張忠斌：改變結(jié)晶工藝提高阿莫西林質(zhì)量的研究

摘 要：傳統(tǒng)的阿莫西林結(jié)晶工藝穩(wěn)定性比較差，晶型也比較小，嚴(yán)重影響了該抗生素的治療效果，因此有必要對(duì)其結(jié)晶工藝進(jìn)行改善。本文主要對(duì)阿莫西林新舊結(jié)晶工藝進(jìn)行了對(duì)比分析，由此得出新結(jié)晶工藝能夠提升阿莫西林質(zhì)量的結(jié)論，希望能夠?yàn)榘⒛髁忠笊a(chǎn)企業(yè)提供借鑒。

關(guān)鍵詞：結(jié)晶工藝；阿莫西林；質(zhì)量

阿莫西林晶型大小直接關(guān)系到療效的好壞，同時(shí)還影響著藥品溶解性，制劑質(zhì)量等。由于晶型差異會(huì)對(duì)阿莫西林藥物內(nèi)在穩(wěn)定性有著非常大的影響，所以藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)晶型非常關(guān)注，現(xiàn)如今，晶型已經(jīng)成為評(píng)價(jià)藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。結(jié)晶工藝的選擇直接決定著晶型的大小。阿莫西林應(yīng)用最為廣泛的結(jié)晶方法是在化學(xué)結(jié)晶法，通過(guò)添加一定量的反應(yīng)劑，也可以通過(guò)適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)PH值而獲得新物質(zhì)，若物質(zhì)濃度已經(jīng)高出溶解度，就會(huì)出現(xiàn)晶體，雖然原理相同，但是工藝控制不同，也會(huì)有不同的效果，本文采取兩種工藝方法進(jìn)行對(duì)比研究，僅供交流應(yīng)用。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XSZ-H系列生物顯微鏡，北京福凱儀器有限公司；JX-2000型圖像儀，成都精新粉體測(cè)試設(shè)備有限公司；Agilent1100高效液相色譜，安捷倫科技有限公司；JJ-1型電動(dòng)攪拌器，常州國(guó)華電器有限公司；HWS型恒溫恒濕箱，寧波東南儀器有限公司；真空烘干箱，上海博訊實(shí)業(yè)有限公司；酸度計(jì)，梅特勒托利多儀器（上海）有限公司。阿莫西林標(biāo)準(zhǔn)品，中國(guó)藥品生物制品檢驗(yàn)所；阿莫西林鹽酸鹽溶液，石藥集團(tuán)中潤(rùn)制藥（內(nèi)蒙古）合成車(chē)間；NH3·H2O，包頭市宏業(yè)化工有限公司；丙酮（AR），天津市化學(xué)試劑三廠。

1.2 實(shí)驗(yàn)部分

1.2.1 原阿莫西林結(jié)晶工藝。在pH值為1.0的阿莫西林鹽酸鹽水溶液中，緩慢攪拌狀態(tài)下，滴加NH3·H2O（濃度為10%～12%）調(diào)pH到反彈點(diǎn)（pH上升過(guò)程突然下降時(shí)的最高點(diǎn)，溶液由透明逐漸變渾濁），停止滴加氨水，養(yǎng)晶30min后，調(diào)pH到5.0～5.1（阿莫西林等電點(diǎn)），控制溫度5～8.0℃，養(yǎng)晶90min后抽濾。濾餅用100.0mL純化水、150.0mL丙酮洗滌后，設(shè)置溫度為51.0℃、真空度為-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用。

1.2.2 新結(jié)晶工藝（和諧結(jié)晶）。把pH為1.0的阿莫西林鹽酸鹽水溶液與NH3·H2O（濃度為10%～12%）同時(shí)緩慢加入到一個(gè)反應(yīng)釜中（反應(yīng)釜內(nèi)預(yù)先加入一定量的磷酸二氫鉀緩沖液，pH在5.10左右）并進(jìn)行攪拌，控制氨水滴加速度使pH值保持在5.0～5.10（阿莫西林等電點(diǎn)）之間，待阿莫西林鹽酸鹽水溶液加完后，控制溫度1.0～5.0℃，養(yǎng)晶2.0h后抽濾。濾餅用100mL純化水、150mL丙酮洗滌后，設(shè)置溫度為51.0℃、真空度為-0.08MPa，干燥30～35min。干粉密封保存，待用

