分娩方式對(duì)高病毒載量的HBV感染母親母嬰阻斷的影響

周明芳，劉 敏，易 為，蔡晧東

?

分娩方式對(duì)高病毒載量的HBV感染母親母嬰阻斷的影響

周明芳，劉 敏，易 為，蔡晧東

[摘要]目的 探討HBV高病毒載量孕婦的分娩方式對(duì)母嬰阻斷結(jié)果的影響。方法 選擇2012年1月1日—2014年12月31日在我院分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦570例，分析其分娩方式，檢測(cè)所生嬰兒出生時(shí)和完成全程乙型肝炎疫苗免疫后（7～12月齡）的HBV血清學(xué)標(biāo)志物。結(jié)果 570例中，289例（50.7％）剖宮產(chǎn)分娩292例活嬰（雙胎3例），其中新生兒免疫成功270例（92.5％），免疫無(wú)應(yīng)答3例（1.0％），HBV感染19例（6.5％）；281例（49.3％）陰道分娩281例活嬰，其中新生兒免疫成功252例（89.7％），免疫無(wú)應(yīng)答4例（1.4％），HBV感染25例（8.9％）。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產(chǎn)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。結(jié)論 分娩方式對(duì)HBV從母親血液滲透到嬰兒體內(nèi)無(wú)明顯影響，對(duì)HBV母嬰阻斷效果無(wú)明顯影響。

[關(guān)鍵詞]乙型肝炎病毒；乙型肝炎疫苗；母體胎兒交換

[作者單位] 100015，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院婦產(chǎn)科（周明芳、劉敏、易為），門(mén)診部（蔡晧東）

HBV感染危害人類健康，母嬰傳播是HBV感染的重要途徑之一，我國(guó)估計(jì)有40％～50％的感染者是因母嬰傳播感染[1-2]。WHO和我國(guó)指南推薦新生兒出生后注射乙型肝炎（乙肝）免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）及接種乙肝疫苗可成功阻斷90％以上的HBV母嬰傳播，但仍有5％～10％的兒童免疫失敗，因垂直傳播感染HBV[3-4]。HBV垂直傳播與孕婦體內(nèi)HBV DNA水平有關(guān)，高病毒載量的孕婦所生嬰兒HBV母嬰阻斷的失敗率仍高于10％[5-7]。盡管近年來(lái)許多國(guó)家和地區(qū)指南均建議，高病毒載量的孕婦在妊娠中-晚期服用抗病毒藥物以降低體內(nèi)HBV DNA水平，但仍有許多孕婦擔(dān)心藥物的安全性不愿意選擇孕期藥物治療[8]。而分娩方式對(duì)HBV母嬰傳播的影響一直存有爭(zhēng)議[9-11]。為此，我們對(duì)高病毒載量（HBV DNA≥1×106copies/ml）且在孕期未服用核苷（酸）類抗病毒藥物孕婦的分娩方式及其母嬰阻斷結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，以探討選擇性剖宮產(chǎn)對(duì)HBV母嬰阻斷的影響。

1　對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 我們利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)，檢索2012年1月1日—2014年12月31日在我院婦產(chǎn)科分娩，且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦所生嬰兒資料，回顧其分娩方式對(duì)嬰兒出生時(shí)及完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）HBV血清學(xué)標(biāo)志物的影響。

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①孕期至少1次檢測(cè)血清HBVDNA≥1×106copies/ml，HBeAg陽(yáng)性或陰性，ALT正?；虍惓?；②在我院婦產(chǎn)科分娩，嬰兒在出生時(shí)接受主動(dòng)+被動(dòng)免疫預(yù)防HBV母嬰傳播（12 h內(nèi)注射HBIG 100或200 IU，24 h內(nèi)接種重組酵母乙肝疫苗10 μg），并按照0-1-6方案完成全程3針乙肝疫苗接種；③嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）在我院進(jìn)行HBV血清學(xué)檢測(cè)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①孕婦合并HCV、HIV感染或梅毒；②孕婦在孕前6個(gè)月內(nèi)或孕期接受了抗HBV藥物治療，包括干擾素及核苷（酸）類藥物；③死產(chǎn)或出生12個(gè)月內(nèi)死亡嬰兒；④嬰兒因早產(chǎn)或其他原因未在出生24 h內(nèi)接受主動(dòng)+被動(dòng)免疫預(yù)防HBV母嬰傳播或在出生12個(gè)月內(nèi)未完成全程乙肝疫苗免疫。

