中國白血病學(xué)科基石

黃祺

從束手無策到治療的規(guī)范化，白血病治療進入“現(xiàn)代史”的時間不過幾十年。中國的白血病學(xué)科，始于上世紀(jì)50年代，到現(xiàn)在也有了60年歷史。

與其他西醫(yī)學(xué)科不同的是，中國的醫(yī)生們除了引進和學(xué)習(xí)西方同行在白血病治療上的經(jīng)驗，還從中國傳統(tǒng)藥物和醫(yī)學(xué)經(jīng)驗中獲取線索，研發(fā)出具有中國特色的抗白血病藥物，并獲得令世界矚目的效果。

中國唯一的血液病專科醫(yī)院——中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所），用60載歲月見證了中國白血病學(xué)科的發(fā)展，見證了中國醫(yī)生的付出，見證了中國科研人員的開創(chuàng)精神。

由于建立在天津，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）通常被業(yè)內(nèi)人士稱為天津血研所。這家集臨床治療與科研為一體的機構(gòu)，以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)和醫(yī)療風(fēng)范，為中國同行樹立了標(biāo)桿。天津血研所不僅最早組織了全國白血病流行病學(xué)調(diào)查，為中國白血病治療搜集了珍貴的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，而且，天津血研所也最早提出規(guī)范化治療的口號，并將規(guī)范化治療推廣到全國。

白血病治療如履薄冰，規(guī)范化能夠盡可能地避免失誤，保障患者安全。有人說天津血研所就像中國白血病規(guī)范化治療的“黃埔軍校”，全國的血液科醫(yī)生在這里接受培訓(xùn)，把規(guī)范、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹委熇砟顜У礁鞯亍?/p>

在天津血研所采訪，記者最大的感受是，我很難分清這些每天與白血病打交道的人，究竟是醫(yī)生還是科學(xué)家。就像在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院血液病醫(yī)院副所院長王建祥教授身上看到的那樣，說起病人時，他是飽含情感的醫(yī)生；說起科研上的進展，他又是理性嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家。無論哪一種角色，這一群人，都正在為給患者爭取更好的生命質(zhì)量，而辛勤工作。

軍營里建起的醫(yī)院

天津和平區(qū)，熱鬧的南京路上，幾幢白色的樸素大樓佇立在車水馬龍間，本地人，都知道這里有一家血液病醫(yī)院，但同時，又對這家醫(yī)院充滿好奇和陌生感。

天津血研所不遠處，有一個名為海光寺的地方，事實上，醫(yī)院所在的位置，曾經(jīng)也是海光寺的范圍。海光寺清代曾是津門名剎，1900年，盛極一時的名寺毀于八國聯(lián)軍的炮火。隨后，日本侵略軍占領(lǐng)海光寺并在廢墟上建造兵營。1903年，兵營成為日本華北駐屯軍司令部，日軍天津憲兵隊也在此駐扎。

抗日戰(zhàn)爭勝利后，海光寺日本兵營成為集中華北地區(qū)日本降軍的地方，不久這些降軍被遣送回國，海光寺兵營遂為國民黨軍隊所接收。

上世紀(jì)50年代，為了解決戰(zhàn)爭中的輸血問題，國家需要建設(shè)一所專門研究血液的機構(gòu)。1957年，天津血研所奠基人、中國血液學(xué)創(chuàng)始人鄧家棟教授考察了北京、上海、天津，發(fā)現(xiàn)天津具備現(xiàn)成的醫(yī)院和研究所的條件，無需新建，所以選址天津，并在全國抽調(diào)了所需的專家，組建了血液學(xué)研究所，當(dāng)時的名字是“輸血及血液研究所”。

天津血研所被安排在海光寺兵營建造。至今，血研所大院里，還保存有昔時日本兵營遺留下來的營房、馬廄及帶有無線電屏蔽裝備的作戰(zhàn)指揮中心等設(shè)施。

天津血研所初建時以再生障礙性貧血和白血病為血液學(xué)的重點研究課題。鄧家棟1933年畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，留校任內(nèi)科住院醫(yī)師、住院總醫(yī)師兼助教，同時參加內(nèi)科血液學(xué)的教學(xué)和實驗研究工作。還是醫(yī)學(xué)院見習(xí)學(xué)生的時候，鄧家棟就已經(jīng)開始注意血液疾病，當(dāng)時的白血病病人，基本沒有治療方法，只能靠輸血暫時緩解癥狀。

1938年冬，鄧家棟被派赴美國，在諾貝爾獎獲得者邁諾特（George R.Minot）和卡斯?fàn)枺╓ikkiam B.Castke）等著名血液學(xué)家的領(lǐng)導(dǎo)下從事血液學(xué)研究。在美國的兩年，鄧家棟學(xué)到了當(dāng)時最先進的血液學(xué)理念。

