呼吸道微生態(tài)研究進(jìn)展

肖純凌(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110034)

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呼吸道微生態(tài)研究進(jìn)展

肖純凌
(沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院，遼寧沈陽(yáng)110034)

摘要呼吸道菌群是決定呼吸道健康與否的決定性因素。不同生態(tài)位菌群構(gòu)成不同。慢性呼吸系統(tǒng)疾病時(shí)呼吸道菌群發(fā)生改變，COPD急性加重時(shí)，嗜血桿菌屬細(xì)菌選擇性增加;哮喘急性發(fā)作時(shí)，菌群中變形桿菌門豐度顯著增加。經(jīng)消化道攝入益生菌可以降低急性上呼吸道感染率和抗生素使用頻率;經(jīng)鼻腔和口腔噴霧給予呼吸道共生菌，明顯降低易感兒童咽扁桃體炎和急性中耳炎發(fā)作率。因此明確呼吸道菌群，識(shí)別特定的益生菌菌株的免疫潛力，深入了解益生菌不同菌株的效用以及作用機(jī)制，有利于選擇合適的益生菌菌株，改善呼吸道感染發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。

關(guān)鍵詞呼吸道;菌群;微生態(tài);益生菌

人類機(jī)體承載著數(shù)量龐大的微生物群，各種細(xì)菌、病毒、真菌等定居在身體表面，包括皮膚、口腔、陰道、消化道、上呼吸道和肺。這些定植的微生物與機(jī)體之間相互作用，構(gòu)成了人體特定的微生態(tài)環(huán)境。以往理論認(rèn)為特定的疾病是由特定的病原引起的，但是逐漸被新的理論所取代，即微生物群與機(jī)體之間復(fù)雜的交互作用，決定了了人體的健康狀況。盡管相對(duì)于腸道微生態(tài)，對(duì)于呼吸道微生態(tài)研究較少，但是呼吸道菌群仍然是決定呼吸道健康與否的決定性因素。隨著高通量測(cè)序等技術(shù)的應(yīng)用，使得我們對(duì)呼吸道正常菌群的分析，以及健康和疾病呼吸道菌群組成差別的分析成為可能，極大地豐富了關(guān)于呼吸道微生態(tài)的認(rèn)知。本文就健康人體呼吸道菌群分布，呼吸系統(tǒng)疾病條件下呼吸道菌群分布，以及益生菌在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的作用做一綜述。

1　健康人群呼吸道菌群分布

呼吸道分為上呼吸道和下呼吸道。上呼吸道中的前鼻、鼻腔、鼻竇、鼻咽、咽鼓管、中耳腔、口腔、口咽部和喉，構(gòu)成了外界環(huán)境與下呼吸道和消化道之間的交界［1］。這些生態(tài)位的黏膜表面定居著大量的細(xì)菌，主要是厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭桿菌門細(xì)菌［2－4］。細(xì)菌之間通過群體感應(yīng)系統(tǒng)和局部產(chǎn)生的抗微生物多肽調(diào)節(jié)細(xì)菌種類和數(shù)量保持動(dòng)態(tài)平衡，與機(jī)體和平共處［5－6］。不同生態(tài)位的菌群構(gòu)成有明顯區(qū)別，口咽部和口腔具有最高生物多樣性，而鼻的菌群則生物多樣性最低。

1.1鼻菌群分布富含放線菌門(棒狀桿菌和丙酸桿菌屬)和厚壁菌門(成人是葡萄球菌屬，兒童是鏈球菌屬)，和少量屬于擬桿菌門的厭氧菌。變形菌門的菌群變化明顯，兒童為莫拉菌科，ICU成人為變形菌門(如腸桿菌目和假單胞菌目)，健康成人為γ-變形菌綱［7－9］。無(wú)論種族背景還是地理差異，鼻中最常見攜帶的細(xì)菌均是棒狀桿菌屬、丙酸桿菌屬和葡萄球菌屬。盡管健康成人和兒童鼻生態(tài)位的菌群特性很相似，但是兒童中含量較高的是鏈球菌科、莫拉菌科和奈瑟氏菌科［9－11］。

