乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)一例

龍?jiān)俜f 趙燕霞 孫達(dá)

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（龍?jiān)俜f、趙燕霞）；315000寧波，中國(guó)人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（孫達(dá)）

·病例報(bào)告·

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)一例

龍?jiān)俜f 趙燕霞 孫達(dá)

264200，威海市立醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（龍?jiān)俜f、趙燕霞）；315000寧波，中國(guó)人民解放軍第一一三醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科（孫達(dá)）

乳腺疾??；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；99m锝甲氧基異丁基異晴

1 患者資料

患者女性，62歲，3年前無意中發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳房有約“雞蛋”大小腫物，無不適，未診治，3年來腫物無明顯變化。2014年6月16日因無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)乳房局部紅腫，3 d后入院。既往無慢性病、腫瘤及傳染病病史。入院后進(jìn)行了體格檢查，右側(cè)乳腺可觸及約7 cm×6 cm大小的腫塊，邊界清晰，可活動(dòng)，余未見陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血常規(guī)、肝腎功能、血沉、腫瘤標(biāo)志物均正常。腹部和盆腔CT、顱腦MRI、全身骨掃描均未見明顯異常；彩色多普勒超聲檢查右側(cè)乳腺探及一個(gè)7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實(shí)性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號(hào)，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高（圖1中A）。CT圖像顯示右側(cè)乳腺有一個(gè)橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm（圖1中B）。99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像（breast-specific gamma imaging，BSGI）顯示右側(cè)乳腺可見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高影，其切面厚度為1.0～1.5 cm，T/N=2.79；圓形內(nèi)部呈6.4 cm×5.1 cm×4.8 cm放射性缺損區(qū)，缺損區(qū)中心部位T/N=1.39（圖2）。術(shù)后病理診斷為右側(cè)乳腺團(tuán)灶狀小細(xì)胞伴大片壞死，符合高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征（圖3），免疫組化顯示增殖活性較低，Ki-67增殖活性＜2%。

圖1 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前的彩色多普勒超聲和CT掃描圖 圖中，A：彩色多普勒超聲檢查右側(cè)乳腺有7.7 cm×6.3 cm×5.3 cm的巨大低回聲實(shí)性腫塊，邊界清晰，形狀規(guī)則，可見少量血流信號(hào)，乳頭周邊皮下軟組織明顯增厚，回聲增高；B：CT示右側(cè)乳腺有橢圓形腫塊，最大截面8.2 cm×5.7 cm。

圖2 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)前的99Tcm-MIBI乳腺專用伽馬成像顯像圖 圖中，右側(cè)乳腺見一圓形“炸面圈”樣放射性攝取增高區(qū)，A：上下位；B：右側(cè)位；C：上下位放大圖像［增高區(qū)部位（a）T/NT=2.79；中心部位（b）T/NT=1.39；c為正常乳腺組織對(duì)照區(qū)］。

圖3 患者女性，62歲，右側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤術(shù)后的病理圖 圖中，右側(cè)乳腺團(tuán)灶狀小細(xì)胞（A）伴大片壞死（B），符合高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌的特征（蘇木精-伊紅染色，放大倍數(shù)分別為10×10，10×4）。

2 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤非常罕見，其起源細(xì)胞遍布于神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，可以發(fā)生在人體的多個(gè)器官組織，以消化系統(tǒng)和支氣管-肺區(qū)域最常見[1]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤難以早期診斷，通常在發(fā)生轉(zhuǎn)移后才被發(fā)現(xiàn)。淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位。在組織學(xué)上神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低（1級(jí)）、中（2級(jí)）和高（3級(jí)）三個(gè)分級(jí)。其中1級(jí)和2級(jí)為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，包括類癌和不典型類癌（2級(jí)）。3級(jí)為分化差的腫瘤，世界衛(wèi)生組織將其命名為神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌。1級(jí)和2級(jí)的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤比3級(jí)（亦稱為癌）有更好的預(yù)后[2]。