1.2入組情況 2012年1月1日—2014年12月31日在我院婦產(chǎn)科分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕婦共1470例，其中765例在妊娠中-晚期服用抗病毒藥加強(qiáng)母嬰阻斷，705例孕期未使用抗病毒藥物治療。在未使用抗病毒藥物的705例孕婦中，2例死產(chǎn)，2例胎死宮內(nèi)，其余701例分娩705例活嬰。705例活嬰中有5例因早產(chǎn)/低體質(zhì)量出生后未及時(shí)接種乙肝疫苗，有2例因消化道畸形和多發(fā)畸形出生后不久死亡，有125例未追查到出生7～12月齡在我院進(jìn)行乙肝疫苗全程免疫后的HBV血清學(xué)檢測(cè)。最終有570例孕婦生育的573例嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月齡）在我院進(jìn)行HBV血清學(xué)檢測(cè)，納入研究。

1.3研究方法 按照570例孕婦的分娩方式，分為剖宮產(chǎn)分娩組（包括緊急剖宮產(chǎn)和選擇性剖宮產(chǎn)）和陰道分娩組（包括陰道順道和產(chǎn)鉗助產(chǎn)分娩），比較2組的分娩方式對(duì)嬰兒出生時(shí)HBV血清學(xué)（主動(dòng)+被動(dòng)免疫前靜脈血）的影響及其HBV母嬰阻斷的結(jié)局。

嬰兒完成全程3針乙肝疫苗接種1個(gè)月后（7～12月齡）進(jìn)行HBV血清學(xué)及HBV DNA檢測(cè)，按照《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）》[12]判斷免疫成功、免疫無(wú)應(yīng)答或HBV母嬰阻斷失敗。免疫成功定義為HBsAg陰性、抗HBs陽(yáng)性、HBV DNA陰性；免疫無(wú)應(yīng)答定義為HBsAg陰性、抗HBs＜10 mIU/ml、HBV DNA陰性；HBV母嬰阻斷失敗定義為HBsAg陽(yáng)性和（或）HBeAg陽(yáng)性，或血清中可檢測(cè)到HBV DNA。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查 HBV DNA采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法（上?？迫A生物有限公司生產(chǎn)的HBV DNA實(shí)時(shí)熒光定量PCR擴(kuò)增試劑），最低檢測(cè)值均為＜2.7 log10copies/ml（＜500 copies /ml）。乙肝系列采用雅培微粒子化學(xué)發(fā)光法（美國(guó)雅培公司試劑，雅培i2000全自動(dòng)發(fā)光免疫分析儀）檢測(cè)，HBsAg＜0.05 IU/ml、HBeAg＜1.0 S/CO、抗HBs＜10 mIU/ml、HBeAb＞1 S/CO、HBcAb＞1 S/CO為陰性。肝功能及血生化檢測(cè)使用日立7600-020自動(dòng)生化分析儀和Wako試劑盒，采用酶學(xué)和動(dòng)力學(xué)化學(xué)法檢測(cè)，ALT正常值為0～40 U/L。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 11軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布者用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1孕婦基本情況 570例孕婦中289例（50.7％）為剖宮產(chǎn)分娩組，281例（49.3％）為陰道分娩組，2組人口學(xué)基本情況見(jiàn)表1。剖宮產(chǎn)分娩組年齡較大，但初產(chǎn)/經(jīng)產(chǎn)比較無(wú)顯著差異，這可能與高齡初產(chǎn)產(chǎn)婦為安全起見(jiàn)多選擇剖宮產(chǎn)分娩有關(guān)。而2組HBeAg陽(yáng)性例數(shù)、孕期ALT＞2倍正常值上限（upper limits of normal, ULN）例數(shù)、產(chǎn)前最高HBV DNA水平及懷孕周數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2嬰兒出生時(shí)基本情況 共分娩573例活嬰（3例為雙胎，均在剖宮產(chǎn)分娩組），嬰兒出生時(shí)一般情況見(jiàn)表2。2組所生嬰兒除出生體質(zhì)量有明顯差異外，性別、身高、1分鐘Apgar評(píng)分及出生缺陷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。剖宮產(chǎn)分娩組所生嬰兒出生時(shí)體質(zhì)量明顯高于陰道分娩組，這與巨大兒（體質(zhì)量＞4000 g）陰道分娩困難，多選擇剖宮產(chǎn)有關(guān)。

