類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清Lp-PLA2水平變化及其與并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

趙培，李永輝，周利霞，于悅卿，霍麗靜，高偉，楊潔，帖彥清

(1河北省人民醫(yī)院，石家莊050051；2河北省疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病防治所)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清Lp-PLA2水平變化及其與并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

趙培1，李永輝2，周利霞1，于悅卿1，霍麗靜1，高偉1，楊潔1，帖彥清1

(1河北省人民醫(yī)院，石家莊050051；2河北省疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病防治所)

目的 觀察類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)患者血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)水平變化，并探討其與并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的關(guān)系。方法 選擇RA患者72例為觀察組，合并AS 32例，未合并AS 40例；50例體檢健康者為對照組。采用諾爾曼LPA2半自動(dòng)比濁儀檢測兩組血清Lp-PLA2水平，西門子BNII特定蛋白分析儀檢測血清CRP和類風(fēng)濕因子(RF)水平，日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂蛋白(a)[LP(a)]和同型半胱氨酸(Hcy)水平。分析觀察組血清Lp-PLA2與其他指標(biāo)的關(guān)系及合并AS的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 觀察組血清Lp-PLA2、RF、CRP、Hcy、TC、TG、LDL-C、LP(a)水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組(P<0.05或<0.01)；合并AS者血清Lp-PLA2、RF、CRP水平均高于未合并AS者(P均<0.01)。觀察組血清Lp-PLA2水平與CRP、RF水平均呈正相關(guān)(r分別為0.374、0.365，P均<0.01)，與Hcy及血脂相關(guān)指標(biāo)均無關(guān)(P均>0.05)。血清Lp-PLA2、RF、CRP水平升高均為RA患者合并AS的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。結(jié)論 RA患者血清Lp-PLA2水平升高；Lp-PLA2可能與RF、CRP共同參與患者并發(fā)AS的病理過程。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；動(dòng)脈粥樣硬化

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)炎，經(jīng)常伴有關(guān)節(jié)外器官受累。研究表明，心血管疾病為RA患者死亡的首要原因，可能與其長期伴隨慢性全身性炎癥反應(yīng)有關(guān)[1,2]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種新型血管內(nèi)皮炎癥因子，能夠促進(jìn)AS斑塊的形成、發(fā)展及最終破裂，與AS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[3，4]。臨床上關(guān)于RA患者血清Lp-PLA2水平變化及其對患者合并AS的影響報(bào)道較少。為此，我們進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2015年11月于河北省人民醫(yī)院就診的RA患者72例(觀察組)，男19例、女53例，年齡(53.7±16.6)歲，收縮壓138(119，156) mmHg、舒張壓91(81，95) mmHg，合并AS 32例(彩色多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度>1.0 mm)、未合并AS 40例。均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)2010年制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除合并其他風(fēng)濕免疫性疾病者，合并嚴(yán)重肝腎功能障礙和血液系統(tǒng)疾病者，合并感染、腫瘤、糖尿病和其他代謝異常疾病者。選擇同期體檢健康者50例作為對照組，男13例、女37例，年齡(48.1±12.4)歲，收縮壓134(115，146) mmHg、舒張壓88(78，92) mmHg。兩組一般資料具有可比性。

1.2 相關(guān)指標(biāo)檢測及其關(guān)系 采集兩組空腹靜脈血，室溫靜置30 min，4 000 r/min離心5 min，取上層血清，-80 ℃凍存。采用半自動(dòng)免疫增強(qiáng)比濁法檢測血清Lp-PLA2水平，全自動(dòng)免疫比濁法檢測血清類風(fēng)濕因子(RF)和CRP水平，日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂蛋白(a)[LP(a)]和同型半胱氨酸(Hcy)水平。采用Spearman相關(guān)分析法分析觀察組血清Lp-PLA2與其他指標(biāo)的關(guān)系。

1.3 RA合并AS的危險(xiǎn)因素分析 以Lp-PLA2、RF和CRP為自變量，以RA患者合并AS為因變量，采用多因素Logistic回歸法分析RA合并AS的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Lp-PLA2、RF、CRP、Hcy及血脂相關(guān)指標(biāo)比較 觀察組血清Lp-PLA2、RF、CRP、Hcy、TC、TG、LDL-C、LP(a)水平均高于對照組，HDL-C水平低于對照組(P<0.05或<0.01)。觀察組中合并AS者血清Lp-PLA2、RF、CRP水平均高于未合并AS者(P均<0.01)。見表1、2。

表1 兩組血清Lp-PLA2、RF、CRP水平比較

注：與對照組比較，*P<0.01；與未合并AS者比較，#P<0.01。

表2 兩組血清Hcy水平及血脂相關(guān)指標(biāo)比較±s)

注：與對照組比較，*P<0.05，#P<0.01。

2.2 觀察組血清Lp-PLA2水平與其他指標(biāo)的關(guān)系 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，觀察組血清Lp-PLA2與CRP、RF水平呈正相關(guān)(r分別為0.374、0.365，P均<0.01)，與Hcy及血脂相關(guān)指標(biāo)均無關(guān)(P均>0.05)。

2.3 RA合并AS的危險(xiǎn)因素 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、RF、CRP水平升高均為RA患者合并AS的危險(xiǎn)因素(P均<0.05)。見表3。