1.2鼻咽菌群分布從出生后不久，人的鼻咽部菌群就發(fā)生了變化。最初鼻咽部的優(yōu)勢(shì)菌是莫拉菌屬、棒狀桿菌屬、狡詐菌屬、鏈球菌或葡萄球菌屬。這些細(xì)菌可能在圍產(chǎn)期獲得，如從母親皮膚獲得葡萄球菌屬、棒狀桿菌屬。或者來(lái)自母親陰道的鏈球菌、葡萄球菌和狡詐菌屬細(xì)菌［12－13］。此外，新生兒喂養(yǎng)的方式也對(duì)鼻咽微生態(tài)的建立及發(fā)展起重要作用:純母乳喂養(yǎng)的嬰兒在出生6周后放線菌明顯增加;而純配方奶喂養(yǎng)的嬰兒則表現(xiàn)出金黃色葡萄球菌為優(yōu)勢(shì)菌［7］。最早建立的菌群模式提示了后續(xù)鼻咽微生物群的組成和穩(wěn)定性:富含莫拉菌屬、放線菌屬的菌群最為穩(wěn)定，而富含鏈球菌屬的菌群則不穩(wěn)定，菌群中的流感嗜血桿菌與兒童早期呼吸道感染和喘息的發(fā)生有關(guān)［12，14］。

成人鼻咽部菌群，除了沒有莫拉菌屬外，菌群成員基本與兒童一樣，但是不像兒童有明確的菌群模式。鼻咽菌群與鼻和口腔的菌群有高度重疊性。主要的革蘭陽(yáng)性菌有鼻菌群中的葡萄球菌屬、狡詐菌屬、放線菌屬和丙酸桿菌屬，口腔菌群中的鏈球菌屬［7，12］。幼兒鼻咽有少量同鼻和口腔菌群一樣的革蘭陰性厭氧菌，如普雷沃菌屬和韋榮球菌屬，這可能是幼兒口腔物經(jīng)常反流到鼻腔造成的［7，15］。在成人和兒童鼻和鼻咽中的狡詐菌屬是最近才確定為上呼吸道菌群一員的，它能發(fā)酵乳酸，常與不具有發(fā)酵作用的棒狀桿菌屬共存［2］。

1.3口咽菌群分布口咽與口、鼻咽、喉、下呼吸道以及胃腸道相通，所以口咽暴露于大量的內(nèi)源性和外源性微生物。成人和老年人口咽菌群具有高度多樣性的。無(wú)論是在健康還是在疾病狀態(tài)，通過(微)吸入或吸氣作用，口咽部細(xì)菌群落擴(kuò)散至下呼吸道，口咽部微生物和健康肺內(nèi)細(xì)菌明顯重疊［16］。咽是可引起局部(咽炎)或播散(肺)性疾病的潛在病原菌寄居的生態(tài)位，如化膿性鏈球菌( A族β-溶血性鏈球菌)、無(wú)乳鏈球菌( B族β-溶血性鏈球菌)、停乳鏈球菌亞種［17］。高通量測(cè)序結(jié)果顯示健康成人口咽定居著致病性亞群，例如鏈球菌、流感嗜血桿菌、奈瑟菌屬，以及可能的革蘭陰性厭氧共生菌如韋榮球菌屬、普雷沃菌屬、纖毛菌屬和梭菌屬［18］。最新研究顯示兒童口咽菌群構(gòu)成與成人相似，某些菌數(shù)量占顯著優(yōu)勢(shì)，如奈瑟氏菌屬、顆粒鏈菌屬、普雷沃菌屬、卟啉單胞菌屬和梭菌屬［10－12］。

1.4口腔菌群分布口腔菌群受多種因素干擾，如口腔衛(wèi)生狀況、咀嚼的機(jī)械力量、唾液中酶活性、溫度、pH等;同時(shí)口腔與周圍環(huán)境緊密相通，受食物及空氣微生物及來(lái)自于其它上呼吸道生態(tài)位菌群的影響。盡管如此，口腔的菌群組成也是高度恒定的，不同個(gè)體間有共同的核心菌群存在［8］。兒童最初的口腔微生物組成受生產(chǎn)方式、喂養(yǎng)方式和微生物水平傳播影響，母乳喂養(yǎng)的嬰兒口腔有大量乳酸菌［18］。牙齒萌出，局部微生物組成中擬桿菌(如韋榮球菌屬和普雷沃菌屬)、變形菌綱(如莫拉菌)增加。隨著年齡的增長(zhǎng)，逐漸過渡到類似成人的菌群構(gòu)成，即葡萄球菌、韋榮球菌屬、月形單胞菌屬、兼性雙球菌屬、梭菌屬、普雷沃菌屬、乳酸菌屬和奈瑟氏菌屬。唾液中有大量的普雷沃菌、淋病奈瑟菌和流感嗜血桿菌，而齒齦上菌斑和角化齒齦則含有豐富的棒狀桿菌［19－20］。以前認(rèn)為人的下呼吸道是無(wú)菌的，但近期新的下呼吸道標(biāo)本采集方法的應(yīng)用，以及新的非培養(yǎng)性檢出技術(shù)的使用，為研究下呼吸道菌群提供了新的方向。研究結(jié)果顯示下呼吸道的菌群分布與上呼吸道類似，只是數(shù)量上明顯減少，并非無(wú)菌態(tài)［21］。