表1　2組人口學(xué)基本情況比較Table 1 Comparison of demographical data between the two groups

出生后主動(dòng)+被動(dòng)免疫前共有526例嬰兒取靜脈血檢測(cè)HBV血清學(xué)（剖宮產(chǎn)分娩組271例，陰道分娩組255例），有380例同時(shí)檢測(cè)了血清HBV DNA水平（剖宮產(chǎn)分娩組185例，陰道分娩組195例）。2組嬰兒出生時(shí)HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性和HBV DNA＞500 copies/ml的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表2　2組所生嬰兒出生時(shí)基本情況比較Table 2 Comparison of the basic data at birth between the two groups of the newborns

2.3嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后的母嬰阻斷情況 2組嬰兒在完成全程3針乙肝疫苗接種后，7～12月齡時(shí)在我院兒科或婦產(chǎn)科檢測(cè)HBV血清學(xué)。免疫成功、免疫無(wú)應(yīng)答及HBV母嬰阻斷失敗情況見(jiàn)表4。573例嬰兒中522例（91.1％）免疫成功，44例（7.7％）確診HBV感染，7例（1.2％）3針乙肝疫苗接種后無(wú)應(yīng)答，須加強(qiáng)免疫。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產(chǎn)分娩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。

表3　2組新生兒出生時(shí)的HBV血清學(xué)及HBV DNA陽(yáng)性率比較[％（陽(yáng)性例數(shù)/檢測(cè)例數(shù)）]Table 3 Comparison of the HBV serological markers and HBV DNA positive rates between the 2 groups of the newborns [％ (positive cases/detected cases)]

表4　2組嬰兒完成全程乙肝疫苗免疫后應(yīng)答及HBV感染情況[％(例)]Table 4 Immune response and HBV infection of the 2 groups of the newborns after the immunization of hepatitis B vaccine [％ (cases)]

3　討論

母嬰垂直傳播是我國(guó)乙肝的主要傳播途徑，盡管嬰兒出生后可使用乙肝疫苗聯(lián)合HBIG的主動(dòng)+被動(dòng)免疫方法實(shí)施母嬰阻斷，但仍有部分母嬰阻斷失敗，尤其是高病毒載量孕婦所生嬰兒。如何進(jìn)一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率，是臨床關(guān)注的重要問(wèn)題。本研究中，有48.0％高病毒載量孕婦在孕期未使用抗病毒藥物治療，這和美國(guó)一項(xiàng)網(wǎng)上調(diào)查結(jié)果相似[8]。不愿意服用抗病毒藥物的HBV母嬰傳播高風(fēng)險(xiǎn)孕婦采用不同的分娩方式是否能減少HBV母嬰傳播，一直被臨床醫(yī)師所關(guān)注。

分娩方式對(duì)HBV母嬰傳播的影響一直存有爭(zhēng)議[9-11]。而回顧以往研究，有些樣本較小，證據(jù)可靠性較差[13-16]；也有同一家醫(yī)院不同的研究卻得出2種不同結(jié)果[9, 17]；而大部分研究未檢測(cè)孕婦血清HBV DNA，或包括了較多低病毒載量產(chǎn)婦[18-21]，使得這些研究數(shù)據(jù)偏倚嚴(yán)重，削弱了結(jié)果的可信度[22]。我們的研究選擇了近3年來(lái)在我院生育的570例HBV母嬰傳播高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)婦（孕期HBV DNA水平≥1×106copies/ml）進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步證實(shí)分娩方式對(duì)新生兒靜脈血HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV母嬰傳播的影響。

