脲嘧啶類除草劑Tiafenacil的合成新方法

陳豐喜

脲嘧啶類化合物屬于原卟啉原氧化酶抑制劑，以植物細(xì)胞的葉綠素為作用點，確保了動植物之間的選擇毒性，具有用藥量低、活性高、殺草譜廣、對哺乳動物低毒、對環(huán)境影響較小等優(yōu)良特性，已成為目前新型除草劑開發(fā)的熱點。Tiafenacil是由韓國RES 化工技術(shù)研究所和韓國東部韓農(nóng)化工共同研發(fā)的脲嘧啶類含氟除草劑。在32g （a.i.）/hm2 劑量下苗前苗后對禾本科雜草及闊葉雜草均有很好的防除效果，且對玉米和小麥安全。

Tiafenacil 的化合物專利于2008 年10 月2日申請，2013 年獲得ISO 通用名。試驗代號為DCC-3825。中文名稱為3-（（2RS）-2-{2-氯-4-氟-5-[1，2，3，6-四氫-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）嘧啶-1（6H）-基]苯基硫}丙酰胺）丙酸甲酯； 甲基-N-[2-[[2-氯-5-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）-1 （2H）-嘧啶基]-4-氟苯基]硫]-1-氧丙基]-β-丙氨酸， CAS 號為1220411-29-9。

1 中間體的制備

1.1 3-（2-氯丙?；被┍峒柞ィ╒）的制備 在50℃下30min 內(nèi)將17.8g 亞硫酰氯滴加到2-氯丙酸（10.8g）的二甲基甲酰胺（0.5mL）溶液中，在相同溫度下攪拌7h后，將反應(yīng)混合物在112℃下蒸餾， 得到淡黃色油狀物2-氯丙酰氯（Ⅲ） 9.4g。將1.63g 三乙胺加入到β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽（IV）（2.25g）的二氯甲烷（10mL）懸浮液中，攪拌30min，加入1.27g 吡啶后，反應(yīng)混合物冷卻至0℃；將2.04g 2-氯丙酰氯（Ⅲ）溶解在10mL 二氯甲烷中形成的溶液于20min 內(nèi)滴加到上述混合溶液中，攪拌2h，依次用水、鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到黃色油狀物（V） 2.9g，收率93%。如圖1 所示。

以三氟乙酰乙酸乙酯（Ⅶ）與氨氣（Ⅷ）反應(yīng)得到3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸（IX）。將9.6g 氫化鈉與60mL 二甲基甲酰胺攪拌混合， 取18.4g（Ⅸ）加入上述溶液中，在5℃、氮氣保護(hù)下反應(yīng)60min。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?5min，然后冷卻至5℃， 并用21.6g 二甲基氨基甲酰氯（Ⅹ）進(jìn)行處理。然后將所得溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒈３?h 后，用150mL 水稀釋，并用乙酸乙酯（2×150mL）萃取。將合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮， 使剩余物經(jīng)硅膠快速柱層析， 得到（Z）-3-（3，3-二甲基脲基）-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯（Ⅺ） 18.1g，收率71%，為黃色液體。

將5.08g 化合物（Ⅺ）和3mL 三氯氧磷制成溶液，再用4.16 g 五氯化磷分三次處理，攪拌30min后，用冰和水淬滅、乙酸乙酯萃取，得到含水混合物。其有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，并蒸發(fā)，得到2-（二甲基氨基）-4-（三氟甲基）-6H-1，3-噁嗪-6-酮（Ⅻ）3.9g，收率93.8%，為白色固體。

將35.8g 化合物（XII）與25.0g2-氟-3-氯苯胺（XⅢ）、200mL 乙酸混合，在回流下攪拌過夜，冷卻到室溫并傾入冰水中。將所得的懸浮液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌， 干燥并真空濃縮， 得到白色固體3-（4-氯-2-氟苯基）-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XⅣ）48.5g，收率91.3%。

由48.5g 化合物（XⅣ）和200mL 二甲基甲酰胺制成的混合物用0.236mol 碳酸鉀和14.7mL碘甲烷（XV） 處理。將所得混合物在50℃下攪拌2h，冷卻至室溫并傾入冰水中。該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮成固體，其用乙醚/己烷進(jìn)行重結(jié)晶，得到灰白色固體3-（4-氯-2-氟苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XVI） 40.5g，收率80%。

將40.5g 化合物（XVI） 與80mL 氯磺酸（XVII）混合，然后在130℃下攪拌2.5h，冷卻至室溫，并緩慢倒在碎冰中。將懸浮液過濾，用水洗滌，得到灰白色固體（XVIII） 47.3g，收率89%，如圖2 所示。

1.3（3-（4-氯-2-氟-5-巰苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）- 二酮）（VI）的制備

將20.0g 化合物（XⅧ） 與150 mL 乙酸、70mL 鹽酸混合， 然后用53.6 g 氯化亞錫二水合物處理?；旌衔镌?0 ℃攪拌1.5 h， 冷卻并用水稀釋，然后用乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到灰白色泡沫狀化合物（VI），11.1 g，收率66%，如圖3 所示。

2 Tiafenacil的合成

將6.93g 3-（2-氯丙?；被┍峒柞ィ╒）與4.72g 碳酸鉀加入150mL 乙腈中制成懸浮液備用。將3-（4-氯-2-氟-5-巰基苯基）-1-甲基-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮（11.54g）（VI）溶解于75mL 乙腈， 然后在45℃～50℃下用時1h滴加到上述懸浮液中。反應(yīng)混合物在相同的溫度下攪拌2h， 并在5 ℃下用1mol/L 的鹽酸中和。加入水和乙酸乙酯分離出有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鎂干燥， 過濾， 濃縮， 并用乙醚重結(jié)晶， 得到白色的Tiafenacil 固體13.00g，收率78%。制備路線如圖4。

（摘編自《浙江化工》）