肝素聯(lián)合阿司匹林用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果觀察

王慧娟，唐淑穩(wěn)

(天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院，天津301800)

肝素聯(lián)合阿司匹林用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者效果觀察

王慧娟，唐淑穩(wěn)

(天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院，天津301800)

目的 觀察肝素聯(lián)合阿司匹林用于不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)患者的臨床效果，并探討其機(jī)制。方法 選擇URSA患者75例，隨機(jī)分為觀察組38例及對(duì)照組37例。經(jīng)尿檢或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測(cè)陽(yáng)性、確診妊娠后，兩組均給予黃體酮+HCG+維生素E+中藥黃芪湯治療；觀察組在此基礎(chǔ)上給予肝素+阿司匹林治療。比較兩組妊娠結(jié)局、藥物不良反應(yīng)及妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況，監(jiān)測(cè)兩組治療前后外周血血小板計(jì)數(shù)及纖維蛋白原、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)水平。結(jié)果 觀察組妊娠成功31例，妊娠失敗7例，妊娠成功率為86.84%(31/38)；對(duì)照組妊娠成功24例，妊娠失敗13例，妊娠成功率為64.86%(24/37)；兩組妊娠成功率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組及對(duì)照組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.89%(3/38)、5.41%(2/37)，妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率分別為7.89%(3/38)、10.81%(4/37)，兩組藥物不良反應(yīng)及妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)照組治療前后PAI-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后PAI-1明顯低于治療前及對(duì)照組治療后(P均<0.05)。結(jié)論 肝素聯(lián)合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者的妊娠成功率；其機(jī)制可能與增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性、改善血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；肝素；阿司匹林；組織型纖溶酶原活化因子；纖溶酶原激活物抑制劑1

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，可能是多因素共同作用的結(jié)果。目前所了解的病因主要包括免疫功能異常、染色體異常、生殖道解剖異常、內(nèi)分泌紊亂、生殖道感染、血栓前狀態(tài)、環(huán)境影響等[1]；其中40%～50%病因無(wú)法解釋，處于探索中，臨床上稱為原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)[2]。有研究表明，約55%的自然流產(chǎn)與凝血缺陷導(dǎo)致的胎盤(pán)血管血栓和梗死有關(guān)[3]。凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的紊亂可引起胎盤(pán)組織內(nèi)大量血栓形成和纖維蛋白的沉積，從而導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)。血漿組織型纖溶酶原活化因子(t-PA)及纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)之間的平衡決定著纖溶狀態(tài)[4]。肝素聯(lián)合阿司匹林作為抗凝物質(zhì)治療抗磷脂抗體陽(yáng)性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)被人們熟知[5]。兩者聯(lián)合還被應(yīng)用于治療羊水過(guò)少、胎兒生長(zhǎng)受限以及子癇前期再發(fā)的預(yù)防等，均取得明顯效果[6]。本研究觀察了肝素聯(lián)合阿司匹林用于URSA患者的臨床效果，并探討其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2012年6月～2013年6月于我院產(chǎn)科門(mén)診或住院保胎治療的URSA患者75例，年齡23～38(29.62±2.16)歲，自然流產(chǎn)次數(shù)2～8次，自然流產(chǎn)孕周均為孕13周以內(nèi)。將75例URSA患者隨機(jī)分為觀察組38例，對(duì)照組37例，兩組年齡、流產(chǎn)次數(shù)具有可比性。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照人民衛(wèi)生出版社的第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》所示，指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。但大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估。故本研究對(duì)象包括連續(xù)發(fā)生2次及2次以上的自然流產(chǎn)者，并同時(shí)符合以下條件：①超聲及婦科檢查排除子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤或子宮內(nèi)膜息肉，雙附件均正常；②內(nèi)分泌疾病檢查：空腹血糖、胰島素正常，甲狀腺功能、孕酮正常；③無(wú)全身感染性疾病，無(wú)生殖道感染；④夫婦染色體正常；⑤抗心磷脂抗體、抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗甲狀腺抗體均陰性，無(wú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；⑥無(wú)血栓史；⑦男方常規(guī)精液檢查、血常規(guī)檢查及肝功能檢查結(jié)果均正常。

1.2 治療方法 所有患者經(jīng)尿檢或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測(cè)陽(yáng)性，確診妊娠后立即用藥。對(duì)照組肌肉注射HCG 1 000 U，1次/d，7～14 d；肌肉注射黃體酮20 mg，1次/d，至妊娠10周改口服黃體酮膠丸100 mg 2次/d，至妊娠12周；口服葉酸0.4 mg，1次/d，用至妊娠12周；口服維生素E膠丸100 mg，3次/d；黃芪湯(黃芪30 g、丹參20 g、當(dāng)歸10 g，水煎服)1付/d，用至20周。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素鈣5 000 IU/d，1次/12 h(或靜脈滴注肝素75 mg/d)；口服阿司匹林75 mg，1次/d。用藥至妊娠12周后停用肝素，繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林至妊娠20周。治療中監(jiān)測(cè)兩組血HCG以確定胚胎生長(zhǎng)情況，妊娠7周行超聲檢查了解胚胎情況。每周查血常規(guī)1次，每3天查凝血功能1次，如活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)1.5倍以上、纖維蛋白原低于2.0 g/L停用肝素，每隔2天復(fù)查上述指標(biāo)，如在正常范圍，繼續(xù)肝素治療。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①妊娠結(jié)局：妊娠大于12周且胚胎發(fā)育良好為妊娠成功；出現(xiàn)流產(chǎn)或胚胎停育為妊娠失敗。比較兩組妊娠結(jié)局，隨訪新生兒出生缺陷情況。②藥物不良反應(yīng)(瘀斑、胃腸道反應(yīng)、皮疹)及妊娠期并發(fā)癥(高血壓疾病、羊水過(guò)少、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血)發(fā)生情況。③凝血指標(biāo)：監(jiān)測(cè)兩組治療前后外周血血小板數(shù)量及纖維蛋白原、APTT、t-PA及PAI-1水平。

