淺談“睡眠—覺醒障礙”

陸林

睡眠是人類普遍存在的生理現(xiàn)象。人的一生中有三分之一的時(shí)間在睡眠中度過。人類睡眠和覺醒周期的調(diào)節(jié)是由內(nèi)源性晝夜節(jié)律和睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程相互作用而產(chǎn)生的，同時(shí)大腦內(nèi)多個(gè)神經(jīng)環(huán)路的協(xié)調(diào)作用、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)等分子及其下游信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的精確調(diào)控也起到一定的作用。睡眠質(zhì)量的好壞直接影響著機(jī)體心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、代謝和內(nèi)分泌系統(tǒng)等的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，對內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。同時(shí)，睡眠也是決定個(gè)體工作效率、決策判斷、創(chuàng)造性思維等的關(guān)鍵因素。睡眠醫(yī)學(xué)作為生命科學(xué)的一門重要新興學(xué)科，已逐漸被世界關(guān)注。

隨著社會(huì)生活節(jié)奏的日益加快和個(gè)體壓力的不斷增加，“睡眠-覺醒障礙”在人群中的發(fā)生率逐漸升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球“睡眠-覺醒障礙”患病率約為9%～15%。長期的睡眠問題可導(dǎo)致記憶力的減退、心腦血管疾病及糖尿病等重大疾病的發(fā)生。此外，據(jù)《全球睡眠調(diào)查：中國區(qū)域調(diào)查報(bào)告》顯示，我國約45.4%的人存在睡眠問題，且與抑郁或焦慮性心理障礙成正比，嚴(yán)重者甚至可以誘發(fā)自殺。因此，“睡眠-覺醒障礙”已成為亟待重視和解決的重大醫(yī)療和公共衛(wèi)生問題。正如著名雜志《科學(xué)》（Science）主編布魯姆（Bloom）教授預(yù)言：“睡眠及其基礎(chǔ)研究，將是21世紀(jì)神經(jīng)科學(xué)的兩個(gè)至關(guān)重要的領(lǐng)域之一”。

導(dǎo)致“睡眠-覺醒障礙”的原因

導(dǎo)致“睡眠-覺醒障礙”發(fā)生的原因有很多，其中較為常見的是生理-心理因素、遺傳因素和身體素質(zhì)，此外，環(huán)境因素、社會(huì)人際關(guān)系、軀體及精神疾病和藥物的不良反應(yīng)等都可引起“睡眠-覺醒障礙”。上述因素通過影響大腦內(nèi)控制睡眠與清醒的中樞核團(tuán)，使其結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列神經(jīng)生化改變，最終引起睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂。然而，“睡眠-覺醒障礙”的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，大多數(shù)疾病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要存在幾種常見的學(xué)說，例如體液學(xué)說、睡眠中樞學(xué)說和遺傳學(xué)說等。

體液學(xué)說

體液學(xué)說主要涉及神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)對睡眠的調(diào)控，通過神經(jīng)遞質(zhì)、激素及免疫因子等內(nèi)源性物 質(zhì)的釋放或抑制參與睡眠-覺醒周期的交替運(yùn)行。目前研究顯示，去甲腎上腺素系統(tǒng)和5-羥色胺系統(tǒng)參與了情緒調(diào)節(jié)和睡眠障礙等行為過程，下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸及褪黑素等也參與了“睡眠-覺醒障礙”的發(fā)生和發(fā)展。此外，有研究提示，細(xì)胞因子和補(bǔ)體等免疫因子與神經(jīng)遞質(zhì)作用密切，也參與睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。

睡眠中樞學(xué)說

睡眠中樞學(xué)說包括了參與睡眠-覺醒周期調(diào)控的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)。研究證實(shí)，下丘腦視前區(qū)是調(diào)控睡眠的重要腦區(qū)，其與腦內(nèi)其他核團(tuán)，例如藍(lán)斑核、橋腦、中縫背核、丘腦及下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)元及纖維連接在調(diào)控清醒與睡眠的轉(zhuǎn)換過程中發(fā)揮著重要作用。

遺傳學(xué)說

隨著分子生物學(xué)及遺傳學(xué)的發(fā)展，“睡眠-覺醒障礙”與基因之間的關(guān)系也獲得了諸多關(guān)注。研究表明，多種睡眠障礙與基因之間存在明顯的關(guān)聯(lián)，例如發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原及hypocretin基因缺乏，致死性家族性失眠癥患者有朊蛋白（PrP）基因（PRNP）的突變等。

其他原因

此外，較差的睡眠環(huán)境、慢性軀體疾病、劇烈的生活事件刺激以及某些中樞興奮性或抑制性藥物均可引起不同程度的“睡眠-覺醒障礙”。

主要睡眠障礙介紹

根據(jù)美國精神病學(xué)會(huì)《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（DSM-5），“睡眠-覺醒障礙”主要包括10大類：失眠障礙、嗜睡障礙、發(fā)作性睡病、與呼吸相關(guān)的睡眠障礙、晝夜節(jié)律“睡眠-覺醒障礙”、非快速眼動(dòng)睡眠喚醒障礙、夢魘障礙、快速眼動(dòng)睡眠行為障礙、不安腿綜合征以及物質(zhì)和（或）藥物所致的睡眠障礙。其中，失眠障礙在日常生活中最為常見，而近年來發(fā)病率逐漸升高的不安腿綜合征也是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的公共衛(wèi)生問題。我們將對失眠障礙和不安腿綜合征予以詳細(xì)介紹。