2　呼吸系統(tǒng)疾病條件下呼吸道菌群

呼吸道感染因其發(fā)病率和致死率高，尤其是在兒童和老年人中，已成為全球關(guān)注的問題。以往認(rèn)為呼吸道感染僅僅是由致病菌造成的，隨著科學(xué)技術(shù)手段的進(jìn)步，尤其是非培養(yǎng)方法檢測(cè)菌群，現(xiàn)在認(rèn)為呼吸道微生態(tài)與呼吸道健康狀況密切相關(guān)。

在COPD患者，出現(xiàn)急性加重與呼吸道菌群的變化和呼吸道炎癥有關(guān)。以往研究采用痰液菌培養(yǎng)方法，在檢出COPD急性發(fā)作時(shí)的細(xì)菌明顯受限制［22－23］。最近開展的非依賴培養(yǎng)方法，則揭示了COPD急性發(fā)作時(shí)菌群的復(fù)雜性。通過對(duì)痰液標(biāo)本檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)急性加重時(shí)，一些通常認(rèn)為可加重呼吸道癥狀的細(xì)菌選擇性增加，包括嗜血桿菌屬、假單胞菌屬和莫拉克斯菌屬。即使在病毒誘導(dǎo)的人COPD模型中，與發(fā)病前和藥物治療后相比，出現(xiàn)急性加重時(shí)，痰液標(biāo)本顯示菌群組成向著上面提到的這些變形菌門的細(xì)菌轉(zhuǎn)換［24－25］。這些最新研究都未發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作時(shí)有菌群多樣性的降低，而以往認(rèn)為急性感染時(shí)菌群多樣性降低。而且含量豐富的細(xì)菌的種類在發(fā)作前、急性發(fā)作以及藥物治療后并沒有改變。

在哮喘患者，由于以往痰菌培養(yǎng)陽(yáng)性率低以及哮喘早期抗生素治療效果不明顯，認(rèn)為細(xì)菌與哮喘的發(fā)作沒有關(guān)系［26］。隨著血清學(xué)檢測(cè)及以PCR為基礎(chǔ)的研究手段的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作時(shí)普遍存在肺炎鏈球菌和肺炎衣原體感染［27－28］。通過支氣管肺泡灌洗、氣管刷及痰中微生物分析，發(fā)現(xiàn)哮喘患者呼吸道微生物與健康人群明顯不同，菌群中變形桿菌門豐度顯著增加，該細(xì)菌門包含常見的革蘭陰性呼吸道病原菌如嗜血桿菌屬、假單胞菌、肺炎克雷伯菌。氣道高反應(yīng)性與菌群密度和菌群構(gòu)成密切相關(guān)，菌群中變形桿菌門豐度增加與患者的氣道高反應(yīng)性有關(guān)［29－32］。

這些研究表明慢性呼吸系統(tǒng)疾病呼吸道菌群變化，提示菌群失調(diào)是疾病進(jìn)展的一個(gè)特征，改善菌群失調(diào)有可能改善感染性疾病的進(jìn)展。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，菌群僅與呼吸道慢性炎癥性疾病有關(guān)，如COPD和哮喘等。但是最新研究顯示菌群對(duì)于急性感染如急性中耳炎( acute otitis media，AOM)、復(fù)發(fā)性扁桃體炎也有重要影響。

