深圳市龍崗區(qū)正常妊娠期婦女甲狀腺功能參考區(qū)間設(shè)定

羅藝，徐文莉，李康，林燕華，廖長征

(深圳市龍崗中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳518116)

?

深圳市龍崗區(qū)正常妊娠期婦女甲狀腺功能參考區(qū)間設(shè)定

羅藝，徐文莉，李康，林燕華，廖長征

(深圳市龍崗中心醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，廣東深圳518116)

摘要:目的研究深圳市龍崗區(qū)正常妊娠婦女早孕、中孕、晚孕期甲狀腺功能情況，設(shè)立本區(qū)妊娠婦女甲狀腺激素參考區(qū)間。方法參照美國國家臨床生化學(xué)會(National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory，NACB)推薦方法選取2013年9月至2015年9月期間在深圳市龍崗中心醫(yī)院建冊、定期產(chǎn)檢并分娩的孕婦1300名，并依據(jù)美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）推薦方法分為早孕組、中孕組、晚孕組；選取150名育齡期未孕正常女性作對照組；使用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triothyrone，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平，并對檢測結(jié)果分析比對，并設(shè)立本實(shí)驗(yàn)室正常女性孕期甲狀腺激素參考區(qū)間。結(jié)果妊娠各組及對照組的TSH、FT3、FT4數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布；孕期各組與對照組之間，孕期各組之間甲狀腺激素水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05）；妊娠期各組甲狀腺激素水平與Roche試劑公司提供參考區(qū)間存在差異。結(jié)論孕期甲狀腺激素水平與非孕期存在明顯差異，妊娠各期之間存在顯著差異，因此建立符合各地區(qū)實(shí)驗(yàn)室的甲狀腺功能指標(biāo)的參考區(qū)間，能為準(zhǔn)確診斷與治療妊娠甲狀腺疾病提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

關(guān)鍵詞：妊娠；甲狀腺激素；參考區(qū)間

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺，其主要功能是合成甲狀腺激素、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。婦女在正常妊娠期間，由于血容量、激素水平、免疫等方面的變化，使得甲狀腺激素水平發(fā)生改變。妊娠期合并甲狀腺功能減退沒有及時治療，可能導(dǎo)致妊娠高血壓、胎盤剝離、自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒窘迫、低體重兒、早產(chǎn)等不良結(jié)局[1]。甲狀腺激素對于胎兒的神經(jīng)發(fā)育至關(guān)重要，而胎兒甲狀腺20周左右才逐漸發(fā)育成熟，在此之前基本來源于母體，母體甲狀腺激素的缺乏，包括亞臨床功能減退會對胎兒腦神經(jīng)發(fā)育造成不可逆的影響[2－4]。2012年7月中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會與圍產(chǎn)期醫(yī)學(xué)分會聯(lián)合頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》指出：由于檢測方法、試劑來源、測定人群以及當(dāng)?shù)氐鉅I養(yǎng)狀態(tài)不同，建議各實(shí)驗(yàn)室制定本室正常TSH參考區(qū)間。本研究旨在建立本地區(qū)正常孕婦不同孕期甲狀腺激素參考區(qū)間，為臨床診斷、治療、監(jiān)測孕期婦女甲狀腺疾病進(jìn)一步提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1　資料與方法

1.1一般資料2013年9月至2015年9月期間在本院婦產(chǎn)科門診就診婦女，年齡16～40歲，平均年齡26.5歲。參照NACB推薦方法選擇1300例：⑴妊娠期婦女樣本至少120例；⑵排除甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO－Ab），甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）陽性；⑶排除甲狀腺疾病個人史及家族史；⑷排除可見或可觸及的甲狀腺腫；⑸排除服用藥物（雌激素類除外）。按ATA推薦分組法：分為早孕（1～12周）組（410例）、中孕（13～27周）組（518例）、晚孕（28～40周）組（372例）。所有樣本均需排除糖尿病、子癇、高血壓、早產(chǎn)、多胎妊娠。對照組（女性150例）均來源于本院體檢結(jié)果正常育齡女性，年齡20～42歲，平均年齡27.8歲。