表3 RA患者合并AS的多因素Logistic回歸分析

3 討論

研究顯示，RA患者發(fā)病前6年就可出現(xiàn)AS，并持續(xù)于RA的整個(gè)病程[5]。尸檢報(bào)告顯示，RA患者體內(nèi)存在不同類型的血管病變。RA和糖尿病均為心血管病變發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。Rincon等[7]發(fā)現(xiàn)，在校正傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素(如吸煙、糖尿病、收縮壓、血脂、BMI)后，RA患者的心血管事件發(fā)生率仍是普通人群的3.17倍，說明除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素外還有其他因素對RA患者合并AS發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，RA滑膜炎癥和AS在免疫機(jī)制方面有顯著相似性，受累組織都伴隨大量活化的巨噬細(xì)胞浸潤并釋放炎性介質(zhì)，血液中急性期反應(yīng)物水平也有所增高[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者除存在明顯血脂異常[血清HDL-C水平低于健康人群，TG、TC、LDL-C、LP(a)水平高于健康人群]之外，血清Lp-PLA2水平也顯著高于健康人群。

Lp-PLA2屬于磷脂酶A2超家族，主要由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等合成，其分泌受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。在人體血循環(huán)中，70%～80%的Lp-PLA2與含apoB的LDL-C結(jié)合[9]，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至血管內(nèi)膜的易損區(qū)，可特異性水解內(nèi)膜下氧化低密度脂蛋白分子中的氧化磷脂，生成促炎物質(zhì)氧化型游離脂肪酸和溶血卵磷脂，這兩者能夠促進(jìn)AS斑塊的發(fā)展、壞死和脫落[10]。

CRP更易于沉積在AS斑塊易損處，炎性反應(yīng)也更為明顯，因此與AS的發(fā)展直接相關(guān)[11，12]。CRP不僅是導(dǎo)致AS斑塊發(fā)生的重要炎癥因子，也是造成斑塊不穩(wěn)定的因素之一[13]。唐茜等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平與RA患者AS發(fā)生率呈正相關(guān)。RF是一種自身抗體，約90%的RA患者血清RF水平明顯升高。Tomasson等[15]認(rèn)為，RA疾病活動(dòng)指標(biāo)如RF、CRP等均是患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清Lp-PLA2水平與CRP、RF水平呈正相關(guān)，且除Lp-PLA2之外，CRP和RF也是RA患者發(fā)生AS的危險(xiǎn)因素。說明三者的共同作用可能加速了RA患者發(fā)生AS的進(jìn)程，但是其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，RA患者血清Lp-PLA2水平升高；Lp-PLA2可能與RF、CRP共同參與患者并發(fā)AS的病理過程。

[1] Seriolo B, Sulli A, Burroni A, et al. Rheumatoid arthritis and atherosclerosis[J]. Reumatismo, 2003,55(3):140-146.

[2] 肖會(huì),徐建華.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者合并心血管病變研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2008,6(12):425-427.

[3] Rho YH, Chung CP, Oeser A, et al. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2009,61(11):1580-1585.

[4] Cai A, Zheng D, Qiu R, et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2): a novel and promising biomarker for cardiovascular risks assessment[J]. Dis Markers, 2013,34(5): 323-331.

[5] Giles JT, Post WS, Blumenthal RS, et al. Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2011,63(11):3216-3225.

[6] Peters MJ, van Halam VP, Voskuyl AE, et al. Does rheumatoid arthritis equal diabetes mellitus as an independent risk factor for cardiovascular disease? A prospective study[J]. Arthritis Rheum, 2009,61(11):1571-1579.

[7] Rincon ID, Williams K, Stern MP, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors[J]. Arthritis Rheum, 2001,44:2737-2745.

[8] Frostegard J. Atherosclerosis in patients with autoimmune disorders[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005,25(9):1776-1785.

[9] Grallert H, Dupuis J, Bis JC, et al. Eight genetic loci associated with variation in lipoprotein-associated phospholipase A2 mass and activity and coronary heart disease: meta-analysis of genome-wide association studies from five community-based studies[J]. Eur Heart J, 2012,33(2):238-251.

[10] Silva IT, Mello AP, Damasceno NR. Antioxidant and inflammatory aspects of lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2): a review[J]. Lipids Health Dis, 2011,28(10):170.

[11] Debing E, Peeters E, Demanet C, et al. Markers of inflammation in patients with symptomatic and asymptomatic carotid artery stenosis: a case-control study[J]. Vasc Endovascular Surg, 2008,42(2):122-127.

[12] Montecucco F, Mach F. New evidences for C-reactive protein(CRP)deposits in the arterial intima as a cardiovascular risk factor[J]. Clin Interv Aging, 2008,3(2):341-349.

[13] Eisenhardt SU, Habersberger J, Murphy A, et al. Dissociation of pentameric to monomeric C -reactive protein on activated platelets localizes inflammation to atherosclemtic plaques[J]. Circ Res, 2009,105(2):128-137.

[14] 唐茜,徐建華,趙晟.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早發(fā)動(dòng)脈硬化及心血管病變的臨床研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2011,46(6):565-568.

[15] Tomasson G, Aspelund T, Jonsson T, et al. Effect of rheumatoid factor on mortality and coronary heart disease[J]. Ann Rheum Dis, 2010,69(9):1649-1654.

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃項(xiàng)目(20150130)。

帖彥清(E-mail:376595552@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.016

R593.22

B

1002-266X(2016)32-0049-03

2015-12-02)