2 結(jié)果與討論

2.1 晶型研究

晶型主要是指物質(zhì)在結(jié)晶的過(guò)程中受到多種條件的影響，使得物質(zhì)中的分子發(fā)生變化，由此造成分子或者原子出現(xiàn)了多種形式的排列方式，由此最終形成多種類型的晶體結(jié)構(gòu)。阿莫西林因?yàn)榻Y(jié)晶工藝有著一定的差異，所以晶型也有很大的不同。傳統(tǒng)的工藝結(jié)晶細(xì)小，而且并不規(guī)則，不能長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定狀態(tài)；與之相比，新結(jié)晶工藝獲得的阿莫西林晶體不僅筆記奧達(dá)，而且比較完整保持著一定的規(guī)則，這對(duì)提升藥品粉質(zhì)流動(dòng)性有著積極的作用。阿莫西林屬于原料藥，具有非常強(qiáng)的流動(dòng)性，因此可以根據(jù)需要制作成為各種制劑，而且在制作粉塵時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生比較多的粉塵，整體的松密度比較大，可以進(jìn)行合理的分裝收率。

2.2 穩(wěn)定性研究

阿莫西林穩(wěn)定性的判定方法有以下幾種：第一，通過(guò)加速試驗(yàn)來(lái)判定；第二，對(duì)阿莫西林的單雜與總雜含量發(fā)生的各種變化來(lái)判定。研究者選取5組運(yùn)用新舊工藝的產(chǎn)品開(kāi)展加速試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)需要依照一定的溫度與濕度，通常情況下溫度應(yīng)該為40℃，濕度應(yīng)該為75%。試驗(yàn)表明，運(yùn)用新結(jié)晶工藝得到的阿莫西林平均含量達(dá)到了99.93%，平均單雜為32%而原工藝結(jié)晶得到的平均含量則為99.89%，平均單雜為33%，平均總雜為101%，從這一數(shù)據(jù)可以看出，新工藝的初始平均含量要比舊工藝高很多，而且平均單雜、總雜新工藝都要比舊工藝低?，F(xiàn)對(duì)兩種實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品的平均含量、單雜、總雜隨時(shí)間的變化進(jìn)行跟蹤分析，并做出相應(yīng)的變化趨勢(shì)圖，如圖1～圖3所示。從上圖中變化能夠看出，加固時(shí)間越長(zhǎng)，新結(jié)晶工藝的優(yōu)勢(shì)就越突出，首先得到的阿莫西林降解速度比較慢，無(wú)論是平均單雜，還是平均總雜，含量都不是非常高，最為突出的就是產(chǎn)品穩(wěn)定性非常突出。

3 結(jié)論

阿莫西林最為臨床上普遍使用的抗生素，其原材料是一種白色粉末，與其他抗生素相比，半衰期相對(duì)比較長(zhǎng)，可以持續(xù)1h，比較適合在酸性環(huán)境，因此人體對(duì)阿莫西林的吸收率非常高。阿莫西林的具有強(qiáng)效的殺菌作用，劑型比較豐富，有膠囊形式、片劑形式等，目前通常與克拉維酸共同制作成為分散片。但是要想阿莫西林能夠發(fā)揮最大的作用，容易制作成為各種劑型，就需要選擇一種合適的結(jié)晶工藝。工業(yè)結(jié)晶器中得到的結(jié)晶基本上都是接觸成核，若能夠?qū)ζ涑醮纬珊藯l件進(jìn)行適宜的改變，此時(shí)就應(yīng)該選擇一個(gè)符合技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求的工藝條件。此次研究中對(duì)阿莫西林的結(jié)晶工藝進(jìn)行改變，最終結(jié)果表明，新工藝獲得的產(chǎn)品具有比較突出的優(yōu)勢(shì)，其中比較典型的有晶型比較大，具有非常好的流動(dòng)性，同時(shí)穩(wěn)定性強(qiáng)，阿莫西林生產(chǎn)企業(yè)完全可以借鑒此種工藝進(jìn)行阿莫西林的結(jié)晶處理，由此提升阿莫西林的質(zhì)量。

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