1.2儀器與試劑羅氏（Roche）公司E170全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀。定標(biāo)液、檢測試劑均為Roche配套TSH、FT3、FT4；質(zhì)控品為BIO－RAD公司生產(chǎn)；所有試劑均在有效期內(nèi)且嚴(yán)格按說明書保存及使用。

1.3實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1質(zhì)量控制所有檢驗(yàn)人員均熟悉E170標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、試劑定標(biāo)和質(zhì)控，每日嚴(yán)格參照SOP文件完成室內(nèi)質(zhì)控，并每年按要求參加衛(wèi)生部室間質(zhì)評結(jié)果均合格。

1.3.2標(biāo)本的處理清晨空腹采集靜脈血3～5ml，并于采血后1h內(nèi)送檢。樣本3000r/min離心5min，分離血清后上機(jī)檢測。

1.3.3疑似離群點(diǎn)處理通過1/3規(guī)則進(jìn)行判斷，將疑似離群點(diǎn)與相鄰點(diǎn)差值和數(shù)據(jù)全距相除，求比值，以1/3為臨界點(diǎn)。比值≥1/3視為離群值，予以刪除；若有兩點(diǎn)或以上疑似離群點(diǎn)，將較小疑似離群點(diǎn)做上述處理，若比值≥1/3，均作為離群值刪除[5，6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)采用中位值（M值）表示，參考區(qū)間用雙側(cè)限值（P2.5～P97.5）表示；組間比較使用Kruskal－Wallis H檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1妊娠組與對照組甲狀腺激素水平比較各組TSH、FT3、FT4數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布。數(shù)據(jù)采用中位值兩兩組間比較。對照組與妊娠三組之間，妊娠各組間TSH、FT3、FT4差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）（見表1）。

2.2妊娠組與對照組甲狀腺激素參考區(qū)間見表2。

2.3中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考區(qū)間表3列出由不同方法及不同公司試劑檢測出的TSH、FT4參考區(qū)間，同樣使用Roche公司電化學(xué)免疫分析試劑，本實(shí)驗(yàn)室妊娠三組的TSH、FT4參考區(qū)間均不同于上海交大范建霞課題組提供的數(shù)據(jù)。

3　討論

促甲狀腺激素（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH）是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺生長和機(jī)能的激素。TSH能全面促進(jìn)甲狀腺功能，并促進(jìn)甲狀腺激素的釋放及TT4、TT3的合成，加強(qiáng)碘泵、過氧化物酶活性，促進(jìn)甲狀腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等。FT3、FT4分別是TT3、TT4的生理活性形式。TT3、TT4因受TBG濃度和結(jié)合特性變化的影響不能真實(shí)反映甲狀腺代謝情況。因此檢測FT3、FT4比TT3、TT4更靈敏，更有意義。且FT3對診斷甲亢很敏感，是診斷T3型甲亢的特異性指標(biāo)。而FT4可作為甲狀腺抑制治療的監(jiān)測手段，當(dāng)懷疑甲狀腺功能紊亂時，可同時檢測FT4和TSH。因此本實(shí)驗(yàn)室選擇TSH、FT3、FT4三項(xiàng)作為妊娠婦女甲狀腺功能評估指標(biāo)。

《妊娠與產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》指出：⑴在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）自妊娠6～8周開始產(chǎn)生增多，清除減少；⑵妊娠時人絨毛膜促性腺激素（hCG）在8～10周達(dá)到高峰，因hCG的α亞基與TSH相似，刺激甲狀腺作用；⑶母體受胎兒耐受作用影響，甲狀腺自身抗體滴度逐漸下降，妊娠20～30周下降幅度達(dá)50%左右，到產(chǎn)后6個月左右恢復(fù)正常[7]。本研究結(jié)果顯示：妊娠早、中、晚期TSH中位值分別為1.29 mIU/L、1.57mIU/L、1.98mIU/L，產(chǎn)生以上變化的原因是由于hCG與TSH水平負(fù)相關(guān)，hCG水平在早孕期達(dá)到峰值，并在孕中期、孕晚期逐漸回落，但仍顯著高于對照組。因此TSH水平妊娠早期達(dá)最低值，并于孕中期、孕晚期逐漸升高，但仍低于對照組（2.25mIU/L）。本研究中FT4中值均隨孕期增加而降低，至孕晚期時降到最低值（12.82pmol/L)，主要是hCG的TSH樣作用刺激FT4合成而導(dǎo)致的結(jié)果。