天津血研所建立初期，僅用幾年時間就迅速地開展科研工作，同時還培訓(xùn)了中國最早的一批血液科醫(yī)生。但天津血研所也可謂命運多舛，“文革”時期，出于戰(zhàn)備的考慮，國家指令整體搬遷至四川，1982年才重新回到天津。與血研所一樣，2004年辭世的創(chuàng)建人鄧家棟，也經(jīng)歷了巨大的人生起伏?！拔幕蟾锩逼陂g他被隔離審查，1971年被遣送江西五七干校，1972年因病離五七干?；鼐?。

王建祥主任告訴《新民周刊》，他曾到四川血研所舊址探訪，如今已是一片廢墟，令人唏噓。

見證中國白血病學(xué)科發(fā)展史

盡管經(jīng)歷坎坷，但天津血研所的治學(xué)之風(fēng)延續(xù)下來，哪怕是在艱苦且動蕩的年月，也還是取得了重要的科研成果。

靛玉紅是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院研制、開發(fā)的國家一類抗癌新藥，在慢性粒細(xì)胞白血病的治療上取得了滿意療效，是酪氨酸激酶抑制劑問世前我國慢性粒細(xì)胞白血病主要治療藥物之一。

1958年起，天津血研所對慢性粒細(xì)胞白血病患者進行中醫(yī)辨證施治，選取了當(dāng)歸蘆薈丸作為治療組方，治療22例患者16例取得療效，部分患者達血液學(xué)完全緩解。醫(yī)生們很想知道，到底是藥物中的哪一個成分，對白血病產(chǎn)生了療效。

科研人員開展了研究，發(fā)現(xiàn)組方中的青黛就是治療的有效成分，并從青黛中提取出吲哚類物質(zhì)靛玉紅。青黛中所含靛玉紅僅為0.1%-0.3%，為了提高產(chǎn)量，研究人員借鑒國外方法，開發(fā)出全合成和半合成靛玉紅。這個過程，有些類似青蒿素的研發(fā)。同樣是在上世紀(jì)60年代，中國數(shù)個科研團隊從中醫(yī)藥方中尋找治療瘧疾的方法，最終，屠呦呦從黃花蒿中提取出青蒿素，在瘧疾治療上獲得非常好的效果。2015年，屠呦呦因在研發(fā)青蒿素上的貢獻而獲得諾貝爾獎。

類似的故事，天津血研所還有一個。天津血研所主持完成了傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑藥復(fù)方黃黛片治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的多中心臨床研究，該藥已獲得SFDA批準(zhǔn)上市，為急性早幼粒細(xì)胞白血病患者提供了新的用藥選擇。

中國醫(yī)生對白血病的認(rèn)識，最早來自西方，留學(xué)歸來的醫(yī)生們把歐美發(fā)達國家關(guān)于白血病的知識和治療方法帶回中國。但中國白血病患者到底有多少？發(fā)病率高還是低？哪些種類的白血病患者多？這些流行病學(xué)的基本信息，必須靠自己的力量才能獲得。

為了解我國白血病的發(fā)病規(guī)律，天津血研所組織了全國范圍的流行病學(xué)調(diào)查，第一次摸清了中國白血病基本狀況。調(diào)查從1986開始持續(xù)了3年，對24個省、市、自治區(qū)的46個調(diào)查點進行了白血病發(fā)病情況調(diào)查，從中發(fā)現(xiàn)了中國白血病發(fā)病的基本情況和分布規(guī)律。

這次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國白血病的年發(fā)病率為2.76/10萬；其中急性髓系白血?。ˋML）發(fā)病率為1.62/10萬，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）為0.69/10萬，慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）為0.36/10萬，慢性淋巴細(xì)胞白血病為0.05/10萬，特殊類型白血病為0.03/10萬。在所有白血病中，AML發(fā)病率最高，ALL次之，CML第三。慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）及特殊類型白血病較少，占3.4%。

3年調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，男性白血病年發(fā)病率略高于女性。AML、CML發(fā)病率均隨年齡增長而上升，老年期形成發(fā)病高峰；而ALL的發(fā)病高峰為0-9歲，之后于30歲前隨年齡增長，發(fā)病率下降。

這些數(shù)據(jù)目前依然是我國白血病流行病學(xué)的主要來源。

從嚴(yán)格意義上看，白血病其實不是一種疾病，而是一組不同的疾病。因此，要想治療白血病，首先要對白血病的類型進行分類。直到今天，如果一位病人被初步診斷為白血病，醫(yī)生要做的第一步也還是為病人分型。只有區(qū)分了白血病的類型，醫(yī)生才可能按照相關(guān)指南和規(guī)范提出治療方案。

在條件艱苦的上世紀(jì)50年代末，天津血研所的科研人員通過對粒細(xì)胞型白血病患者臨床表現(xiàn)、血象、細(xì)胞形態(tài)的研究，首先發(fā)現(xiàn)并提出一種新的粒細(xì)胞白血病亞型——亞急性粒細(xì)胞白血病。后來，科研人員進一步對這種白血病的組織化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)進行研究，進一步確定它是一組獨立的疾病。

