苦參素對(duì)良性瘢痕增生性氣管狹窄影響的臨床初步研究

陳明紅，崔會(huì)芳，陳旭君，吳奕群，黃溢華，吳粹華，盧　曄▲

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)第三醫(yī)院1.藥學(xué)部2.呼吸二科，廈門(mén) 361100)

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苦參素對(duì)良性瘢痕增生性氣管狹窄影響的臨床初步研究

陳明紅1，崔會(huì)芳2，陳旭君2，吳奕群2，黃溢華2，吳粹華2，盧曄2▲

(福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)第三醫(yī)院1.藥學(xué)部2.呼吸二科，廈門(mén) 361100)

【摘要】目的探討苦參素在良性瘢痕增生性氣管狹窄中的作用及其安全性。方法將30例良性瘢痕增生性氣管狹窄患者隨機(jī)分為對(duì)照組(15例)和苦參素組(15例)。對(duì)照組單純給予氣管鏡下介入治療，苦參素組在介入治療后，采用一次性?xún)?nèi)鏡噴灑管在病變部位局部噴灑苦參素注射液，根據(jù)狹窄長(zhǎng)度或截面積確定給藥濃度：狹窄長(zhǎng)度≥2 cm或截面積≤正常截面積50%，選擇高濃度(1200 mg/ml)，否則選擇低濃度(600 mg/ml)。術(shù)后一周復(fù)查支氣管鏡，根據(jù)病情，每周給藥一次，累計(jì)2～4次，在氣管狹窄起始端上方1 cm處拍照截圖，使用Digimizer軟件測(cè)量治療前后狹窄管腔的橫截面積。隨訪3個(gè)月，對(duì)比兩組的氣管橫截面積、第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比，觀察藥物不良反應(yīng)。結(jié)果兩組治療后患者氣管管腔的橫截面積、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比均明顯改善，苦參素組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。術(shù)后一周復(fù)查氣管鏡，病變部位愈合良好，未見(jiàn)水腫、出血、潰瘍、氣管痙攣等不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論氣管鏡介入治療后，氣管內(nèi)局部噴灑苦參素注射液對(duì)于抑制良性瘢痕增生導(dǎo)致的氣管再狹窄有一定的預(yù)防及治療作用，療效確切，安全性好。

【關(guān)鍵詞】苦參素；良性瘢痕增生；氣道狹窄；介入治療

良性氣管狹窄經(jīng)氣管鏡介入治療后，由于肉芽組織過(guò)度增生或纖維瘢痕形成導(dǎo)致管腔再狹窄，甚至出現(xiàn)呼吸困難，需要反復(fù)多次治療且療效不佳，氣管狹窄治療后再發(fā)狹窄是呼吸介入治療領(lǐng)域最常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。所以抑制介入治療后的肉芽組織過(guò)度增生及纖維瘢痕形成，是預(yù)防氣管再狹窄的關(guān)鍵因素之一。目前國(guó)內(nèi)外有細(xì)胞毒性藥物、激素、瘢痕抑制劑等多種藥物對(duì)肉芽組織增生抑制作用影響的研究[1～3]，雖然在抑制瘢痕形成方面有一定的作用，但由于副作用大，臨床使用仍存在一定的爭(zhēng)議。有研究表明[4]，苦參素在抗炎、抗病毒，抑制肝臟、心臟、腎臟纖維化，皮膚的增生性瘢痕等方面有很好的作用。良性瘢痕性氣道狹窄的病理學(xué)與皮膚增生性瘢痕極為相似，所以，本研究旨在探討氣管內(nèi)病變部位局部噴灑苦參素注射液對(duì)良性瘢痕增生性氣管狹窄的作用及其安全性。

1資料與方法

1.1一般資料收集2013年10月至2015年6月福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門(mén)第三醫(yī)院呼吸二科住院并接受氣道腔內(nèi)介入治療的良性瘢痕增生性氣道狹窄的30例患者，年齡19～68歲，男13例，女17例。病因主要為各型支氣管結(jié)核、支氣管腔內(nèi)異物、支氣管良性腫瘤、支氣管曲霉菌病及支氣管介入治療后再狹窄等。