測(cè)序分析顯示，健康兒童和患輕度中耳炎兒童咽部微生物定植一定密度的病原體(肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血桿菌)，這會(huì)遏制其它共生菌。AOM時(shí)病原菌如流感嗜血桿菌、鏈球菌和巴斯德菌科成員豐度增加，共生菌乳球菌、厭氧芽孢桿菌屬、棒狀桿菌屬和狡詐菌屬豐度降低;相反無(wú)AOM時(shí)棒狀桿菌屬和狡詐菌屬豐度增加［10，33］。與健康兒童相比，患有AOM兒童鼻咽部的微生物生物多樣性和細(xì)菌密度降低。變形菌門(主要是嗜血桿菌屬)存在與扁桃體炎反復(fù)發(fā)作有關(guān)，而無(wú)發(fā)作時(shí)擬桿菌門(尤其是普氏菌屬)豐富［34－35］。

3　益生菌在呼吸系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用

益生菌產(chǎn)生抗微生物的物質(zhì)以清除病原菌，阻斷毒素調(diào)控的反應(yīng)，干擾病原菌營(yíng)養(yǎng)的獲取和黏附，并限制病原菌的存在及致病作用。益生菌可以通過增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫來(lái)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中免疫應(yīng)答。研究表明腸道微生物在過敏患者中可以產(chǎn)生黏膜免疫反應(yīng)和黏膜耐受［36］?？诜囊嫔欠侵虏〉幕罹?，服用足夠量后可以改善機(jī)體健康。目前，研究最多的是乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬。

經(jīng)消化攝入的益生菌能夠預(yù)防呼吸道尤其是上呼吸道感染。2012年，包括嬰兒、兒童和成人共計(jì)3 451人的10個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析顯示:同服用安慰劑的對(duì)照組相比，益生菌可以降低急性上呼吸道感染率和抗生素使用頻率［37］。結(jié)果更提示益生菌是一種有效的方式，可以降低1歲內(nèi)兒童早期AOM和呼吸道感染反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。2014年一項(xiàng)包括MEDLINE在內(nèi)的8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，涵蓋20個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的Meta分析數(shù)據(jù)顯示，益生菌對(duì)健康兒童和成人的急性上呼吸道感染有改善作用［38］。研究對(duì)象為來(lái)自西歐國(guó)家和美國(guó)、俄羅斯及中國(guó)等不同國(guó)家，12個(gè)月～12歲健康兒童和健康成人。單獨(dú)或聯(lián)合使用乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬菌株，服用時(shí)間3周至7個(gè)月。同時(shí)與使用安慰劑的對(duì)照組相比，使用益生菌組人群疾病發(fā)作期明顯縮短( P = 0.04)，平均縮短0.5～1 d。人均患病天數(shù)減少( P＜0.01)。服用益生菌組由于呼吸道感染而缺勤的天數(shù)比服用安慰劑組明顯減少( P=0.02)。

除了經(jīng)消化道攝入益生菌外，還可以通過鼻腔和口腔噴霧給予呼吸道共生菌。鼻咽部定植的生物間動(dòng)力學(xué)及拮抗作用，這些微生物多種多樣的感染潛力影響它們的生命周期、改變微環(huán)境、改變侵襲力或者對(duì)宿主的健康產(chǎn)生影響。致病菌與呼吸道共生菌一同重新定植，可以降低病原菌的水平，從而限制新的呼吸道感染發(fā)生的次數(shù)。最初的研究使用α-鏈球菌，對(duì)于易感中耳炎的6個(gè)月～6歲兒童，經(jīng)過抗生素使用后給予α-鏈球菌鼻腔噴霧，明顯降低了咽扁桃體炎和AOM發(fā)生率［39］。

體外研究發(fā)現(xiàn)，瑞士乳桿菌和唾液鏈球菌ST3能有效黏附到咽上皮細(xì)胞，拮抗化膿性鏈球菌，并通過刺激促炎細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子來(lái)調(diào)節(jié)宿主免疫［30］。Taverniti等［40］和Santagati等［41］鑒定了13個(gè)能產(chǎn)生殺菌素的α-溶血性鏈球菌，可以抑制革蘭陽(yáng)性病原菌，并發(fā)現(xiàn)其中的唾液鏈球菌不具有任何毒性，可產(chǎn)生針對(duì)肺炎鏈球菌的強(qiáng)力殺菌素。這些研究結(jié)果提示選擇適合的益生菌，是可能用于臨床預(yù)防上呼吸道感染。

