單純皰疹病毒感染與特發(fā)性面神經(jīng)麻痹

許 靜 毛西京 于挺敏

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

特發(fā)性面神經(jīng)麻痹，又稱(chēng)Bell麻痹(BP)，是莖乳孔內(nèi)面神經(jīng)非特異性炎癥所致的一種周?chē)窠?jīng)病。BP可引起面部肌肉癱瘓、表情障礙和心理障礙，給患者帶來(lái)巨大的痛苦。到目前為止，BP的確切病因尚未明確。近年來(lái)的臨床和基礎(chǔ)研究均表明BP與病毒感染有關(guān)，特別是與單純皰疹病毒(HSV)感染及其感染后的免疫反應(yīng)有關(guān)。

1 HSV的病原學(xué)特點(diǎn)

皰疹病毒為雙鏈DNA病毒，主要侵犯外胚層來(lái)源的組織，包括皮膚、黏膜和神經(jīng)組織。根據(jù)結(jié)構(gòu)、生物學(xué)性質(zhì)及其致病特點(diǎn)分為α、β、γ三種亞型。HSV屬于皰疹病毒的α亞型，包括HSV-1型、HSV-2型。HSV-1約70%感染顏面部、腰以上部位，引起口腔皰疹、皰疹性角膜炎、皰疹性腦膜炎等，20%～30%感染生殖系統(tǒng)。HSV-2約80%以上感染生殖系統(tǒng)，引起生殖器皰疹，也可感染顏面部。目前研究認(rèn)為，BP的發(fā)生與HSV-1、HSV-2感染均有關(guān)〔1〕。

2 HSV感染與BP相關(guān)臨床與實(shí)驗(yàn)證據(jù)

早在1962年，Dodge等〔2〕臨床研究發(fā)現(xiàn)HSV感染的患者常并發(fā)BP，提出HSV感染可能是BP的病因之一。McCormick〔3〕于1972年提出HSV的潛伏感染可導(dǎo)致BP的發(fā)生，面神經(jīng)管內(nèi)神經(jīng)炎癥及腫脹引起神經(jīng)受壓而出現(xiàn)面癱。Nakamura等〔4〕發(fā)現(xiàn)BP患者的血清HSV-1抗體滴度水平明顯升高。Diaz等〔5〕在BP患者的耳部水泡中分離出HSV-2。Lackner等〔6〕通過(guò)自動(dòng)化DNA提取和實(shí)時(shí)PCR在BP患者口腔液體中檢出HSV-1 DNA。Mulkens等〔7〕對(duì)BP患者行面神經(jīng)減壓術(shù)，通過(guò)組織活檢從面神經(jīng)外膜中分離出了HSV-1。應(yīng)用PCR分別在BP患者的膝狀神經(jīng)節(jié)處、面神經(jīng)的神經(jīng)膜中檢測(cè)到HSV-1 DNA〔8〕。Linder等〔9〕對(duì)BP患者面神經(jīng)麻痹側(cè)肌肉取活檢標(biāo)本，通過(guò)實(shí)時(shí)PCR法在約86%的患者中可檢出HSV-1 DNA。上述大量的臨床研究表明多數(shù)BP患者的血清、體液、腦脊液和神經(jīng)組織活檢可檢出高水平的HSV-1或HSV-2抗體及病毒DNA，提示BP與HSV感染相關(guān)。在前瞻性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面，HSV-1感染可成功復(fù)制BP動(dòng)物模型。Sugita等〔10〕將HSV接種于4周齡的Bal b/c雌鼠耳廓，7～14 d后約70%的小鼠成功構(gòu)建了急性周?chē)悦姘c動(dòng)物模型。Wakisaka等〔11〕將HSV-1注入小鼠的耳廓，7 d后60%的小鼠出現(xiàn)周?chē)悦姘c，且在面神經(jīng)中發(fā)現(xiàn)HSV-1。