1.2分組將患者分為兩組，對(duì)照組(15例)行單純氣管鏡下介入治療，男8例，女7例，年齡19～68歲，平均(36.13±12.28)歲?？鄥⑺亟M(15例)在氣管鏡介入治療后，采用一次性?xún)?nèi)鏡噴灑管在病變部位局部噴灑苦參素注射液，男5例，女10例，年齡22～67歲，平均(38.80±16.54)歲。

1.3主要設(shè)備與藥物日本奧林巴斯XT40型纖維支氣管鏡1臺(tái)(外徑6.2 mm、工作通道3.2 mm)，日本奧林巴斯XP60型纖維超細(xì)支氣管鏡1臺(tái)(外徑2.8 mm、工作通道1.2 mm)，德國(guó)ERBE公司提供的冷凍治療機(jī)及氬氣治療儀各1臺(tái)，德國(guó)ERBE公司提供的氬氣刀、保護(hù)性針式切開(kāi)刀各1把、冷凍探頭1根，美國(guó)Boston scientific公司提供的高壓球囊擴(kuò)張導(dǎo)管(型號(hào)5833型、5835型、5842型)，南京微創(chuàng)公司提供的WP-18/1600型一次性噴灑導(dǎo)管，苦參素注射液600 mg/支(正大天晴公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20057480)。

1.4操作方法所有病例均采用鎮(zhèn)靜支氣管鏡技術(shù)[5]，簽署知情同意書(shū)，并結(jié)合高分辨率CT(HRCT)及支氣管鏡，分別采取單用或聯(lián)合應(yīng)用以下技術(shù)，如高壓球囊導(dǎo)管擴(kuò)張術(shù)、氬氣刀燒灼術(shù)、冷凍凍融術(shù)、保護(hù)性針式電刀切割技術(shù)、圈套器治療技術(shù)等。對(duì)照組只采用單純的以上一種或者聯(lián)合介入治療，苦參素組在以上介入治療基礎(chǔ)上，在病變部位局部噴灑苦參素注射液，依據(jù)狹窄部位的長(zhǎng)度、程度、截面部位局部水腫嚴(yán)重程度，分別予噴灑低濃度(600 mg/ml)或高濃度(1200 mg/ml)苦參素注射液，對(duì)炎癥水腫、潰瘍壞死嚴(yán)重，局部肉芽組織增生明顯、瘢痕狹窄嚴(yán)重者，且狹窄長(zhǎng)度≥2 cm或截面積≤正常截面積50%即選擇高濃度(1200 mg/ml)的苦參素，反之選擇低濃度苦參素(600 mg/ml)，其中低濃度給藥10例，高濃度給藥5例。視情況每周給藥1次，累計(jì)2～4次，累計(jì)給藥2次9例，給藥3次4例，給藥4次2例。在每周給藥之后，結(jié)合臨床癥狀、HRCT的三維重建，超細(xì)支氣管鏡下的觀察情況判斷療效，共隨訪3個(gè)月。

1.5評(píng)價(jià)方法肺功能評(píng)估：監(jiān)測(cè)肺功能第1秒用力呼氣容積(FEV1)占預(yù)計(jì)值百分比，參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]FEV1占預(yù)計(jì)值百分比改善超過(guò)12%或FEV1絕對(duì)值改善超過(guò)200 ml為有效，余為無(wú)效。狹窄改善評(píng)價(jià)：在氣管狹窄起始端上方1 cm處拍照截圖，使用Digimizer軟件測(cè)量治療前后狹窄管腔的橫截面積，以治療前病變氣管橫截面積為準(zhǔn)，治療后面積增加即為治療有效，其余無(wú)效。