2 結(jié)果

2.1 兩組妊娠結(jié)局比較 觀察組妊娠成功31例，妊娠失敗7例，妊娠成功率為86.84%(31/38)；對(duì)照組妊娠成功24例，妊娠失敗13例，妊娠成功率為64.86%(24/37)；兩組妊娠成功率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組妊娠失敗者胎盤(pán)或絨毛組織病理檢查均存在絨毛或胎盤(pán)血管梗死、絨毛膜下纖維素樣沉著等。兩組均未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形及新生兒出生缺陷。

2.2 兩組藥物不良反應(yīng)及妊娠期并發(fā)癥比較 觀察組發(fā)生瘀斑1例、胃腸道反應(yīng)1例、皮疹1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.89%(3/38)，對(duì)照組分別為0、2、0例和5.41%(2/37)；兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較P>0.05。觀察組發(fā)生高血壓疾病1例、羊水過(guò)少1例、胎兒生長(zhǎng)受限0例、產(chǎn)后出血1例，妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率為7.89%(3/38)，對(duì)照組分別為1、0、1、2例和10.81%(4/37)；兩組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較P>0.05。

2.3 兩組凝血相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)照組治療前后PAI-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組治療后PAI-1明顯低于治療前及對(duì)照組治療后(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組凝血相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，不同原因血栓前狀態(tài)的具體作用環(huán)節(jié)不同，但最終均可引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低，即形成高凝狀態(tài)[7]。血液高凝狀態(tài)可能導(dǎo)致子宮胎盤(pán)部位血流狀態(tài)改變，局部組織易形成微血栓，形成胎盤(pán)纖維沉著、胎盤(pán)梗死灶，從而引起胚胎缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在底蛻膜、胎盤(pán)絨毛及臍帶血管內(nèi)血栓形成，此可能是促使胎兒死亡的重要原因之一。目前凝血纖溶功能改變?cè)诓幻髟蚍磸?fù)自然流產(chǎn)中的作用已引起臨床重視[9]。

研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者PAI-1水平升高與血栓性疾病密切相關(guān)，且兩者間存在基因多態(tài)性依賴關(guān)系[10,11]。Glueck等[12]對(duì)122例不良妊娠婦女(流產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限等)進(jìn)行PAI-1基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)基因突變患者發(fā)生病理妊娠的概率明顯增加，基因突變及無(wú)基因突變者發(fā)生病理妊娠的概率分別為37%和21%。PAI-1在纖維蛋白溶解過(guò)程中有抑制t-PA的作用，而t-PA對(duì)防止血栓形成、促進(jìn)血管內(nèi)血栓溶解有重要作用。因此，t-PA、PAI-1活性及水平變化將直接影響血漿促凝和抗凝功能的狀態(tài)。監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者外周血t-PA、PAI-1的變化對(duì)抗凝治療能起到指導(dǎo)作用。血栓前狀態(tài)引起的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中，肝素聯(lián)合阿司匹林抗凝治療被認(rèn)為是有效的治療方法[13]。阿司匹林治療該類(lèi)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制主要是改善局部血液循環(huán)，抑制血小板活性，預(yù)防微血栓形成[14]。肝素除了具有抗凝作用外，還具有抗炎、抑制補(bǔ)體活性、影響滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)育能力及侵襲力的作用，對(duì)改善胎盤(pán)微循環(huán)障礙、胚胎或胎兒缺血缺氧作用明顯[15]。肝素還可提高血漿纖溶酶原激活劑濃度，抑制PAI-1分泌，并加強(qiáng)t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物的作用，促進(jìn)血栓溶解；結(jié)合在內(nèi)皮細(xì)胞表面的肝素及其組分，還可使內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性肝素物質(zhì)，加強(qiáng)抗血栓作用[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組妊娠成功率明顯高于對(duì)照組，兩組藥物不良反應(yīng)(瘀斑、胃腸道反應(yīng)、皮疹)及妊娠期并發(fā)癥(高血壓疾病、羊水過(guò)少、胎兒生長(zhǎng)受限、產(chǎn)后出血)比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與治療前比較，觀察組治療后血漿PAI-1水平明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，血漿t-PA升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療后血漿t-PA及PAI-1水平均無(wú)明顯改變。提示肝素治療與PAI-1水平降低有關(guān)聯(lián)，具有改善血液高凝狀態(tài)的可能，為肝素治療的應(yīng)用提供新的理論依據(jù)。肝素治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)PAI-1及t-PA的變化可評(píng)價(jià)治療效果。本研究結(jié)果表明，兩組治療前后血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、APTT、t-PA比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示肝素在產(chǎn)科領(lǐng)域應(yīng)用安全[17]。

綜上所述，肝素聯(lián)合阿司匹林用于URSA安全、有效，能提高URSA患者妊娠成功率；其機(jī)制可能與增強(qiáng)纖溶系統(tǒng)活性、改善血液高凝狀態(tài)有關(guān)。

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唐淑穩(wěn)(E-mail: bycktsw@163.com)

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1002-266X(2016)32-0089-03

2015-05-21)