到1980年，新發(fā)現(xiàn)的這一白血病亞型，得到全國大多數(shù)血液學(xué)工作者的承認(rèn)，將其單獨分為一型。國外對這一類白血病的系統(tǒng)研究始于1970年代，到2000年，世界衛(wèi)生組織的白血病分型才單獨將其命名。

推動規(guī)范化治療

自成立起，扎實嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)之風(fēng)，就一直是天津血研所的一大特色，如人的性格一樣，這種風(fēng)格流淌在血脈中，一代一代傳承。多年在學(xué)術(shù)上的探索和為患者盡心盡力的治療，使得天津血研所始終是中國血液病學(xué)領(lǐng)域令同行敬重的機構(gòu)，這家醫(yī)院，也廣泛地影響了中國血液病治療的整體水平。

目前王建祥教授帶領(lǐng)的天津血研所白血病診療中心，是一個精干的團隊，近幾年承擔(dān)了衛(wèi)生行業(yè)科研專項、國家科技支撐計劃項目、重大新藥創(chuàng)制、國家自然基金重大項目等課題研究。

白血病病情復(fù)雜，個體差異大，王建祥教授告訴《新民周刊》記者，每一個患者的治療都是個體化治療。每一個成功化療方案的形成，都是在參考了國際通行方案的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者實際情況探索出的自己的化療方案。不過，個體化治療并不等于不需要規(guī)范，相反，在如此復(fù)雜的疾病面前，從經(jīng)驗和科研中總結(jié)而來的規(guī)范，是病人安全和療效的保障。

在急性髓細(xì)胞白血病的規(guī)范化治療上，天津血研所用數(shù)十年的時間探索，最終形成一套成熟的規(guī)范。

特別是急性髓細(xì)胞白血病在治療達到緩解后該如何進行緩解后的治療上，白血病團隊進行了一系列的研究，2001年發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為，緩解后治療6個療程以上的患者長期無病生存期（DFS）不亞于既往維持治療3年的患者，治療≥8（8-12）療程的患者，中位DFS達48.8個月，5年DFS 31.6%。這一結(jié)論為我國后來制定急性髓系白血病治療指南提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

細(xì)胞遺傳學(xué)特點與急性髓系白血病的治療效果密切相關(guān)。2005年， 白血病團隊首次大系列報道了染色體核型分組與AML的療效。在此基礎(chǔ)上，王建祥帶領(lǐng)團隊在國內(nèi)率先開展急性髓系白血病的預(yù)后分層研究，制定了根據(jù)危險度分層治療的策略，推動了國內(nèi)AML診斷治療的規(guī)范化，提高了整體治療水平。

王建祥教授介紹說，正是在這些工作的基礎(chǔ)上，天津血研所白血病團隊負(fù)責(zé)起草了2009年急性髓系白血病診斷治療的專家共識和2011年的指南；負(fù)責(zé)起草了2012年成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷治療的專家共識。

在另一種急性白血病——急性淋巴細(xì)胞白血病上，天津血研所針對國內(nèi)成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）診斷治療不規(guī)范、療效較差的現(xiàn)狀，作為項目負(fù)責(zé)單位組織全國20家主要血液病診治中心開展成人ALL精確診斷和規(guī)范化治療的多中心研究，規(guī)范了成人ALL的治療方案，提高了我國成人ALL的整體診治水平。

規(guī)范化究竟為何重要？天津血研所劉兵城醫(yī)生告訴記者，如果有患者是從外地趕來天津看病的，她會有些擔(dān)心。在一些治療不正規(guī)的地方，患者初診時脾臟的數(shù)據(jù)沒有測量清楚或者沒有記錄完整，會給劉兵城的診斷帶來麻煩。因為通常初診的醫(yī)生會給患者開藥，病人吃了藥以后，脾臟已經(jīng)發(fā)生改變，醫(yī)生沒辦法再了解病人發(fā)病初期的情況，這給分型帶來困難。

有效的藥物出現(xiàn)后，慢性粒細(xì)胞白血病患者大多數(shù)可以帶藥治愈，但患者還是需要定期的監(jiān)測和堅持服藥，但在一些規(guī)范化做得不夠的醫(yī)院里，監(jiān)測和患者依從性都比較差，這會大大影響患者的治療效果。

王建祥教授告訴《新民周刊》，為了讓更多醫(yī)院做到診療規(guī)范化，天津血研所每年要承擔(dān)超過100名血液科醫(yī)生的培訓(xùn)任務(wù)。由于天津血研所是全國規(guī)模最大、唯一的血液病?？漆t(yī)院，在其他地方視為罕見病的疾病，在這里卻能經(jīng)常見到，前來進修的醫(yī)生不僅能夠?qū)W習(xí)到規(guī)范化診療，還有機會練就獨有的技能。

歷經(jīng)60載，天津血研傳承自己的文化與信念，為中國血液學(xué)科的發(fā)展樹立了典范。