以米托蒽醌為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療急性淋巴細(xì)胞白血病的臟器毒性和療效分析

馬茉莉

【摘要】 目的 探討以米托蒽醌（MTZ）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療由急性淋巴細(xì)胞白血病產(chǎn)生的臟器毒性的臨床療效。方法 110例急性淋巴細(xì)胞白血病患者作為研究對(duì)象， 將其隨機(jī)分成A組（65例）與B組（45例）， A組患者給予MTZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方法進(jìn)行治療， B組患者給予以柔紅霉素（DNR）為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療， 觀察兩組患者的治療效果以及毒副作用情況。結(jié)果 A組患者急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療效果明顯較B組好（P<0.05）， A組患者5年內(nèi)白血病復(fù)發(fā)率明顯較B組低（P<0.05）， 兩組患者5年內(nèi)的無(wú)病生存率相近， 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；A組患者心臟毒性（心電圖、心肌酶、心功能異常）發(fā)生率明顯較B組低（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用MTZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行治療， 其產(chǎn)生的臟器毒性較小， 臨床治療效果較顯著， 值得臨床應(yīng)用推廣。

【關(guān)鍵詞】 米托蒽醌；化療；急性淋巴細(xì)胞白血病；臟器毒性；療效分析

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by mitoxantrone （MTZ）-based combined chemotherapy in the treatment toxicity of viscera by acute lymphoblastic leukemia. Methods A total of 110 patients with acute lymphoblastic leukemia as study subjects were randomly divided into group A （65 cases） and group B （45 cases）. The group A received MTZ-based combined chemotherapy for treatment， and the group B received combined chemotherapy on the basis of daunorubicin （DNR） for treatment. Curative effects， toxic and side effects were observed in the two groups. Results The group A had obviously better curative effect by remission induction in acute lymphoblastic leukemia than the group B （P<0.05）， and it also had lower recurrence rate of leukemia within 5 years than the group B （P<0.05）. The two groups had similar disease-free survival rate within 5 years， and their difference had no statistical significance （P>0.05）. The group A had much lower incidence of cardiotoxicity （abnormal electrocardiogram， myocardial enzyme and cardiac function） than the group B （P<0.05）. Conclusion Implement of MTZ-based combined chemotherapy in the treatment of acute lymphoblastic leukemia shows low toxicity of viscera and remarkable clinical effect. It is worth clinical application and promotion.

【Key words】 Mitoxantrone； Chemotherapy； Acute lymphoblastic leukemia； Toxicity of viscera； Analysis of curative effect

MTZ是一種人工合成的蒽環(huán)類的抗腫瘤藥物， 與阿霉素具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 其療效比柔紅霉素、阿霉素高， 或療效相當(dāng)， 其具有毒副作用小的特點(diǎn)[1]， 尤其是其對(duì)心臟產(chǎn)生的毒性較低， 已被廣泛應(yīng)用于臨床急性淋巴細(xì)胞白血病的治療中去[2]。本研究選取本院收治的110例急性淋巴細(xì)胞白血病患者作為研究對(duì)象， 探討分析以MTZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療由急性淋巴細(xì)胞白血病產(chǎn)生的臟器毒性的臨床療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2009年7月～2010年8月收治的110例急性淋巴細(xì)胞白血病患者作為研究對(duì)象， 其中男60例， 女50例；年齡5～75歲， 平均年齡（28.5±16.5）歲；所有患者均經(jīng)臨床診斷及相關(guān)檢查確診， 其中初治98例， 復(fù)發(fā)12例。按FAB分類， L1 30例， L2 52例， L3 28例， 臨床分型其中高危型25例， 標(biāo)危型85例。110例患者隨機(jī)分成A組（65例）與B組（45例）。

