胰島素樣生長因子—1對心臟的作用及機制

汪瑾

摘要：IGF-1 對心臟具有重要的生物學(xué)效應(yīng)。隨著IGF-1對心臟作用機制的闡明，將為某些心臟疾病的防治提供有效手段。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長因子-1；心肌

中圖分類號：R541 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-864X（2016）03-0157-01

胰島素樣生長因子（IGF）是屬于胰島素家族的一類多肽，包括IGF-1和IGF-2。IGF-1對心臟具有重要的生物學(xué)效應(yīng)。機體中的IGF-1主要由肝細(xì)胞分泌，部分來自組織的自分泌或旁分泌。在血液中可檢測到具有活性的IGF-1。循環(huán)中IGF-1的運載和儲存方式主要通過與IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）結(jié)合。目前已發(fā)現(xiàn)來源于不同組織各6種IGFBP。IGF-1主要與IGFBP-3結(jié)合后對一些生理機能起調(diào)節(jié)作用。

一、心肌上IGF-1的來源及其受體

心肌組織的IGF-1除來自血液循環(huán)外，其本身也具有分泌IGF-1的能力。IGF-1主要與IGF-1受體結(jié)合，兩者有較高的親和力，亦能與IGF-IIR結(jié)合，但親和力低。

二、IGF-1對心肌的作用

（一）IGF-1參與胚胎和出生后早期心臟的生長發(fā)育。

IGF-1為胚胎和產(chǎn)后新生個體生長發(fā)育所必需 。IGF-1基因缺失的轉(zhuǎn)基因大鼠，表現(xiàn)為個體小，肌肉嚴(yán)重萎縮，出生時的死亡率增高，心臟重量和體重明顯下降。外源性的IGF-1劑量依賴性地促進(jìn)新生大鼠心肌細(xì)胞蛋白的合成，增強心肌細(xì)胞DNA合成及有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞增生。

（二）IGF-1對心臟功能的影響。

IGF-1使離體灌流心臟的左心室收縮壓、左心室dp/dt max和左心室收縮壓與舒張壓之差均明顯增高，但在31p核磁共振成像上未見收縮期中細(xì)胞內(nèi)鈣增加。

（三） IGF-1和心肌肥厚。

IGF-1在心肌肥厚形成中有重要作用：1.IGF-1促進(jìn)胚胎和出生后早期心臟生長發(fā)育。2.在肥厚心肌組織中，IGF-1/IGF-IR系統(tǒng)的活性上調(diào)。3.在成年大鼠，長期應(yīng)用外源性IGF-1可使心肌細(xì)胞體積增大，左心室重量增加，左心室壁增厚，舒張末直徑和舒張容積增大。4.IGF-1促進(jìn)成年心肌細(xì)胞合成蛋白。

（四）IGF-1和心肌細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞凋亡是不同于心肌細(xì)胞壞死的另一種死亡形式，已證實IGF-1對心肌細(xì)胞凋亡有抑制作用。在小鼠心肌缺血-再灌注模型上，IGF-1能減少缺血-再灌注引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡。

三、IGF-1對心臟的作用機制

（一）促細(xì)胞增殖和肥大。

IGF-1主要通過MEK-MAPK和/或P13K信號途徑激活或調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的增殖和肥大效應(yīng)。在體內(nèi)、體外實驗均發(fā)現(xiàn)IGF-1促心衰心臟細(xì)胞增殖和肥大現(xiàn)象，但研究其機制的實驗大都在體外培養(yǎng)心肌細(xì)胞中進(jìn)行，這些細(xì)胞均是正常細(xì)胞，因而IGF-1在心衰心臟中的促增殖和肥大作用，是直接作用于心衰細(xì)胞還是作用于功能障礙細(xì)胞周圍的正常細(xì)胞，抑或是作用于心肌干細(xì)胞分化產(chǎn)生的細(xì)胞周期的亞群需要進(jìn)一步的實驗研究。

（二）抑制細(xì)胞凋亡。

IGF-1與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合后，磷酸化的IRS與P13K結(jié)合，P13K啟動去磷脂反應(yīng)和激活A(yù)KT，AKT通過激活抗凋亡靶因子或抑制凋亡因子抑制細(xì)胞凋亡。目前已知的AKT靶因子有：bcl-2家族成員BAD、Procaspase-9、CREB、GSK-3β等。但近來有實驗證明IGF-1可同時通過兩條和兩條以上信號途徑來調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞凋亡。

（三）增加心肌收縮性。

IGF-1通過促進(jìn)三磷酸肌醇和二酰甘油的生成，從而分別使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高和蛋白激酶C激活途徑來增加心肌收縮性。Von Lewinski等研究人的心衰心肌細(xì)胞，IGF-1的正性肌力作用機制。Ca2+轉(zhuǎn)運和SR Ca 2+濃度的增加與正性肌力作用相關(guān)。IGF-1提高L-型Ca2+流，證實IGF-1在心衰心肌細(xì)胞中執(zhí)行Ca2+依賴的正性肌力作用。Ren等在IGF-1缺乏的小鼠心衰模型中，發(fā)現(xiàn)IGF-1缺乏直接與心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)的功能障礙有關(guān)。

（四）增加冠狀動脈供血。

Kiowski等1994年發(fā)現(xiàn)NO參與IGF-1的舒血管效應(yīng)。Wickman等在切除垂體的雌性大鼠中發(fā)現(xiàn)IGF-1使血管內(nèi)皮的eNOS上調(diào)，提高NO的生物利用度，從而改善冠狀動脈供血。

四、結(jié)語

IGF-1是一種具有廣泛作用的多肽，為維持心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能所必需。它可促進(jìn)心臟正常生長發(fā)育，增強心臟功能，參與心肌肥厚的形成，減輕心肌細(xì)胞損傷，改善衰竭心臟的工作性能。增加心輸出量，心博量和左室射血分?jǐn)?shù)；又可以降低心血管系統(tǒng)的阻力，降低心臟后負(fù)荷，增加冠狀動脈供血，改善心功能。隨著IGF-1對心臟作用機制的闡明，將為某些心臟疾病的防治提供有效手段。