3 HSV感染與BP發(fā)生的可能機(jī)制

3.1HSV侵襲面神經(jīng)的途徑 May等〔12〕通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)/臨床研究發(fā)現(xiàn)BP發(fā)生在鼓索支感染HSV之后，推測(cè)鼓索支是HSV擴(kuò)散至面神經(jīng)的一個(gè)重要途徑。Openshaw等〔13〕將HSV-1注入小鼠的舌肌，小鼠出現(xiàn)BP后在其舌下神經(jīng)根中央部分的星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HSV-1的衣殼，推測(cè)HSV-1是通過(guò)舌神經(jīng)擴(kuò)散至面神經(jīng)的。Thomander等〔14〕同樣將HSV接種至小白鼠舌肌內(nèi)，3 d后在其膝狀神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、腦干(面神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核)中均檢測(cè)到了HSV，得出HSV通過(guò)舌神經(jīng)作為傳出神經(jīng)的軸突逆向擴(kuò)散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Murakami等〔15〕通過(guò)PCR和中和抗體滴度法在HSV誘導(dǎo)的BP小鼠模型中檢測(cè)到HSV DNA，發(fā)現(xiàn)在接種側(cè)面神經(jīng)及腦干中出現(xiàn)HSV DNA的小鼠才會(huì)出現(xiàn)面癱，而接種側(cè)面神經(jīng)及腦干中未找到HSV DNA者均未出現(xiàn)面癱，推測(cè)面神經(jīng)和腦干中出現(xiàn)HSV DNA是BP的前提。對(duì)另一組鼠在接種后第3、10、20天先后進(jìn)行血液中和抗體滴度檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)接種3 d后中和抗體逐漸顯陽(yáng)性，但與面癱的發(fā)生與否無(wú)關(guān)，推測(cè)HSV在接種后第3天影響同側(cè)面神經(jīng)，隨之沿軸突上行至腦干，在腦干中彌散并擴(kuò)散至對(duì)側(cè)面神經(jīng)，但HSV影響對(duì)側(cè)腦干和面神經(jīng)需4 d以上時(shí)間，此時(shí)中和抗體已產(chǎn)生，所以HSV所致的BP以單側(cè)為主。Wakisaka等〔11〕通過(guò)將HSV-1注入小鼠耳廓建立了BP動(dòng)物模型，通過(guò)免疫熒光對(duì)其產(chǎn)生的抗體進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)注射后第3天免疫熒光細(xì)胞首次在膝狀神經(jīng)節(jié)出現(xiàn)，第4天在下行神經(jīng)根出現(xiàn)，第5天在面神經(jīng)核出現(xiàn)，免疫熒光細(xì)胞的數(shù)量在第5天后開(kāi)始增多，推測(cè)HSV-1感染可通過(guò)面神經(jīng)耳后支→膝狀神經(jīng)節(jié)→下行神經(jīng)根→腦干(面神經(jīng)核)。劉穩(wěn)等〔16〕通過(guò)切斷雙側(cè)面神經(jīng)耳后支來(lái)破壞神經(jīng)膜屏障，并在右側(cè)神經(jīng)斷端接種HSV-1，造成了接種側(cè)的急性可逆性面神經(jīng)麻痹模型，同時(shí)在雙側(cè)面神經(jīng)、腦干、三叉神經(jīng)節(jié)、脊髓行PCR均能檢測(cè)到HSV-1 DNA。綜上，HSV-1不僅可以經(jīng)傳入神經(jīng)擴(kuò)散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也可以經(jīng)傳出神經(jīng)從外周逆行擴(kuò)散入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，同時(shí)HSV-1在神經(jīng)中樞(腦干)可跨神經(jīng)元擴(kuò)散〔14〕。HSV-1可通過(guò)如下途徑進(jìn)行擴(kuò)散：①鼓索支神經(jīng)→面神經(jīng)主干→腦干(面神經(jīng)核)；②舌神經(jīng)→三叉神經(jīng)節(jié)→膝狀神經(jīng)節(jié)→面神經(jīng)主干→腦干(面神經(jīng)核)；③面神經(jīng)主干→腦干(面神經(jīng)核)→對(duì)側(cè)面神經(jīng)主干；④面神經(jīng)耳后支→膝狀神經(jīng)節(jié)→面神經(jīng)主干→腦干(面神經(jīng)核)。⑤面神經(jīng)耳后支→頸段脊髓→腦干(面神經(jīng)核)→面神經(jīng)。

