DNA損傷修復(fù)基因XPD多態(tài)對(duì)鉑類藥物肺癌化療的敏感性

鄺仕成

摘要：肺癌已成為許多國家近年來最常見、增幅最大的惡性腫瘤之一，在我國空氣污染嚴(yán)重，吸煙率居高不下、食品安全等諸多問題增加了肺癌的患病率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球因肺癌導(dǎo)致死亡的患者每年有140萬人，占所有惡性腫瘤死亡的18%。據(jù)相關(guān)專家預(yù)測(cè)未來10年中國的肺癌患者將達(dá)到100萬人，成為名副其實(shí)的肺癌大國。肺癌的發(fā)生是環(huán)境危險(xiǎn)因素和個(gè)體遺傳易感性相互作用的結(jié)果，而基因的多態(tài)性是影響個(gè)體易感性的重要因素。鉑類是肺癌化療的基本藥物，它的耐藥機(jī)制復(fù)雜，其中DNA損傷修復(fù)能力改變是鉑類耐藥的重要分子基礎(chǔ)， 許多DNA損傷修復(fù)基因存在單核苷酸多態(tài)性，這種多態(tài)性可使機(jī)體修復(fù)損傷DNA的能力有所不同，導(dǎo)致基因的穩(wěn)定性和細(xì)胞的癌變率有所改變， 因此DNA損傷修復(fù)基因的多態(tài)性是決定機(jī)體腫瘤易感性的一個(gè)重要因素。全文綜述鉑類耐藥機(jī)制、核苷酸切除修復(fù)、DNA損傷修復(fù)基因XPD多態(tài)性等研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：核苷酸切除修復(fù)；XPD

目前，基因單核苷酸多態(tài)性 （single nucleotide polymorphism， SNP） 已經(jīng)被證實(shí)可作為肺癌患者鉑類化療反應(yīng)的標(biāo)志[1]。許多DNA損傷修復(fù)基因都存在單核苷酸多態(tài)性，這種多態(tài)性可以使機(jī)體修復(fù)損傷DNA的能力有所不同，導(dǎo)致基因的穩(wěn)定性和細(xì)胞的癌變率有所改變，因此DNA損傷修復(fù)基因的多態(tài)性是決定機(jī)體發(fā)生癌變易感性的一個(gè)重要因素。

1 核苷酸切除修復(fù)

核苷酸切除修復(fù)（nucleotide excision repair， NER） 是所有生物體內(nèi)最常見的修復(fù)機(jī)制，不僅存在于細(xì)菌也存在于真核生物，但它們?cè)谀承┘?xì)節(jié)上有差異。NER是哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞切除損傷DNA的主要途徑，同時(shí)也是保護(hù)宿主免受腫瘤侵害的必要因素， 它基本上可以修復(fù)所有種類的是DNA損傷，包括紫外線光產(chǎn)物，也是清除大規(guī)模鉑類化合物所致DNA螺旋扭曲的惟一機(jī)制。目前研究表明，NER包括兩個(gè)途徑：分為轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù) （transcription-coupled repair， TCR） 和全基因組修復(fù) （global genomic repair， GGR）[2]。TCR不僅能夠修復(fù)基因組中的損傷，而且能修復(fù)那些正在轉(zhuǎn)錄的基因模板鏈上的損傷。TCR選擇性的從轉(zhuǎn)錄鏈上移除損傷的DNA，RNA聚合酶II承擔(dān)起識(shí)別損傷的重任，當(dāng)轉(zhuǎn)錄鏈上損傷的DNA阻礙RNA聚合酶II繼續(xù)向前移動(dòng)時(shí)，RNA聚合酶II作為一個(gè)識(shí)別信號(hào)開始修復(fù)受損的DNA。GGR則是由XPC蛋白識(shí)別損傷鏈進(jìn)行修復(fù)的[3]。TCR與GGR兩個(gè)修復(fù)途徑的差別就是在于識(shí)別損傷的蛋白質(zhì)不同。NER始于內(nèi)切酶，如大腸桿菌uvr ABC切除核苷酸內(nèi)切酶 （excinuclease），打開受損的DNA的雙鏈，在解旋酶 （helicase） 作用下，除去含有受損的寡核苷酸鏈，在真核生物留下27～29個(gè)核苷酸長度的間隙，在細(xì)菌下留下12～13個(gè)核苷酸長度的間隙。在修復(fù)聚合酶如大腸桿菌DNA聚合酶Ⅰ作用下，以對(duì)應(yīng)的DNA鏈為模板，合成新的DNA鏈，填補(bǔ)留下的空隙。最后由DNA連接酶封閉，恢復(fù)原有的DNA序列。NER修復(fù)機(jī)制非常復(fù)雜，雖已有深入研究，但對(duì)于修復(fù)中的不均一性的解釋，在轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及突變之間關(guān)系的不可預(yù)見性等方面所知尚少[4]。