“恢復(fù)和調(diào)整種群平衡”的微生態(tài)治療方法在預(yù)防和治療呼吸道感染性疾病中發(fā)揮重要作用，上呼吸道微生態(tài)平衡的生物制劑應(yīng)該是正常鼻咽部?jī)?yōu)勢(shì)菌群和次優(yōu)勢(shì)菌群的合理組合，而且最好是活的細(xì)菌在鼻咽部成活，才能保證上呼吸道菌群失平衡狀態(tài)得以糾正。如何選擇合適的呼吸道菌株用于呼吸道益生菌制劑，對(duì)上呼吸道菌群平衡的恢復(fù)至關(guān)重要。

益生菌的使用還要關(guān)注其安全性和耐受性。例如，乳酸桿菌和雙歧桿菌通常被認(rèn)為是安全的，但在特定的人群其使用仍然有重大安全問題存在。如免疫功能低下等人群使用益生菌存在誘發(fā)菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)。新生裸鼠接種人源的分離株，如羅伊氏乳桿菌、雙歧桿菌和鼠李糖乳桿菌GG等可以導(dǎo)致致命的敗血癥［42］。使用益生菌的另一個(gè)問題是免疫偏離或過度免疫刺激的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群在正常免疫發(fā)育過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，那么通過給予益生菌而改變機(jī)體的菌群，是有可能產(chǎn)生顯著而持久的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的。孕期及出生后1個(gè)月是人體免疫系統(tǒng)發(fā)育的重要階段，在此期間給予益生菌干預(yù)可能會(huì)造成菌群的異常改變從而影響機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)。這些可能造成的影響，都是我們?cè)谑褂靡嫔鷷r(shí)應(yīng)該加以關(guān)注的。

4　展望

呼吸道感染是全球關(guān)注的問題，帶來(lái)巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，常見的細(xì)菌性呼吸道感染包括中耳炎和肺炎，是由少數(shù)致病菌，如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所引起的。然而這些致病菌通常是呼吸道共生菌，與其它無(wú)害的呼吸道共生的細(xì)菌、病毒、真菌一起構(gòu)成了復(fù)雜的呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)。不同的生活模式和環(huán)境因素影響會(huì)引起呼吸道微生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生變化，變化的表現(xiàn)是復(fù)雜多樣的，最終可能導(dǎo)致局部或全身性細(xì)菌感染。明確呼吸道菌群中，包括下呼吸道，是否存在呼吸系統(tǒng)疾病的易感亞群。當(dāng)補(bǔ)充某些益生菌菌株時(shí)，這些亞群是否從中獲益，需要進(jìn)一步研究明確。識(shí)別特定的益生菌菌株的免疫潛力，以及日常飲食與它們之間的相互作用，深入了解益生菌不同菌株的效用以及它們的作用機(jī)制，將有利于我們選擇合適的益生菌菌株，用于改善兒童及成人呼吸道感染發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度。

參考文獻(xiàn):

［1］Sahin-Yilmaz A，Naclerio RM．Anatomy and physiology of the upper airway［J］．Proc Am Thorac Soc，2011，8 ( 1) : 31－39．

［2］Charlson ES，Chen J，Custers-Allen R，et al．Disordered microbial communities in the upper respiratory tract of cigarette smokers ［J］．PLoS One，2010，5 ( 12) : e15216．

［3］Yan M，Pamp SJ，F(xiàn)ukuyama J，et al．Nasal microenvironments and interspecific interactions influence nasal microbiota complexity and S．a(chǎn)ureus carriage［J］．Cell Host Microbe，2013，14 ( 6) : 631－640．

［4］Costalonga M，Herzberg MC．The oral microbiome and the immunobiology of periodontal disease and caries［J］．Immunol Lett，2014，162 ( 2 Pt A) : 22－38．

［5］Human Microbiome Project Consortium．Structure，function and diversity of the healthy human microbiome［J］．Nature，2012，486 ( 7402) : 207－214．

［6］Costello EK，Stagaman K，Dethlefsen L，et al．The application of ecological theory toward an understanding of the human microbiome［J］．Science，2012，336 ( 6086) : 1255－1262．

［7］Biesbroek G，Bosch AA，Wang X，et al．The impact of breastfeeding on nasopharyngeal microbial communities in infants［J］．Am J Respir Crit Care Med，2014，190 ( 3) : 298－308．