3.2HSV在面神經(jīng)中潛伏感染的特點(diǎn) HSV是一種嗜神經(jīng)病毒，基因組中的反向重復(fù)序列和胸苷激肽的結(jié)構(gòu)特征可增加病毒的嗜神經(jīng)毒性。HSV往往潛伏于面神經(jīng)元或神經(jīng)末梢，在此處能免受中和抗體的作用。當(dāng)機(jī)體受到損傷或代謝發(fā)生變化時(shí)，HSV就從神經(jīng)中釋放出來(lái)，感染髓鞘細(xì)胞，向心性擴(kuò)散，引起面神經(jīng)發(fā)生腫脹、變性，當(dāng)感染到面神經(jīng)管時(shí)，管內(nèi)壓力加大導(dǎo)致面癱。HSV在面神經(jīng)的潛伏感染可分成三個(gè)階段：首先，HSV可在感染部位或其附近繁殖形成原發(fā)灶；其次，病毒由受感染神經(jīng)擴(kuò)散到神經(jīng)元，復(fù)制2～4 w后以核衣殼形式存在，即潛伏感染，多位于膝狀神經(jīng)節(jié)；最后，機(jī)體受到外界刺激或免疫力下降時(shí)，HSV可再度繁殖并通過(guò)軸突擴(kuò)散至原發(fā)感染灶附近形成復(fù)發(fā)感染〔17〕。HSV在神經(jīng)元中潛伏感染的可能免疫機(jī)制包括以下三方面：(1)病毒基因的限制性表達(dá)：HSV在神經(jīng)元內(nèi)潛伏，病毒基因除一種以外均停止轉(zhuǎn)錄(但潛伏期內(nèi)病毒仍需復(fù)制)〔18〕；(2)HSV的免疫逃避：外周的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是未成熟DC，攝取和加工抗原的能力較強(qiáng)，在其遷移成熟過(guò)程中，能有效地將抗原提呈給初始T細(xì)胞并使之激活，啟動(dòng)免疫應(yīng)答，并能分泌細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化發(fā)育，分泌趨化性細(xì)胞因子，趨化T/B細(xì)胞。HSV通過(guò)感染未成熟DC，引起DC死亡(20%～45% DC在感染后24～48 h死亡)，阻礙了抗原提呈，從而干擾了T細(xì)胞的活化和增殖，造成免疫耐受和免疫逃避，建立潛伏感染〔19〕；(3)細(xì)胞免疫的作用:研究表明，HSV的潛伏并不只由于潛伏期間病毒基因不表達(dá)或很少表達(dá)所致，也與機(jī)體產(chǎn)生了特異性CD8+ T細(xì)胞有關(guān)，通過(guò)直接作用和干擾素分泌，阻礙了HSV在面神經(jīng)元內(nèi)的活化〔20〕。HSV的潛伏感染機(jī)制為其在宿主中存活及誘導(dǎo)BP的發(fā)生提供了有利條件。

3.3HSV的抑制細(xì)胞凋亡作用與BP的發(fā)生 凋亡是組織細(xì)胞防御病毒感染、抑制病毒擴(kuò)散和持續(xù)存在的重要機(jī)制。機(jī)體被病毒感染后，可以通過(guò)受感染細(xì)胞的凋亡來(lái)清除病毒。相反，病毒可以抑制宿主細(xì)胞凋亡，以利于自己的生存和增殖。HSV在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中演變出重要的抗凋亡基因，其編碼的調(diào)節(jié)蛋白抑制了感染宿主細(xì)胞的凋亡，為病毒的感染和復(fù)發(fā)提供了必要條件，從而有利于BP的發(fā)生〔21〕。目前針對(duì)HSV抗凋亡基因研究比較明確的有四種基因：ICP4、Us3、LATs(Latency-associated transcripts)、Bcl-2。ICP4是一種即早基因，研究表明它能夠阻止低溫和高溫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡〔22〕。Us3也是一種早期基因，可阻止Bcl-2(BAD)誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，同時(shí)也能阻止Caspase-3的反應(yīng)過(guò)程，其產(chǎn)物Us3 蛋白激酶具有多功能性，與HSV抗宿主細(xì)胞凋亡功能及其在細(xì)胞間的擴(kuò)散密切相關(guān)〔23〕。LATs為潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄體，是HSV在潛伏期間唯一大量存在和被轉(zhuǎn)錄的RNA〔24〕，在HSV潛伏的建立、維持及激活中都起重要作用〔25〕，所編碼的蛋白具有抗凋亡作用。Perng等〔26〕通過(guò)對(duì)兔角膜接種LAT-HSV，在對(duì)照組三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而接種LAT+毒株的實(shí)驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。Arbusow等〔27〕對(duì)HSV-1感染的BP患者膝狀神經(jīng)節(jié)進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR，檢測(cè)到LAT的存在?？梢?jiàn)，LAT在HSV-1的潛伏感染及誘發(fā)BP的發(fā)生中起重要作用。Bcl-2家族包含抑制和促進(jìn)面神經(jīng)元凋亡的兩類(lèi)基因，其中Bcl-2亞家族具有抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)再生。Leopardi等〔23〕和王佳偉等〔28〕分別通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HSV-1感染面神經(jīng)元后Bcl-2蛋白表達(dá)上調(diào)，其具有抑制細(xì)胞凋亡的作用。劉穩(wěn)〔29〕在對(duì)空白組、對(duì)照組、面神經(jīng)切斷組及HSV-1病毒接種組進(jìn)行免疫組化染色時(shí)，發(fā)現(xiàn)HSV-1病毒接種組Bcl-2逐漸上調(diào)、Bcl-2/Bax升高，且該組BP發(fā)生的概率高，表明HSV-1感染后抑制面神經(jīng)元凋亡，使病毒得以潛伏，有利于BP的發(fā)生。