失眠障礙

典型病例

51歲的李女士是一位長期慢性失眠患者，自其30歲生完孩子后就開始出現(xiàn)睡眠問題，起初為了照顧夜間哭鬧不睡的孩子而無法擁有規(guī)律作息時(shí)間，后來孩子日漸長大不再需要照顧，但李女士的入睡困難、早醒及醒后無法再入睡等情況并無任何好轉(zhuǎn)。她曾長期服用苯二氮類鎮(zhèn)靜催眠藥，但效果不佳。此外，夜間的睡眠問題也嚴(yán)重影響了李女士白天的情緒以及精神狀態(tài)。

世界衛(wèi)生組織（WHO）定義失眠為1周內(nèi)至少有3個(gè)晚上出現(xiàn)入睡困難和（或）難以維持睡眠，或者有無法恢復(fù)精力的睡眠引起的不適，伴隨白天的苦惱或影響社會(huì)功能。通常將持續(xù)時(shí)間少于1個(gè)月的失眠視為“急性失眠”，癥狀持續(xù)1個(gè)月以上不緩解即視為慢性失眠，若持續(xù)半年及以上則更為典型。斯皮爾曼（Spielman）失眠模型指出，失眠障礙的發(fā)生與多種因素相關(guān)，該模型將失眠分為易感因素、誘發(fā)因素和維持因素。簡而言之，在失眠障礙發(fā)生之前，個(gè)體均在一定水平上有失眠的先兆癥狀，當(dāng)生活中出現(xiàn)誘發(fā)因素，例如應(yīng)激事件、軀體疼痛和工作壓力時(shí)，某些患者即進(jìn)入明顯的失眠期，隨著失眠持續(xù)時(shí)間延長，維持因素對維持失眠過程的影響日益顯著，即使撤去誘發(fā)事件，睡眠質(zhì)量仍不能改善，最終發(fā)展為失眠障礙。

臨床上，失眠障礙可分為原發(fā)性和繼發(fā)性失眠。繼發(fā)性失眠是指因疾病或某些藥物而導(dǎo)致的失眠，多數(shù)情況下，在糾正誘發(fā)因素后，失眠癥狀會(huì)隨之改善。原發(fā)性失眠，也稱為單純性失眠，入睡困難是問題核心。目前病因不明，臨床研究多認(rèn)為原發(fā)性失眠患者存在大腦高度覺醒的情況，具體表現(xiàn)為睡眠狀態(tài)下丘腦葡萄糖代謝增加，腦電圖顯示β活性（清醒時(shí)腦電波）增加、θ和δ活性（睡眠時(shí)腦電波）降低，機(jī)體24小時(shí)代謝率增加，以及與應(yīng)激相關(guān)的激素例如促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌增加等。

上述病例中提到的李女士就屬于典型的原發(fā)性失眠。但在多數(shù)情況下，區(qū)分與其他原因并存的原發(fā)性失眠和由單純因素引起的繼發(fā)性失眠比較復(fù)雜，臨床上多見某些病例中失眠和其他功能紊亂癥狀彼此獨(dú)立但卻共同出現(xiàn)。因此，為了避免延誤失眠障礙的治療，推薦同時(shí)解決引起失眠的基礎(chǔ)病因和直接干預(yù)失眠癥狀。

不安腿綜合征

典型病例

45歲的王女士因失眠求醫(yī)多年。在醫(yī)生追問下，王女士訴說在睡眠過程中腿部常有不適感。因此，為緩解腿部不適，她常在半夜下床走動(dòng)，導(dǎo)致難以入睡和維持整夜睡眠，睡眠質(zhì)量急劇下降。

不安腿綜合征是一種以強(qiáng)烈渴求肢體活動(dòng)為特征的睡眠障礙，其核心癥狀為安靜狀態(tài)下由于腿部不適感而產(chǎn)生不可抗拒的移動(dòng)雙腿的沖動(dòng)，運(yùn)動(dòng)后減輕，癥狀可從腿部延伸到上肢。雖然大多數(shù)患者在發(fā)病初期多表現(xiàn)為夜間腿部不適，但隨著疾病進(jìn)展，該癥狀在白天也會(huì)出現(xiàn)。不安腿綜合征在人群中的患病率約為2.5%～15%，患病風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加逐漸升高，女性患病率高于男性。眾多研究提示，不安腿綜合征為常染色體顯性遺傳病，其易感基因位于12號(hào)染色體的短臂上。

不安腿綜合征患者的夜間失眠與白天疲倦癥狀較明顯，多數(shù)患者往往以失眠為主訴就醫(yī)，經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測后明確診斷。此外，不安腿綜合征患者往往在睡眠過程中會(huì)出現(xiàn)周期性肢體運(yùn)動(dòng)，因此也有部分患者以睡眠過程中的周期性肢體運(yùn)動(dòng)為首發(fā)癥狀就醫(yī)，但并非所有的患者均存在周期性肢體運(yùn)動(dòng)?；颊哂捎陂L期的睡眠質(zhì)量下降而導(dǎo)致注意力和記憶力的下降、興趣降低、甚至?xí)霈F(xiàn)抑郁和焦慮。