氟中毒可誘發(fā)生殖毒性

李巧英

摘要：氟中毒是全世界廣泛存在的一種人畜共患性地方病。因此，本文就氟中毒與生殖毒性做一綜述。

關(guān)鍵詞：氟中毒；生殖毒性

1.氟與氟中毒的簡(jiǎn)述

氟是一種非常活潑的鹵族元素，電負(fù)性最大。這種特性在一定程度上導(dǎo)致了它在生物學(xué)層面上的損傷性大于安全性。

主要臨床特征是氟斑牙與氟骨癥，此外，依據(jù)接觸劑量的大小與時(shí)間的長(zhǎng)短，也有明顯或一定程度的非骨相系統(tǒng)的損傷。

2.氟中毒的歷史

氟中毒在我國(guó)有很長(zhǎng)的歷史，三國(guó)時(shí)，學(xué)者嵇康在《養(yǎng)成論》中也有“齒居晉而黃”的記載。國(guó)際上，早在1694年，就有冰島火山噴發(fā)的火山灰致使動(dòng)物氟中毒的記載。

氟化物的研究已有100多年的歷史。提到氟中毒，首先想到的是氟斑牙、氟骨癥。特別是與人們?nèi)粘Ｉ钕嚓P(guān)的飲水加氟、牙膏加氟、環(huán)境污染等，更是一直處于爭(zhēng)論的焦點(diǎn)?？梢哉f，氟的功過是非，正在被科學(xué)技術(shù)一步一步的揭示。在這漫長(zhǎng)的研究歷程中，人們對(duì)氟化物的毒性作用已有了較為全面的了解。

3.氟對(duì)生殖系統(tǒng)影響的發(fā)現(xiàn)和調(diào)查

3.1氟對(duì)生殖系統(tǒng)影響的發(fā)現(xiàn)

生殖系統(tǒng)包括雄性生殖系統(tǒng)和雌性生殖系統(tǒng)，是保證生物體延續(xù)和種族繁殖最基本的機(jī)體結(jié)構(gòu)。早在1925年，科學(xué)家就注意到氟對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性作用，認(rèn)為高氟與不育之間有確切的聯(lián)系。80多年來，各國(guó)學(xué)者從各個(gè)方面展開了研究，尤其是近年來高氟對(duì)生殖系統(tǒng)的研究已成為熱點(diǎn)。

3.2氟對(duì)生殖系統(tǒng)影響的調(diào)查研究

氟化物對(duì)生殖系統(tǒng)的影響逐漸引起人們的關(guān)注，而且也在印度和世界上一些受氟中毒危害的人群中發(fā)現(xiàn)了廣泛流行的不育癥。Narayana等的研究結(jié)果顯示：工業(yè)性氟病的人精子數(shù)減少，精子活力下降，提示氟化物對(duì)精子功能具有明顯的影響。

Chinoy等研究結(jié)果認(rèn)為氟可抑制小鼠血清睪丸酮水平，氟化物毒性與生殖力下降呈正相關(guān)。

3.3氟對(duì)生殖系統(tǒng)影響的否定觀點(diǎn)

值得關(guān)注的是，也有些學(xué)者認(rèn)為氟并不影響生殖，其中以Sprando和Collins最具代表性。但是，由于作者一直未能精確的提供“氟不影響生殖”的有力證據(jù)。甚至在國(guó)外較早的文獻(xiàn)中，還有不少關(guān)于氟未對(duì)生殖產(chǎn)生不利影響，甚至對(duì)生殖有益的報(bào)道”。

盡管，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)此問題的看法并不一致。大量的調(diào)查研究反復(fù)證實(shí)：氟化物對(duì)人類和各種動(dòng)物生殖系統(tǒng)確實(shí)存在不利影響。

4.氟對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的毒性作用

4.1氟中毒對(duì)睪丸的結(jié)構(gòu)和功能的損傷

4.1.1氟對(duì)睪丸結(jié)構(gòu)的損傷睪丸在陰囊內(nèi)，是兩個(gè)卵圓形的灰白色器官。存在于睪丸組織中的“血一睪屏障”，是由支持細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成的，可以避免睪丸損傷，從而保護(hù)生精細(xì)胞和精子發(fā)生過程。一旦氟穿過這個(gè)屏障，它就會(huì)造成睪丸結(jié)構(gòu)損傷。國(guó)內(nèi)外的研究也證明了這一點(diǎn)。

4.1.2氟對(duì)睪丸生精功能的影響精子發(fā)生依賴于各級(jí)生精細(xì)胞、支持細(xì)胞及睪丸間質(zhì)細(xì)胞。已經(jīng)證實(shí)，氟可以透過血一睪屏障，引起睪丸結(jié)構(gòu)的損傷，因而影響睪丸的生精功能。研究表明，染氟小鼠精母細(xì)胞缺乏分化及不能成熟，精子生成受阻，由此可見，氟中毒可以損傷生精細(xì)胞和精子發(fā)生。同時(shí)，SarkarSD和Chinoy也證明了氟破壞生精上皮，損傷各級(jí)生精細(xì)胞，從而影響精子的發(fā)生過程。