2 DNA損傷修復(fù)基因

遺傳性著色性干皮?。▁eroderma pigmentosum， XP） 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由DNA損傷修復(fù)缺陷所致，此病患者對(duì)光線極度敏感而導(dǎo)致皮膚的損傷，包括皮膚癌。目前已知與其基因的突變有關(guān)，這些基因與其縮寫命名為XP基因。目前發(fā)現(xiàn)XP共有7個(gè)互補(bǔ)組和一個(gè)XP變異型XPV，7個(gè)互補(bǔ)組基因均為DNA損傷修復(fù)基因[5]，均參與核苷酸切除修復(fù)，其中XPD是NER途徑中的重要基因之一。

著色性干皮病基因D/核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因2 （xeroderma pigmentosum group D/Excision repair cross complementation group 2， XPD/ERCC2） 是轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH復(fù)合物的重要組成部分，在NER途徑中XPD發(fā)揮著DNA解旋酶的活性。當(dāng)受損DNA被特異的蛋白識(shí)別后，XPB蛋白發(fā)揮其3′→5′端ATP依賴的DNA解旋酶功能，而XPD蛋白則發(fā)揮其5′→3′端ATP依賴的DNA解旋酶作用，共同打開受損DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)，使受損DNA能夠被特異性核酸內(nèi)切酶如XPG、XPF /ERCC1等所切除，從而完成修復(fù)。許多DNA損傷修復(fù)基因存在單核苷酸多態(tài)性，這種多態(tài)性可使機(jī)體修復(fù)損傷DNA的能力有所不同，導(dǎo)致基因的穩(wěn)定性和細(xì)胞的癌變率有所改變，因此DNA損傷修復(fù)基因的多態(tài)性是決定機(jī)體腫瘤易感性的一個(gè)重要因素。

3 XPD

XPD基因位于19q13.2，編碼760氨基酸，該蛋白具有5′→3′解鏈酶活性，XPD基因是參與核苷酸切除修復(fù)以及基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵酶之一，通過編碼蛋白的解旋酶作用在損傷部位打開DNA雙鏈以利于后續(xù)修復(fù)步驟的進(jìn)行。XPD蛋白與XPB蛋白在功能上具有一定的相似性，是轉(zhuǎn)錄因子TFⅡH的一個(gè)亞單位同時(shí)在DNA切除修復(fù)過程中也具有三磷酸腺苷（ATP）依賴的DNA解螺旋酶功能。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)XPD具有多種功能性突變，XPD基因第751密碼子A向C多態(tài)轉(zhuǎn)化，與核苷酸切除修復(fù)功能改變有關(guān)，其多態(tài)功能的意義尚不明確，可能通過影響編碼的修復(fù)酶的修復(fù)能力影響個(gè)體對(duì)致癌物的敏感性參與鉑類藥起的DNA損傷修復(fù)過程。研究發(fā)現(xiàn)XPD基因Asp312Asn和（或）Lys751Gln表達(dá)增高，肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。另外Hu等人通過對(duì)3725例肺癌與4152例病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，其研究結(jié)果表明，攜帶XPD 751 Gln 和312 Asn 等位基因型個(gè)體患肺癌的危險(xiǎn)性增高，XPD751C和312A是肺癌的危險(xiǎn)等位基因。

4 展望

綜上所述，由于不同人群中SNP的分布存在差異，無論是肺癌還是其他腫瘤疾病是一種多種基因、多種環(huán)境因素及其相互作用的多病因疾病，目前SNP與肺癌易感性的關(guān)系的研究多限于一個(gè)或幾個(gè)SNP位點(diǎn)的分析，未能研究基因與基因，基因與環(huán)境的相互交互作用，因此，存在一定的偶然性和偏差性。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，目前已有大量的SNP數(shù)據(jù)可以查詢，在檢測(cè)方法上，更高密的SNP芯片正在研發(fā)，關(guān)聯(lián)分析的策略已經(jīng)成功應(yīng)用于研究復(fù)雜性狀的遺傳疾病，較為適用的遺傳統(tǒng)計(jì)軟件也不斷出現(xiàn)，為肺癌的早期診斷和綜合防治提供科學(xué)依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]徐瀟靜. eIF3a和CTR1基因變異與肺癌患者鉑類化療藥物反應(yīng)差異及預(yù)后的相關(guān)性研究[D].中南大學(xué)，2013.

[2]陸俊國，李桃，徐燕飛，等. XPD基因多態(tài)性與晚期非小細(xì)胞肺癌患者鉑類化療獲益的Meta分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2015，02：203-205.

[3]王麗冰. 核苷酸切除修復(fù)基因與癌癥關(guān)系的研究[J]. 長治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2014，03：238-240. 編輯/金昊天