漿中烏頭堿的含量，從而快速診斷烏頭堿中毒案例，此法具備較高靈敏度，可用于臨床處方監(jiān)測(cè)。

1.2 減毒與增效研究 烏頭堿作為烏頭湯中主要有效成分，同時(shí)也兼具極強(qiáng)的毒性。據(jù)報(bào)道，成人口服0.2 mg即可產(chǎn)生中毒反應(yīng)，量至2～4 mg時(shí)可致人死亡[16]。其中，“增效”主要體現(xiàn)在合理組方以使其有效成分含量最大化。李玲等[17]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯中各味組藥的藥量配制不同，對(duì)其在臨床上發(fā)揮主要治療作用的新烏頭堿及次烏頭堿含量影響較大，結(jié)果顯示，當(dāng)制川烏、麻黃、黃芪、白芍和炙甘草各單位藥為6∶5∶13∶7∶13時(shí)，新烏頭堿和次烏頭堿含量之和最大?！皽p毒”主要通過(guò)久煎、炮制、配伍方法實(shí)現(xiàn)烏頭類的減毒增效[18]。張言等[19]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯若配伍防風(fēng)、黑豆能很大程度地降低制川烏中3種單酯型烏頭堿含量。Wu等[20]研究也發(fā)現(xiàn)，同時(shí)服用川烏和半夏，活性下降的CYP3A酶可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，提示半夏可降低川烏引起的肝損害。李冰潔等[21]從蛋白質(zhì)自組裝的角度，驗(yàn)證甘草蛋白可與烏頭堿結(jié)合發(fā)生自組裝而達(dá)到減毒效果。綜上可見(jiàn)，“增效”與“減毒”均以烏頭湯中主要有效成分——烏頭堿的含量變化多少作為評(píng)判依據(jù)，“增效”時(shí)，需使烏頭堿類含量最大化，但由此加重其毒性反應(yīng)；“減毒”時(shí)，又需降低烏頭堿類的含量，但可導(dǎo)致烏頭湯中有效物質(zhì)含量減少。故兩者在一定程度上互為矛盾與對(duì)立，因此，如何“減毒與增效”，使其科學(xué)合理用藥，仍需深入研究。

2 烏頭湯對(duì)OA的防治機(jī)制

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外就烏頭湯中有效成分的測(cè)定及其在治療OA的客觀內(nèi)在規(guī)律進(jìn)行了多層次的研究，并取得了一定的進(jìn)展[22]，逐漸從緩解癥狀向療效機(jī)制不斷深入；但其治療OA的確切機(jī)制尚未闡明?，F(xiàn)筆者就其干預(yù)OA的作用機(jī)制進(jìn)行初步探討，以利烏頭湯在臨床應(yīng)用。

2.1 降低氧化還原反應(yīng)水平 一氧化氮（NO）含量是一項(xiàng)反映體內(nèi)氧化還原反應(yīng)強(qiáng)度的指標(biāo)，其不僅是介導(dǎo)氧化還原反應(yīng)造成關(guān)節(jié)炎患者病情加重的重要環(huán)節(jié)，也是直接參與炎癥介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡信號(hào)重要通路之一，具體機(jī)制可能通過(guò)加速軟骨細(xì)胞及其基質(zhì)水解，最終引起軟骨細(xì)胞凋亡[23-24]。因此，如何調(diào)控NO的生成途徑及含量，降低其氧化還原反應(yīng)，可能是抑制軟骨細(xì)胞凋亡，延緩關(guān)節(jié)軟骨進(jìn)一步發(fā)生退變的重要干預(yù)途徑。張雪莉等[25]通過(guò)注射弗氏完全佐劑制備大鼠關(guān)節(jié)炎模型，并使用烏頭湯連續(xù)干預(yù)28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏頭湯可顯著降低NO含量，并能抑制佐劑性造模側(cè)的關(guān)節(jié)腫脹。黎友允等[26]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯能使OA患者體內(nèi)的氧化還原水平降低，進(jìn)而減輕或避免患者關(guān)節(jié)炎的進(jìn)一步發(fā)展和惡化，進(jìn)而提示烏頭湯可以延緩OA病理進(jìn)程的發(fā)展。