以往有研究認(rèn)為，自然分娩時(shí)母親血液中滲透到嬰兒的HBsAg量較剖宮產(chǎn)時(shí)明顯為多，因此提出通過(guò)剖宮產(chǎn)可減少嬰兒接觸母親有傳染性物質(zhì)的機(jī)會(huì)，有可能會(huì)降低嬰兒的 HBV感染率[23]。胎兒在產(chǎn)前吞咽入了含有母親HBV的血液、羊水、陰道分泌物等或因子宮收縮時(shí)胎盤(pán)絨毛血管破裂，可致使少量母血滲入胎兒血循環(huán)，均可能導(dǎo)致HBV宮內(nèi)傳播[22]。但我們的研究發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)分娩組和陰道分娩組嬰兒出生后主動(dòng)+被動(dòng)免疫前靜脈血HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性和HBV DNA水平＞500 copies/ml發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示分娩方式對(duì)HBV從母親血液滲透到嬰兒體內(nèi)無(wú)明顯影響。

570例孕期未服用抗病毒藥物孕婦所生573例嬰兒中HBV母嬰阻斷失敗率為7.7％，免疫成功率為91.1％，1.2％的嬰兒3針乙肝疫苗接種后無(wú)應(yīng)答，須加強(qiáng)免疫。陰道分娩組所生嬰兒母嬰阻斷失敗率稍高于剖宮產(chǎn)分娩組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示剖宮產(chǎn)不能進(jìn)一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率。

HBV母嬰傳播的途徑有宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染。大量研究證明，目前的HBV母嬰阻斷措施（乙肝疫苗+HBIG）可成功阻斷HBV感染孕婦所生嬰兒的產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后感染，HBV阻斷失敗的主要原因是宮內(nèi)感染。宮內(nèi)感染的主要原因是產(chǎn)婦血液中的HBV高病毒載量，在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替諾福韋酯是降低母親HBV DNA水平、減少宮內(nèi)感染的有效方法。我們的研究提示剖宮產(chǎn)不能進(jìn)一步降低HBV母嬰阻斷的失敗率，原因?yàn)榉置浞绞綄?duì)HBV從母親血液滲透到嬰兒體內(nèi)無(wú)明顯影響，因而對(duì)HBV母嬰阻斷效果無(wú)明顯影響。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Lok AS. Chronic hepatitis B［J］. N Engl J Med, 2002, 346(22):1682-1683.

[2] Hamdani-Belghiti S, Bouazzaou NL. Mother-child transmission of hepatitis B virus. State of the problem and prevention［J］. Arch Pediatr, 2000, 7(8):879-882.

[3] Luo Z, Li L, Ruan B. Impact of the implementation of a vaccination strategy on hepatitis B virus infections in China over a 20-year period［J］. Int J Infect Dis, 2012, 16(2):e82-e88.

[4] Centers for Disease Control and Prevention(CDC). Assessing completeness of perinatal hepatitis B virus infection reporting through comparison of immunization program and surveillance data--United States［J］. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2011, 60(13):410-413.

[5] del Canho R, Grosheide PM, Mazel JA, et al. Ten-year neonatal hepatitis B vaccination program, the Netherlands, 1982-1992: protective efficacy and long-term immunogenicity［J］. Vaccine, 1997, 15(15):1624-1630.

[6] Singh AE, Plitt SS, Osiowy C, et al. Factors associated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infants［J］. J Viral Hepat, 2011, 18(7):468-473.

[7] Han L, Zhang HW, Xie JX, et al. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus［J］. World J Gastroenterol, 2011, 17(38):4321-4333.

[8] Ahn J, Salem SB, Cohen SM. Evaluation and management of hepatitis B in pregnancy: a survey of current practices［J］. Gastroenterol Hepatol (N Y), 2010, 6(9):570-578.

[9] Pan CQ, Zou HB, Chen Y, et al. Cesarean section reduces perinatal transmission of hepatitis B virus infection from hepatitis B surface antigen-positive women to their infants［J］. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(10):1349-1355.