核醫(yī)學(xué)功能性顯像探查神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的放射性藥物主要包括代謝（18F-DOPA、18F-FDG、11C/18F-HTP）和受體介導(dǎo)化合物（68Ga-DOTA-肽）兩大類[3]。與傳統(tǒng)的影像學(xué)比較，核素功能顯像可以顯示神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的代謝和內(nèi)分泌特征，具有獨(dú)特的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤具有高密度生長(zhǎng)抑素受體，這就為開發(fā)不同的放射性標(biāo)記生長(zhǎng)抑素肽類似物作為顯像劑和核素治療提供了基礎(chǔ)。其中常用的有99Tcm或111In標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素受體閃爍顯像（SRS）[2]，以及68Ga標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物68Ga-DOTA-SSTA、68Ga-DOTANOC顯像等[2，4]。然而，迄今為止18F-FDG PET在探查全身不同部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶中仍然發(fā)揮著重要作用[2，5-7]。Kaira等[8]報(bào)道的34例早期肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者治療前的18F-FDG檢查顯示，從低等級(jí)典型和非典型的類癌瘤到高等級(jí)的大細(xì)胞和小細(xì)胞癌，18F-FDG攝取趨向于增加。腫瘤代謝活性對(duì)早期肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的預(yù)后有價(jià)值。Tlostanova等[9]對(duì)46例有不同形態(tài)學(xué)類型的肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的18F-FDG PET檢查發(fā)現(xiàn)，其在不典型類癌和大細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌的診斷中的靈敏度高，但探查典型類癌的能力有限。有研究表明，18F-FDG PET評(píng)估分化良好、生長(zhǎng)緩慢、代謝較低的低等級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的價(jià)值有限[10]。

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種較為罕見的腫瘤，占所有乳腺癌的0.3%～0.5%，多發(fā)生在60～70歲的老年人[11]，本病例的年齡為62歲，正處于好發(fā)年齡段。乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床表現(xiàn)通常沒有可以與其他更常見的乳腺腫瘤鑒別的顯著特征[11]，超聲、鉬靶等檢查只能提供腫塊大小、形態(tài)、血供等信息，術(shù)前很難做出診斷。免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)該病的診斷與鑒別具有重要意義，乳腺腫瘤總的細(xì)胞群中免疫組化神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物表達(dá)高于50%可以被驗(yàn)證為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[12]。

功能性顯像技術(shù)也已經(jīng)應(yīng)用于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的探查，但由于此病例極為罕見，涉及功能性顯像的文獻(xiàn)也很少。Leong等[13]報(bào)道了一例65歲女性的舌鱗狀細(xì)胞癌，為分期行18F-FDG PET/CT顯像，結(jié)果提示與舌癌同時(shí)并存左側(cè)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌和結(jié)腸管型絨毛狀腺癌。Pagano等[11]報(bào)道了一例51歲女性的乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌，行外科切除和聯(lián)合化療、激素治療大約10年后發(fā)現(xiàn)CEA升高；18FFDG PET/CT檢查發(fā)現(xiàn)在左側(cè)肺門淋巴結(jié)部位有孤立的示蹤劑攝取，為明確診斷，行切除術(shù)和病理學(xué)評(píng)估，經(jīng)鑒定，突觸素和生長(zhǎng)抑素彌散性陽性，嗜鉻粒蛋白局部陽性；96%的細(xì)胞雌激素受體陽性，而孕酮受體陰性，Ki-67指數(shù)升高15%，最終確診為神經(jīng)內(nèi)分泌癌。也有報(bào)道18F-FDG PET/CT成功地探查到經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的源自宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的罕見乳腺和腎上腺轉(zhuǎn)移灶[6]。

目前99Tcm-MIBI腫瘤顯像也常用于探查其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶[14]。但對(duì)于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌BSGI顯像臨床上未見病例報(bào)道。本例患者發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊3年，因局部紅腫3 d就診，超聲和CT均提示巨大實(shí)性占位性病灶，為了解腫塊的增殖活性而行99Tcm-MIBI BSGI，結(jié)果顯示，右側(cè)乳腺腫塊部位的放射性分布呈典型的“炸面圈”樣，邊緣（外周）部位T/N=2.79，提示惡性病變可能性大。腫塊中心較大部位細(xì)胞增殖明顯減少或缺損，T/N=1.39，分析可能與腫瘤分化較好、增殖活性低及腫瘤組織壞死有關(guān)，與術(shù)后病理及免疫組化結(jié)果相符合。