［8］Zhou Y，Gao H，Mihindukulasuriya KA，et al．Biogeography of the ecosystems of the healthy human body［J］．Genome Biol，2013，14 ( 1) : R1．

［9］Bassis CM，Tang AL，Young VB，et al．The nasal cavity microbiota of healthy adults［J］．Microbiome，2014，2: 27．

［10］Pettigrew MM，Laufer AS，Gent JF，et al．Upper respiratory tract microbial communities，acute otitis media pathogens，and antibiotic use in healthy and sick children［J］．Appl Environ Microbiol，2012，78 ( 17) : 6262－6270．

［11］Frank DN，F(xiàn)eazel LM，Bessesen MT，et al．The human nasal microbiota and Staphylococcus aureus carriage［J］．PLoS One，2010，5 ( 5) : e10598．

［12］Stearns JC，Davidson CJ，McKeon S，et al．Culture and molecular-based profiles show shifts in bacterial communities of the upper respiratory tract that occur with age［J］．ISME J，2015，9 ( 5) : 1246－1259．

［13］Biesbroek G，Tsivtsivadze E，Sanders EA，et al．Early respiratory microbiota composition determines bacterial succession patterns and respiratory health in children［J］．Am J Respir Crit Care Med，2014，190 ( 11) : 1283－1292．

［14］McCann KS．The diversity-stability debate［J］．Nature，2000，405 ( 6783) : 228－233．

［15］Belkaid Y，Hand TW．Role of the microbiota in immunity and inflammation［J］．Cell，2014，157 ( 1) : 121－141．

［16］Bassis CM，Erb-Downward JR，Dickson RP，et al．Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lungand gastric microbiotas in healthy individuals［J］．MBio，2015，6 ( 2) : e00037．

［17］Shaikh N，Leonard E，Martin JM．Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: a meta-analysis［J］．Pediatrics，2010，126 ( 3) : e557－e564．

［18］Holgerson PL，Vestman NR，Claesson R，et al．Oral microbial profile discriminates breast-fed from formula-fed infants［J］．J Pediatr Gastroenterol Nutr，2013，56 ( 2) : 127－136．

［19］Stahringer SS，Clemente JC，Corley RP，et al．Nurture trumps nature in a longitudinal survey of salivary bacterial communities in twins from early adolescence to early adulthood［J］．Genome Res，2012，22 ( 11) : 2146－2152．

［20］Crielaard W，Zaura E，Schuller AA，et al．Exploring the oral microbiota of children at various developmental stages of their dentition in the relation to their oral health［J］．BMC Med Genomics，2011，4: 22．

［21］Dickson RP，Huffnagle GB．The lung microbiome: new principles for respiratory bacteriology in health and disease［J］．PLoS Pathog，2015，11 ( 7) : e1004923．

［22］Sethi S，Evans N，Grant BJ，et al．New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］．N Engl J Med，2002，347 ( 7) : 465－471．

［23］Sethi S，Sethi R，Eschberger K，et al．Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease［J］．Am J Respir Crit Care Med，2007，176 ( 4) : 356－361．

［24］Huang YJ，Sethi S，Murphy T，et al．Airway microbiome dynamics in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease ［J］．J Clin Microbiol，2014，52 ( 8) : 2813－2823．

［25］Molyneaux PL，Mallia P，Cox MJ，et al．Outgrowth of the bacterial airway microbiome after rhinovirus exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］．Am J Respir Crit Care Med，2013，188 ( 10) : 1224－1231．

［26］Graham V，Lasserson T，Rowe BH．Antibiotics for acute asthma ［J］．Cochrane Database Syst Rev，2001，( 3) : CD002741．

［27］Sutherland ER，Martin RJ．Asthma and atypical bacterial infection［J］．Chest，2007，132 ( 6) : 1962－1966．

［28］Panzer AR，Lynch SV．Influence and effect of the human microbiome in allergy and asthma［J］．Curr Opin Rheumatol，2015，27 ( 4) : 373－380．

［29］Huang YJ，Nelson CE，Brodie EL，et al．Airway microbiota and bronchial hyperresponsiveness in patients with suboptimally controlled asthma［J］．J Allergy Clin Immunol，2011，127 ( 2) : 372－81．e1－e3．

［30］Legatzki A，Rsler B，von Mutius E．Microbiome diversity and asthma and allergy risk［J］．Curr Allergy Asthma Rep，2014， 14 ( 10) : 466．