4.1.3氟對(duì)睪丸內(nèi)分泌功能的影響睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮（T）、雙氫睪酮（DHT）和雄烯二酮三種激素，支持細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素叫抑制素。其中以雙氫睪酮活性最強(qiáng)，其次為睪酮。已經(jīng)證明，氟能干擾涉及雄性生殖的多種激素系統(tǒng)。氟對(duì)睪丸內(nèi)分泌功能的影響，包括直接和間接影響。直接影響就是氟直接作用于T、DHT；間接作用，即氟通過下丘腦-垂體-睪丸軸，來影響睪丸的內(nèi)分泌功能。

4.1.4氟對(duì)睪丸結(jié)構(gòu)和功能損傷的可能性機(jī)制氟穿過血睪屏障后，其對(duì)睪丸損傷和精子發(fā)生的干擾機(jī)制如何呢？從近幾年的研究來看，主要機(jī)制包括：減少了生精細(xì)胞上的表皮生長(zhǎng)因子和其受體的表達(dá)；改變了支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞上的G-protein耦聯(lián)受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，研究發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮離不開黃體生成素的調(diào)節(jié)，黃體生成素受G-protein耦聯(lián)受體介導(dǎo)的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控。因此氟改變G-protein耦聯(lián)受體，可能會(huì)抑制睪酮的釋放，從而影響精子發(fā)生。

4.2氟中毒對(duì)精子結(jié)構(gòu)和功能的損傷

4.2.1氟對(duì)精子結(jié)構(gòu)的損傷精子形似蝌蚪，分頭、尾兩部分。包括線粒體，頂體和鞭毛。

Chinoy觀察了氟化鈉對(duì)射精后清洗的人體精子的作用，他發(fā)現(xiàn)20mm后，由于氟化物的積聚逐漸增加，導(dǎo)致精子膜損傷，溶酶體活性降低，精子頭部拉長(zhǎng)，頂體缺失，尾部成圈狀。

4.2.2氟對(duì)精子功能的影響精子的功能包括精子的獲能和頂體反應(yīng)。對(duì)于有毒物質(zhì)而言，精子的結(jié)構(gòu)最容易受到攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，氟可以引起精子頂體缺陷，降低精子頂體蛋白和透明質(zhì)酸酶的水平。

4.2.3氟對(duì)精子結(jié)構(gòu)和功能損傷的可能性機(jī)制至于氟對(duì)精子結(jié)構(gòu)和功能的損傷機(jī)制，從研究文獻(xiàn)來看，主要集中于三個(gè)潛在的影響：氧化應(yīng)激、鋅缺乏和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。氧化應(yīng)激，體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。脂質(zhì)超氧化是氟對(duì)精子損傷的可能性機(jī)制之一。之所以脂質(zhì)超氧化最容易引起精子損傷，是因?yàn)榫淤|(zhì)膜包含大量的多不飽和脂肪酸。

鋅是微量元素的一種，是體內(nèi)數(shù)十種酶的主要成分。然而，高氟的攝入可以導(dǎo)致睪丸和雄性生殖系統(tǒng)的鋅缺乏。鋅缺乏不僅會(huì)抑制睪酮的分泌，更為重要的是，引起睪丸的氧化應(yīng)激，結(jié)果導(dǎo)致精子質(zhì)量降。

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是生命活動(dòng)的一種最基本最主要的方式。已經(jīng)證明，氟干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，特別是參與精子獲能和頂體反應(yīng)的通路。

精子獲能的一個(gè)主要指標(biāo)是酪氨酸磷酸化，精子頂體反應(yīng)的一個(gè)主要方面是肌動(dòng)蛋白聚合。同時(shí)，文獻(xiàn)報(bào)道氟中毒確實(shí)降低了精子頭部的酪氨酸磷酸化和肌動(dòng)蛋白聚合水平，說明氟中毒引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)損傷，可能是氟對(duì)精子結(jié)構(gòu)和功能損傷的機(jī)制之一。

4.3氟中毒對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的影響

機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)有三大分支系統(tǒng)，下丘腦、垂體、甲狀腺軸；下丘腦、垂體、腎上腺軸；下丘腦、垂體、性腺軸。由此可見，下丘腦和垂體可以說是機(jī)體內(nèi)分泌的控制中心。睪丸的生精和內(nèi)分泌功能受下丘腦、垂體、性腺軸的調(diào)節(jié)。而下丘腦、垂體、性腺軸的活動(dòng)又受到雄激素和抑制素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。至于氟是怎么干擾下丘腦、垂體、性腺軸的呢？馬曉英等以雄性Wistar大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氟能升高血清下丘腦促性腺激素釋放激素水平；升高卵泡刺激素（FSH），而間質(zhì)細(xì)胞刺激素（ICSH）不變，IC-SH/FSH比值降低；血清睪酮（T）降低。因此，氟對(duì)下丘腦、垂體、性腺軸的干擾可能會(huì)引起雄性生殖干擾。

5.氟對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的作用

事實(shí)上氟及其他因素，對(duì)雌性生殖也有一定的影響。

經(jīng)大量的研究表明，相對(duì)于雄性生殖來說，氟對(duì)動(dòng)物雌性生殖系統(tǒng)的影響是比較輕微的，大多數(shù)有意義的變化只發(fā)生在氟化物的高劑量和長(zhǎng)期作用下。對(duì)于卵巢和別的雌性生殖器官或組織是否是氟作用的靶器官或組織？這些高劑量長(zhǎng)期作用下動(dòng)物發(fā)生的變化是特有的還是對(duì)別的系統(tǒng)或組織影響的繼發(fā)反應(yīng)？仍需進(jìn)一步研究。

（編輯：趙曉松）