99Tcm-MIBI是一種帶正一價(jià)電荷的脂溶性化合物，經(jīng)靜脈注射后通過被動(dòng)彌散（跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)）進(jìn)入到細(xì)胞中，在線粒體膜內(nèi)負(fù)電位吸引下進(jìn)入線粒體。細(xì)胞內(nèi)線粒體的數(shù)量與細(xì)胞活性密切相關(guān)，惡性腫瘤細(xì)胞由于代謝活躍，線粒體更多，對(duì)示蹤劑的攝取比正常細(xì)胞高。腫瘤組織的血流灌注、細(xì)胞活性、血管生成以及腫瘤組織類型等均是影響腫瘤細(xì)胞早期聚集99Tcm-MIBI的重要因素。因此，在99Tcm-MIBI早期顯像中乳腺腫瘤的T/NT值可以反映腫瘤細(xì)胞的增殖活力，即惡性程度。本例患者術(shù)后病理證實(shí)為高分化小細(xì)胞癌，增殖活性較低，又伴有大片壞死。99Tcm-MIBI顯像表現(xiàn)為腫塊周邊呈“炸面圈”樣放射性攝取輕度增高影，而腫塊內(nèi)部呈大片放射性缺損區(qū)，與其病理結(jié)果相符。正如文獻(xiàn)所示，對(duì)于不聚集18F-FDG的低等級(jí)乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，99Tcm-MIBI的乳腺閃爍顯像也有其臨床應(yīng)用價(jià)值[15]。本病例使用的BSGI是一種在傳統(tǒng)伽瑪照相機(jī)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化的核醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，配置有高分辨率小視野數(shù)字探測(cè)器，空間分辨率達(dá)3 mm，能探查到直徑僅為2～3 mm的微小病灶，對(duì)亞厘米或不能觸及的病灶有很高的應(yīng)用價(jià)值，且不受乳腺致密組織、植入假體及術(shù)后瘢痕等因素的影響，為乳腺癌的早期診斷、準(zhǔn)確分期、療效判斷和預(yù)后提供有效的信息[16-17]。

99Tcm-MIBI是一種非特異性腫瘤顯像劑，不是神經(jīng)內(nèi)泌癌特異靶點(diǎn)結(jié)合劑，由于乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌病例較少，其對(duì)臨床診斷的指導(dǎo)意義還需要在以后的工作中進(jìn)一步積累。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 龍?jiān)俜f、趙艷霞負(fù)責(zé)實(shí)施操作、論文撰寫等工作；孫達(dá)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料的查閱、論文審閱工作。

上述文中直接使用的縮略語：DOPA：L 3，4代二羥苯丙氨酸；HTP：3-（4-氯芐基）-8-甲氧基-1，2，3，4-四氫苯并吡喃（3，4-c）吡啶-5-酮；DOTA：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-肽；SSTA：生長(zhǎng)抑素類似物；DOTANOC：1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-1-萘丙氨酸-奧曲肽；CEA：癌胚抗原

［1］依荷芭麗·遲,姜文昌,杜豐,等.神經(jīng)內(nèi)分泌瘤252例臨床分析[J].中華腫瘤雜志,2013,35（1）：67-70.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2013.01.015. Chi Yi,Jiang WC,Du F,et al.Neuroendocrine tumors：analysis of 252 cases[J].Chin J Oncol,2013,35（1）：67-70.

［2］Santhanam P,Chandramahanti S,Kroiss A,et al.Nuclear imaging of neuroendocrine tumors with unknown primary：why,when and how?[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2015,42（7）：1144-1155.DOI：10.1007/s00259-015-3027-4.

［3］Ambrosini V,Morigi JJ,Nanni C,et al.Current status of PET imaging of neuroendocrine tumours（[18F]FDOPA,[68Ga]tracers,[11C]/[18F]-HTP）[J].Q J Nucl Med Imaging,2015,59（1）：58-69.

［4］Carreras C,Kulkarni HR,Baum RP.Rare metastases detected by68Ga-somatostatin receptor PET/CT in patients with neuroendocrine tumors[J].RecentResultsCancerRes,2013,194：379-384.DOI：10. 1007/978-3-642-27994-2_20.