[10] Chang MS, Gavini S, Andrade PC, et al. Caesarean section to prevent transmission of hepatitis B: a meta-analysis［J］. Can J Gastroenterol Hepatol, 2014, 28(8):439-444.

[11] Hu Y, Chen J, Wen J, et al. Effect of elective cesarean section on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus［J］. BMC Pregnancy Childbirth, 2013, 13:119.

[12] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組. 乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（第1版）［J］. 中華婦產(chǎn)科雜志，2013，48(2):151-154.

[13] 王清圖，修霞，郭永，等. 不同分娩方式對(duì)阻斷攜帶HBV孕婦母嬰垂直傳播的影響［J］. 山東醫(yī)藥，2001，41(22):43.

[14] 杜麗榮. 分娩方式對(duì)HBV母嬰阻斷效果的影響［J］. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2007，4(6):29.

[15] 顧潔，王亦露，趙琳. 分娩方式對(duì)乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷效果的影響［J］. 寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2006，28(11):858-859.

[16] 張慶英，趙雋，蔣佩茹. 分娩方式對(duì)乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播的影響［J］. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2009，16(4):570-571.

[17] 朱云霞，鄒懷賓，陳煜，等. 不同分娩方式對(duì)阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響［J］. 山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，41(6):495-497.

[18] 陳靜，張平. 傳染性與分娩方式對(duì)HBV母嬰垂直傳播的影響［J］. 現(xiàn)代保健醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究，2007，4(27):8-9.

[19] 王麗娜，李曉霞，尹保民. 分娩方式對(duì)乙型肝炎病毒母嬰傳播的影響［J］. 醫(yī)藥前沿，2014，19:253-254.

[20] 王玲. 不同分娩方式與乙型肝炎病毒母嬰垂直傳播關(guān)系的研究［J］. 廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30(1):88-90.

[21] 張玥，魏俊妮，郭珍，等. 乙肝孕婦分娩方式與新生兒HBV宮內(nèi)感染關(guān)系［J］. 中國(guó)公共衛(wèi)生，2011，27(10):1221-1222.

[22] Yang J, Zeng XM, Men YL, et al. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus: a systematic review［J］. Virol J, 2008, 5:100.

[23] Lin HH, Kao JH, Hsu HY, et al. Least microtransfusion from mother to fetus in elective cesarean delivery［J］. Obstet Gynecol, 1996, 87(2):244-248.

（2016-02-02 收稿 2016-02-22 修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 陳玉琪）

Effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load

ZHOU Ming-fang, LIU Min, YI Wei, CAI Hao-dong*
Department of Gynaecology and Obstetrics, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
*Corresponding author, E-mail: chddt@163.com

[Abstract]Objective To investigate the effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load. Methods A total of 570 pregnant women with HBV DNA levels≥1×106copies/ml, who delivered their babies at our hospital from January 1, 2012 to December 31, 2014, were selected. Their delivery modes were analyzed, and HBV serological markers at neonatal birth and after the whole hepatitis B vaccination (7-12 months old) were detected. Results Totally 292 infants (3 pairs of twins) were born to 289 mothers (50.7％) by caesarean section delivery, of whom 270 newborn infants (92.5％) had immune response to hepatitis B vaccine, 3 (1.0％) didn’t have immune response, and 19 (6.5％) were infected with HBV. Totally 281 infants were born to 281 mothers (49.3％) by vaginal delivery, of whom 252 newborn infants (89.7％) had immune response to hepatitis B vaccine, 4 (1.4％) didn’t have immune response, and 25 (8.9％) were infected with HBV. The failure rate in blocking mother-to-child transmission in the group of vaginal delivery was higher than that in the group of cesarean section delivery, but the difference between them was not significant (8.9％ vs 6.5％, χ2=1.153, P=0.283). Conclusions Methods of delivery have no significant effect on HBV transmission through blood from the mother to the baby, thus having no significant effect on blocking mother-to-child transmission.

[Key words]hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; maternal-fetal exchange

[通訊作者]蔡晧東，E-mail: chddt@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.006

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼][中國(guó)圖書(shū)資料分類號(hào)] R373.21 A

[文章編號(hào)]1007-8134(2016)02-0085-04