1.6安全性評(píng)價(jià)給藥前詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)苦參素注射液及其他藥物過(guò)敏史，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)及藥品說(shuō)明書(shū)，苦參素注射液一般有較好的耐受性，常見(jiàn)不良反應(yīng)有頭暈、惡心、嘔吐、口苦、腹瀉、上腹不適或疼痛，偶見(jiàn)皮疹、胸悶、發(fā)熱，癥狀一般可自行緩解，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。肝腎功能不全者不建議使用本品?？鄥⑺刈⑸湟旱捏w內(nèi)代謝過(guò)程為線性動(dòng)力學(xué)，符合二室模型,該藥為濃度依賴(lài)性。本研究15例患者氣管內(nèi)局部噴灑苦參素注射液后密切觀察有無(wú)上述不良反應(yīng)的發(fā)生。

2結(jié)果

隨訪3個(gè)月，兩組治療前患者年齡、氣管橫截面積及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后氣管橫截面積、治療前后氣管橫截面積增加值及治療后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比苦參素組均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。見(jiàn)表1、表2。15例患者氣管內(nèi)局部噴灑苦參素注射液，未發(fā)生與本藥相關(guān)的副作用及并發(fā)癥。術(shù)后一周復(fù)查氣管鏡，病變部位愈合良好，未見(jiàn)水腫、出血、潰瘍、氣管痙攣等不良反應(yīng)發(fā)生。

表1　兩組患者治療前后氣管橫截面積的比較±s)

表2　 兩組患者治療前后FEV1占預(yù)計(jì)值百分比的比較±s)

3討論

目前，良性氣道狹窄經(jīng)介入治療后發(fā)生再狹窄率可高達(dá)40%～70%[7]，導(dǎo)致再狹窄的原因很多，與局部組織不斷增生、修復(fù)及瘢痕形成密切相關(guān)。Rousseau等[8]發(fā)現(xiàn)聲帶創(chuàng)傷后，膠原和彈性纖維含量變化及排列紊亂與喉瘢痕形成及僵硬有關(guān)，因此抑制成纖維細(xì)胞增殖，調(diào)整膠原代謝異?？深A(yù)防和治療病理性瘢痕的形成。瘢痕的形成和演變過(guò)程包括：創(chuàng)傷→炎癥反應(yīng)→修復(fù)愈合→瘢痕形成→增生期→穩(wěn)定期→消退成熟期，瘢痕的預(yù)防主要在瘢痕形成前或形成期尚未成熟階段進(jìn)行。損傷愈合的急性期(2～3天)至關(guān)重要，此期炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞開(kāi)始合成細(xì)胞外基質(zhì)成分，此時(shí)干預(yù)效果明顯。

此外，Lee等[9]證實(shí)瘢痕組織中轉(zhuǎn)化因子(transforming growth factor-β,TGF-β)在氣管瘢痕狹窄的形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，TGF-β在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞外基質(zhì)形成、細(xì)胞遷移、黏附、胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)和骨的重建等方面發(fā)揮重要作用，其突出表現(xiàn)為促進(jìn)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)的形成，同時(shí)還抑制蛋白酶和基質(zhì)酶的活性,從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。TGF-β能夠刺激瘢痕成纖維細(xì)胞中多數(shù)膠原基因mRNA及其蛋白產(chǎn)物的增加，是目前已知的與膠原代謝、瘢痕形成關(guān)系最為密切的細(xì)胞因子，所以阻斷成纖維細(xì)胞內(nèi)異常的TGF-β轉(zhuǎn)導(dǎo)能夠達(dá)到防治瘢痕形成的作用。