［31］Goleva E，Jackson LP，Harris JK，et al．The effects of airway microbiome on corticosteroid responsiveness in asthma［J］．Am J Respir Crit Care Med，2013，188 ( 10) : 1193－1201．

［32］Pérez-Losada M，Castro-Nallar E，Bendall ML，et al．Dual transcriptomic profiling of host and microbiota during health and disease in pediatric asthma［J］．PLoS One，2015，10 ( 6) : e0131819．

［33］Laufer AS，Metlay JP，Gent JF，et al．Microbial communities of the upper respiratory tract and otitis media in children［J］．MBio，2011，2 ( 1) : e00245－e00210．

［34］Hilty M，Qi W，Brugger SD，et al．Nasopharyngeal microbiota in infants with acute otitis media［J］．J Infect Dis，2012，205 ( 7) : 1048－1055．

［35］Jensen A，F(xiàn)ag-Olsen H，Srensen CH，et al．Molecular mapping to species level of the tonsillar crypt microbiota associated with health and recurrent tonsillitis［J］．PLoS One，2013，8 ( 2) : e56418．

［36］Das RR，Naik SS，Singh M．Probiotics as additives on therapy in allergicairway diseases: a systematic review of benefits and risks［J］．Biomed Res Int，2013，2013: 231979．

［37］Vouloumanou EK，Makris GC，Karageorgopoulos DE，et al．Probiotics for the prevention of respiratory tract infections: a systematic review［J］．Int J Antimicrob Agents，2009，34 ( 3) : 197．e1－e10．

［38］McNally L，Brown SP．Building the microbiome in health and disease: niche construction and social conflict in bacteria［J］．Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2015，370 ( 1675)．pii: 20140298．

［39］Roos K，Hkansson EG，Holm S．Effect of recolonisation with “interfering”alpha streptococci on recurrences of acute and secretory otitis media in children: randomised placebo controlled trial ［J］．BMJ，2001，322 ( 7280) : 210－212．

［40］Taverniti V，Minuzzo M，Arioli S，et al．In vitro functional and immunomodulatory properties of the Lactobacillus helveticus MIMLh5-Streptococcus salivarius ST3 association that are relevant to the development of a pharyngeal probiotic product［J］．Appl Environ Microbiol，2012，78 ( 12) : 4209－4216．

［41］Santagati M，Scillato M，Patanè F，et al．Bacteriocin-producing oral streptococci and inhibition of respiratory pathogens［J］．FEMS Immunol Med Microbiol，2012，65 ( 1) : 23－31．

［42］Wagner RD，Warner T，Roberts L，et al．Colonization of congenitally immunodeficient mice with probiotic bacteria［J］．Infect Immun，1997，65 ( 8) : 3345－3351．

(文敏編輯)

Research Progress in Micro-ecology of Respiratory Tract

XIAO Chunling
( Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China)

AbstractBacteria in respiratory tract is the decisive factor to determine the health of respiratory tract．The flora composition in different ecological niche is different．Respiratory flora changes in chronic respiratory diseases．Haemophilus increases in COPD acute exacerbation，and proteus species increases in the acute onset of asthma．Probiotics intake through the digestive tract can reduce the infection rate of upper respiratory tract and antibiotic uses．Commensal bacteria given by nasal and oral spray can reduce the attack rate of children tonsillitis and acute otitis media．It need to further clarify the respiratory tract bacteria，identify the specific immune potential of probiotic strains，understand the effectiveness and mechanism of different probiotics strains．It will help to select the appropriate probiotic strains and ameliorate the frequency and severity of respiratory tract infections．

Key wordsrespiratory tract; flora; micro-ecology; probiotic

收稿日期2015－12－10

作者簡(jiǎn)介肖純凌( 1964—)，女(漢)，教授，博士，博士生導(dǎo)師．研究方向:大氣污染與機(jī)體微生態(tài)．E-mail: xiaochunling@ symc.edu.cn

基金項(xiàng)目遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目( No.2013225086) ;沈陽(yáng)市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室建設(shè)專項(xiàng)( No.F－14－181－1－00)

doi:10.16753/j.cnki.1008－2344.2016.01.001

中圖分類號(hào)R378

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A

文章編號(hào)1008－2344( 2016) 01－0001－05