2.2 降低炎性介質(zhì)表達(dá) 炎性因子是介導(dǎo)炎癥感染和免疫性疾病的重要介質(zhì)。相關(guān)研究表明，致炎性細(xì)胞因子可直接破壞OA軟骨細(xì)胞生物膜的完整性，從而進(jìn)一步促進(jìn)軟骨細(xì)胞釋放基質(zhì)降解酶，加速軟骨基質(zhì)降解，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞肥大和加速凋亡，從而造成關(guān)節(jié)軟骨的惡性退變，嚴(yán)重影響OA的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后[27-28]。施旭光等[29]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯可通過(guò)降低白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的含量，顯著改善大鼠關(guān)節(jié)炎模型的腫脹程度。王丹華等[30]研究發(fā)現(xiàn)，烏頭湯可降低血漿中前列腺素E2和5-羥色胺水平，以及調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)中瞬時(shí)感受器電位香草酸受體1和瞬時(shí)受體電位通道家族M8的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，具有鎮(zhèn)痛作用。

2.3 改善微循環(huán)淤滯狀態(tài) “血瘀”在一定程度上可反映“痹證”的部分特征，而痹證患者的血液大多處于黏、凝、聚的狀態(tài)[31]，其必然直接引發(fā)微循環(huán)障礙，減少血管血流量和肢體血液供應(yīng)，使患肢缺乏充足營(yíng)養(yǎng)，加重關(guān)節(jié)的腫脹畸形、僵硬不利等。其次，微循環(huán)障礙引起的骨內(nèi)靜脈淤滯又可引起骨內(nèi)壓增高，致使局部骨組織血流量減少，組織血氧合下降，滲出增加，從而導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞軟骨基質(zhì)水平下降，從而加速軟骨退變[31-32]。葛崢等[33]探討烏頭湯及其配伍對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血液流變性的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，烏頭湯對(duì)佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠血液中濃、黏、凝、聚狀態(tài)有不同程度的改善作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)降低血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，從而達(dá)到降低全血黏度的目的，提示烏頭湯能夠改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)靜脈淤滯狀態(tài)，可使OA的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

3 問(wèn)題與展望

烏頭湯作為治療寒痹型OA的常用方，組方以制川烏為君藥，《藥性論》記載烏頭云：“其味苦辛、大熱、有大毒。”故其主行溫陽(yáng)祛濕、散寒止痛之效。佐以辛溫之品麻黃為臣藥，重在宣散風(fēng)寒、通利氣機(jī)。君臣二藥，協(xié)力配伍可祛風(fēng)散寒除濕以利通經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)。黃芪具有補(bǔ)益氣血以實(shí)衛(wèi)肌表、利達(dá)關(guān)節(jié)之功，據(jù)《本草綱目》記載：“黃芪與人參、甘草三味，為除燥熱、肌熱之圣藥?！惫庶S芪又兼具解除辛熱過(guò)盛之功。芍藥與甘草，共同發(fā)揮補(bǔ)血養(yǎng)血、酸甘化陰、緩急止痛功效；同時(shí)，“甘草解百藥毒，如湯沃雪”，甘草配川烏，既可保證川烏的治療效果，又可減輕其毒性，兩者配伍相得益彰，共奏除痹痛之效?？梢?jiàn)，其切合治療OA的病機(jī)，符合OA的治則。

總之，OA依舊是困擾我國(guó)乃至世界中老年人的難題。當(dāng)下關(guān)于烏頭湯在治療OA方面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)有待進(jìn)一步豐富，尤其從分子生化水平、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)及形態(tài)學(xué)角度開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)須進(jìn)行進(jìn)一步深層次探究，以期為烏頭湯治療OA的發(fā)病機(jī)制提供更為科學(xué)、有效、直接的依據(jù)。其次，臨床試驗(yàn)缺乏多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲的對(duì)照試驗(yàn)，從而限制烏頭湯在治療OA成果的進(jìn)一步推廣，這也是今后應(yīng)該深入研究的方向之一。再次，重視從藥物萃取、檢測(cè)方法優(yōu)化、藥效分析、藥理作用等多角度進(jìn)一步研發(fā)烏頭湯中的活性有效成分，并通過(guò)藥物分子層面的互補(bǔ)聯(lián)合以達(dá)“減毒增效”作用，最終實(shí)現(xiàn)烏頭湯有效成分的“無(wú)毒高效化”，從而利于多種相關(guān)臨床疾病的治療，最終實(shí)現(xiàn)廣泛的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

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收稿日期：2015-12-08；修回日期：2016-03-01