表1　不同孕期及對照組甲狀腺激素水平比較（中位值）

表2　不同孕期甲狀腺激素參考區(qū)間（P2.5～P97.5）

表3　中國妊娠婦女血清TSH、FT4參考區(qū)間（2.5th- 97.5th）

注：*：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院范建霞課題組提供數(shù)據(jù)。

研究表明由于人種[8－10]、各實(shí)驗(yàn)室所采用試劑、儀器、檢測方法、各地區(qū)碘營養(yǎng)狀態(tài)的不同等[11－14]原因不同，致使各國、各地區(qū)、各實(shí)驗(yàn)室的甲狀腺激素水平參考區(qū)間存在差異。本研究結(jié)果顯示妊娠期婦女血清甲狀腺激素隨孕期發(fā)生明顯的波動，妊娠各期之間、妊娠各組與正常未孕女性比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而試劑廠商提供的參考區(qū)間往往只是籠統(tǒng)的數(shù)值，并未完全考慮到人種、各地區(qū)碘營養(yǎng)狀況、以及妊娠等特殊人群的情況。因此設(shè)立針對本地區(qū)本實(shí)驗(yàn)室妊娠期女性甲狀腺激素的參考區(qū)間對于診斷和監(jiān)測妊娠期婦女甲狀腺功能有重要臨床意義。

參考文獻(xiàn)

[1]閔香，段嫦麗. 152例妊娠合并甲狀腺功能減退對妊娠結(jié)局及胎兒影響的觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10（10）：43-44.

[2]Negro R，Soldin P，Obregon MJ，et al. Hypothyroxinemia and pregnancy[J]. Endocr Prac，2011，17(3)：422-429.

[3]Berbel P，Mestre JL，Santamaria A，et al. Delayed neuro- behavioral development in children born to pregnant women with mild hypothyroxinemia during the first month of gestation：the importance of early iodine supplemen- tation [J]. Thyroid，2009，19(5)：511-519.

[4]Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC，et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J]. N Engl J Med，1999，341(8)：549-555.

[5]楊有業(yè).臨床檢驗(yàn)方法學(xué)評價[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：244-245.

[6]郭明衛(wèi)，陳麗敏.孕婦血清胱抑素C生物參考區(qū)間驗(yàn)證[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，31(4)：394-395.

[7]中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（5）：354-371.

[8]Soldin OP，Soldin D，Sastoque M. Gestation-specific thyroxine and thyroid stimulating hormone levels in the United States and worldwide[J]. Ther Drug Monit，2007，29（5）：553-559.

[9]Bocos-Terraz JP，Izquierdo-álvarez S，Bancalero-Flores JL，et al. Thyroid hormones according to gestational age in pregnant Spanish women[J]. BMC Research Notes，2009，2(1)：237.

[10]Marwaha RK，Chopra S，Gopalakrishnan S，et al. Establishment of reference range for thyroid hormones in normal pregnant Indian woman[J]. BJOG，2008，115(5)：602-606.

[11]張明會，呂玲玲.北京市平谷區(qū)正常孕婦妊娠早中晚期甲狀腺功能變化研究[J].中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2014，15（5）：454-455.

[12]李佳，滕衛(wèi)平，單忠艷，等.中國漢族碘適量地區(qū)妊娠月份特異性TSH和T4的正常參考范圍[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，12(24)：605-608.

[13]Yan YQ，Dong ZL，Dong L，et al. Trimester-and method-specific Reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women：Methodology，euthyroid definition，and iodine status can influence the setting of reference intervals [J]. Clin Endocrinol (Oxf)，2011，74：262-269.

[14]李黎，陸梅.柳州地區(qū)健康人群血清總膽紅素和直接膽紅素參考范圍調(diào)查[J].實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，31(3)：268-270.

·調(diào)查報告·

(收稿日期2015-11-16；修回日期2015-12-31)

DOI：10.3969/j.issn.1674－1129.2016.02.040

中圖分類號：R322.5+1，R446.62

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1674－1129(2016)02－0238－03