［5］Caobelli F,Pizzocaro C,Zorzi F,et al.18F-FDG PET/CT presentation in a patient diagnosed with large cell neuroendocrine carcinoma of uncertain primary[J].Nucl Med Mol Imaging,2013,47（2）：146-147.DOI：10.1007/s13139-012-0190-4.

［6］Hsieh TC,Wu YC,Sun SS,et al.Rare breast and adrenal gland metastases from small-cell neuroendocrine carcinoma of uterine cervix[J].Clin Nucl Med,2012,37（3）：280-283.DOI：10.1097/ RLU.0b013e31823ea6c4.

［7］趙紅光,徐松柏,關(guān)鋒,等.原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤18F-FDG PET/CT顯像二例[J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志,2015,35（2）：149-151.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2015.02.017. Zhao HG,Xu SB,Guan F,et al.Two cases of18F-FDG PET/CT imaging with primary liver neuroendocine tumor[J].Chin J Nucl Med Mol Imaging,2015,35（2）：149-151.

［8］Kaira K,Murakami H,Endo M,et al.Biological correlation of18FFDG uptake on PET in pulmonary neuroendocrine tumors[J].Anticancer Res,2013,33（10）：4219-4228..

［9］Tlostanova MS,Petrun′kin AM.Sensitivity of PET with18F-fluorodesoxyglucose in the diagnosis of neuroendocrine tumors of the lungs[J].Vopr Onkol,2013,59（4）：505-508.

［10］段鈺,李斌,高卉,等.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤PET/CT的應(yīng)用現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志,2013,37（3）：186-192. DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2013.03.014. Duan Y,Li B,Gao H,et al.Application status and progress of PET/ CT in neuroendocrine tumors[J].Int J Radiat Med Nucl Med,2013, 37（3）：186-192.

［11］Pagano M,Asensio SN,Zanelli F,et al.Is there a role for hormonal therapy in neuroendocrine carcinoma of the breast?A Paradigmatic case report[J/OL].Clin Breast Cancer,2014,14（5）：e99-e101 [2016-05-27].http：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/ S1526820914000822.DOI：10.1016/j.clbc.2014.03.001.

［12］Frank GA,Danilova NV,Andreeva L,et al.WHO classification of tumors of the breast,2012[J].Arkh Patol,2013,75（2）：53-63.

［13］Leong PM,Lin M,Fowler AR.Three synchronous tumours identified by FDG-PET/CT[J].Med J Aust,2009,191（5）：275.DOI：10. 1111/j.1365-2966.2011.18381.x.

［14］Bural GG,Muthukrishnan A,Oborski MJ,et al.Improved Benefit of SPECT/CT Compared to SPECT Alone for the Accurate Localization of Endocrine and Neuroendocrine Tumors[J].Mol Imaging Radionucl Ther,2012,21（3）：91-96.DOI：10.4274/Mirt.80299.

［15］Schmidt M,Eschner W,Dietlein M,et al.Established nuclear medicine techniques for tumour diagnosis（tumour SPECT）：can they still compete with18F-FDG-PET?[J].Nuklearmedizin,2005,44（1）：37-48.DOI：10.1267/NUKL05010037.

［16］孫達(dá),陳偉君.乳腺專用伽瑪顯像（BSGI）技術(shù)的最新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)療器械雜志,2015,39（2）：108-112.DOI：10.3969/j.issn. 1671-7104.2015.02.009. Sun D,Chen WJ.Current development of Breast-Speciifc gamma imaging（BSGI）technique[J].Chin J Med lnstrum,2015,39（2）：108-112.

［17］譚輝,張一秋,石洪成.核醫(yī)學(xué)乳腺專用顯像儀在乳腺癌診療中的應(yīng)用 [J].中華核醫(yī)學(xué)與分子影像雜志,2014,34（1）：73-75. DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2014.01.024. Tan H,Zhang YQ,Shi HC.The application of breast specific gamma imaging and positron emission mammography in the diagnosis and therapy of breast cancer[J].Chin J Nucl Med Mol Imaging, 2014,34（1）：73-75.

龍?jiān)俜f，Email：longzaiying55@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.04.016

2016-05-28）