苦參素注射液的主要成分是氧化苦參堿，分子式為C15H24N2O2·H2O，是從西北地區(qū)特有的苦參、廣根豆中提取的豆科槐屬類(lèi)生物堿，具有四環(huán)喹嗪類(lèi)結(jié)構(gòu)的化合物，氧化苦參堿可以抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡，具有潛在的治療瘢痕作用。研究發(fā)現(xiàn)[10]，氧化苦參堿可以通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制瘢痕成纖維細(xì)胞中Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的合成，達(dá)到抑制瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、分化及細(xì)胞外基質(zhì)合成的目的。我們前期研究已證實(shí)[11]，苦參素注射液在防治支氣管結(jié)核再狹窄方面有一定的作用?；谝陨侠碚摶A(chǔ)及臨床實(shí)踐，對(duì)良性瘢痕增生性氣道狹窄的患者在常規(guī)介入治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合病變部位局部噴灑苦參素注射液的治療方法，療效較確切。隨訪3個(gè)月后，苦參素組治療效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05或0.01)。近年來(lái)，隨著對(duì)苦參堿類(lèi)生物堿研究的不斷深入，目前認(rèn)為具有藥理活性的5種主要生物堿是苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿、槐胺堿及槐定堿,它們的結(jié)構(gòu)非常相似。其中以苦參堿和氧化苦參堿的研究最為深入，且研究已經(jīng)表明[12，13]，苦參堿及氧化苦參堿在臨床疾病多個(gè)領(lǐng)域治療中發(fā)揮了重要的作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗炎癥反應(yīng)等方面，具有藥理作用確切、副作用少等優(yōu)點(diǎn)。

總之，氧化苦參堿因具有特殊的氧結(jié)構(gòu),改變了藥物分子的極性, 也因此具有了比苦參堿更獨(dú)特的作用機(jī)理和療效。本研究拓寬了苦參素的臨床應(yīng)用范圍，同時(shí)亦為介入治療后良性瘢痕增生性氣道再狹窄的患者提供了新的安全有效的治療藥物。

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(編輯：潘明志)

Preliminary clinical study of effect of Marine injection on benign hypertrophic scar tracheostenosis

CHENMinghong1,CUIHuifang2,CHENXujun2,WUYiqun2,HUANGYihua2,WUCuihua2,LUYe2▲

(1.PharmaceuticalDepartment; 2.DepartmentofRespiratorySectionⅡ,TheThirdHospitalofXiamenAffiliatedtoFujianUniversityofTraditionalChineseMedicine,Xiamen361100,China)

【Abstract】ObjectiveTo investigate efficacy and safety of Marine injection for benign hypertrophic scar tracheostenosis. Methods30 cases of benign hypertrophic scar tracheostenosis were randomly divided into control group(n=15) and Marine group(n=15). The control group were treated with only interventional therapy under bronchoscope, based on which the Marine group were given Marine injection sprayed by one-off endoscopic spray tube in local diseased region. Concentrations of drugs were given to the two groups according to the length or sectional area of the stenosis, Marine injection with high concentration(1200 mg/ml) was given to patients with length of the stenosis ≥2 cm or sectional area of the stenosis ≤50% of normal sectional area, while Marine injection with low concentration(600 mg/ml) was given to the rest patients. The effects were assessed by bronchoscope after a week. Depending on the patients' condition, Marine injection was given to the patients once a week, adding up to 2-4 times. Digimizer was used to measure the cross sectional area of tracheostenosis before and after treatment which was captured at 1 cm above initiating terminal of luminal stenosis. The patients were followed up for 3 months. Cross sectional area, percentage of forced expiratory volume in one second(FEV1) and predicated value were compared between groups, and adverse drug reactions were observed.ResultsAfter treatment, cross sectional area, percentage of FEV1 and predicated value of both group significantly improved. Therapeutic effect of the Marine group was superior to that of the control group, so difference was statistically significant(P<0.05 or 0.01). One week after treatment, all patients were rechecked by bronchoscope, which showed that diseased region healed perfectly, no adverse drug reactions like edema, hemorrhage, ulcers and tracheal spasm,etc. were found. ConclusionAfter interventional therapy under bronchoscope, Marine injection sprayed in local diseased region has certain prophylactic and therapeutic effects in recurrent tracheal stenosis caused by benign hypertrophic scar with definite therapeutic effect and high safety.

【Key words】Marine injection; hypertrophic scar; airway stenosis; interventional therapy

(收稿日期：2015-11-04修回日期：2016-02-23)

中圖分類(lèi)號(hào)：R562.1+2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.006

作者簡(jiǎn)介：陳明紅，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：fineday2006@126.com▲通信作者：盧曄。E-mail：XMSYLY@163.com

基金項(xiàng)目：福建省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)創(chuàng)新科研項(xiàng)目(wzhw201307)