3.4HSV感染誘發(fā)的免疫損傷機(jī)制與BP的發(fā)生 Arbusow 等〔27〕對(duì)HSV-1感染的BP患者三叉神經(jīng)節(jié)、膝狀神經(jīng)節(jié)進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)，均檢測(cè)到高水平的CD8表達(dá)的免疫球蛋白。Kisaki等〔30〕通過(guò)向小鼠體內(nèi)注射抗CD4抗體和抗CD8抗體，成功制出HSV-1潛伏感染致面癱模型，其中46只腹腔注射抗CD4抗體200 μg，23只腹腔注射抗CD8抗體200 μg，結(jié)果在抗CD4抗體組有42%小鼠出現(xiàn)面癱，抗CD8抗體組有13%出現(xiàn)面癱。由此可見(jiàn)，體液免疫在HSV感染后機(jī)體抗病毒的免疫反應(yīng)中起重要作用。HSV感染后的機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，先后產(chǎn)生IgM、IgG。IgM為感染后最早出現(xiàn)的抗體，在體內(nèi)持續(xù)8 w左右，以五聚體形式存在，不易通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，潛伏感染者和無(wú)癥狀者體內(nèi)常不易檢測(cè)到。IgG多在感染后7～10 d出現(xiàn)，以單聚體形式存在，易通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障，且在體內(nèi)存在的時(shí)間較長(zhǎng)，有的甚至可達(dá)數(shù)年〔31〕。吳斌等〔32〕對(duì)251例典型BP患者、78例無(wú)癥狀可疑患者和63例健康查體者血清中HSV-2 IgM和IgG抗體進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)典型BP患者IgM、IgG陽(yáng)性率分別為90.8%、97.6%，明顯高于無(wú)癥狀可疑者和健康查體者，而IgG陽(yáng)性率略高于IgM，可能與IgM型在血清中濃度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)；78例無(wú)癥狀可疑患者IgM、IgG陽(yáng)性率分別為32.1%、35.9%。IgM陽(yáng)性者可視為感染HSV，單純IgG陽(yáng)性者，應(yīng)結(jié)合臨床資料判斷是否為HSV感染?？梢?jiàn)，IgM、IgG的產(chǎn)生在HSV感染后機(jī)體的體液免疫中起重要作用。李笑天等〔33〕在對(duì)4 w雌性小白鼠耳廓注入HSV-1，取出雙側(cè)面神經(jīng)處理后通過(guò)光鏡觀(guān)察、間接熒光抗體法、酶抗體法檢測(cè)病毒抗原，發(fā)現(xiàn)面神經(jīng)麻痹側(cè)膝狀神經(jīng)節(jié)的間質(zhì)中可見(jiàn)大量非特異性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、神經(jīng)纖維可見(jiàn)空泡變性，提示非特異性免疫細(xì)胞也參與了HSV感染后BP的發(fā)生。

4 結(jié) 語(yǔ)

關(guān)于BP的病因一直存在爭(zhēng)議，近年來(lái)學(xué)者們對(duì)BP的發(fā)病與HSV感染關(guān)系的研究取得了一定的進(jìn)展，但仍存在不少問(wèn)題：(1)皰疹病毒的其他型在BP的發(fā)病中是否起作用,(2)HSV導(dǎo)致BP的具體免疫損傷機(jī)制(3)HSV導(dǎo)致BP的機(jī)制中，是否存在自身免疫反應(yīng)的參與，機(jī)制如何，對(duì)于上述問(wèn)題，還需要進(jìn)一步研究，為BP的預(yù)防及治療提供依據(jù)。

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