1. 2 方法 A組患者給予MTZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方法進(jìn)行治療， 誘導(dǎo)緩解期治療：治療應(yīng)用VMLP（長(zhǎng)春新堿、MTZ、左旋門冬酰胺酶、潑尼松）方案， 給予靜脈滴注6 mg/m2的MTZ， 1次/周， 連用4次， 靜脈推注2 mg/m2的長(zhǎng)春新堿， 1次/周， 連用4次， 肌內(nèi)注射8000 U/m2左旋門冬酰胺酶， 每2天1次， 共用10次， 2 mg/kg潑尼松， 連用3周， 第4周減停；鞏固治療：應(yīng)用CAP（環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷和疏嘌呤）進(jìn)行治療， 在早期應(yīng)用同誘導(dǎo)緩解期相同的VMLP方案進(jìn)行強(qiáng)化治療， 然后應(yīng)用VM26+Ara-C方案進(jìn)行繼續(xù)治療， 每次靜脈滴注160 mg/m2的VM26， 靜脈滴注300 mg/m2阿糖胞苷， 該方案在第1、4、8、11天時(shí)各用1次， 共用4次。以后患者每年第6個(gè)月應(yīng)用VMLP進(jìn)行治療， 在第12個(gè)月應(yīng)用VM26+Ara-C進(jìn)行治療， 每3個(gè)月使用一次COAP（環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷和潑尼松）， 間歇期用VP方案， 即長(zhǎng)春新堿和潑尼松， 口服甲氨喋呤和巰嘌呤進(jìn)行維持治療， 使用大劑量甲氨喋呤預(yù)防治療髓外白血病， 3 g/（m2·次）， 并應(yīng)用三聯(lián)鞘注。B組患者給予以DNR為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療， 以上方案中使用DNR將MTZ替代， 其余治療方法相同。兩組均給予治療4年時(shí)間， 4年后停藥進(jìn)行觀察。另外， 在兩組患者治療期間要給予全面對(duì)癥支持治療， 如成分輸血、粒細(xì)胞集落刺激因子、應(yīng)用升白細(xì)胞藥物、中藥治療等， 如患者伴有感染要使用有效的抗生素進(jìn)行治療以控制感染。在患者化療前后要常規(guī)做各種檢查， 如血常規(guī)、骨髓象、肝腎功能、心電圖等檢查， 每周要做兩次血常規(guī)檢查。觀察患者用藥后的不良反應(yīng)現(xiàn)象， 記錄患者是否發(fā)生惡心嘔吐、胸悶、心悸、心律不齊、口腔潰瘍以及脫發(fā)等不良反應(yīng)， 出現(xiàn)心電圖異常、心肌酶異常或者心功能異常的可以考慮為心臟毒性。

1. 3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照1987年全國(guó)血液會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)[3]， 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、體征、外周血象、骨髓象以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）三級(jí)。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用Ridit檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者臨床療效比較 治療4周后， A組患者急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)CR 63例， PR 1例， NR 1例， B組CR 38例， PR 6例， NR 1例， A組患者急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療效果明顯較B組好（P<0.05）。見(jiàn)表1。A組患者5年內(nèi)白血病復(fù)發(fā)率為23.1%（15/65）， B組為40.0%（18/45）， A組患者5年內(nèi)白血病復(fù)發(fā)率明顯較B組低（P<0.05）；A組患者5年內(nèi)的無(wú)病生存率為69.2%（45/65）， B組為55.6%（25/45）， 兩組患者5年內(nèi)的無(wú)病生存率相近， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者不良反應(yīng)比較 A組患者在誘導(dǎo)緩解治療的早期死亡5例， 死亡率為7.7%， 均為高危型而死于2周內(nèi)， 4例檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>100×109/L， 1例外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>50×109/L， 均在口服潑尼松后白細(xì)胞降到50×109/L

以下時(shí)開(kāi)始進(jìn)行誘導(dǎo)治療， 5例死亡患者中有1例死于敗血癥， 其余死于顱內(nèi)出血。B組患者死亡4例， 死亡率為8.9%， 均屬于高危型， 3例死因?yàn)轱B內(nèi)出血， 1例為感染。A組患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低值均<2.0×109/L， 其中中性粒細(xì)胞<0.5×109/L的總天數(shù)為（8.49±3.78）d， B組患者為（6.25±3.04）d， A組明顯較B組時(shí)間長(zhǎng)（P<0.05）；A組患者血小板<20×109/L的總天數(shù)為（6.30±2.88）d， B組為（6.00±2.77）d， 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組患者心臟毒性發(fā)生率為1.5%（1/65）， B組為20.0%（9/45）， A組心臟毒性發(fā)生率明顯低于B組（P<0.05）；A組患者發(fā)生惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能異常、口腔潰瘍以及感染的發(fā)生率與B組相比， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

白血病屬于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病?？寺⌒园籽〖?xì)胞由于其增殖失控、分化障礙、凋亡受阻等機(jī)制而會(huì)在骨髓以及其他造血組織中發(fā)生大量增殖與累積的情況， 并能夠在其他組織與器官上發(fā)生浸潤(rùn)， 同時(shí)能夠抑制正常造血功能[4]。臨床上表現(xiàn)出不同程度的感染發(fā)熱、貧血、出血、肝、脾、淋巴結(jié)腫大以及骨骼疼痛的癥狀。急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)生主要是由于未分化或分化較差的淋巴細(xì)胞在造血組織中出現(xiàn)無(wú)限增殖而導(dǎo)致的惡性血液病。患者在早期多表現(xiàn)出倦怠、倦怠或煩躁、食欲下降、偶有嘔吐的臨床癥狀。部分患者患病早期表現(xiàn)出病毒性上呼吸道感染的癥狀， 或發(fā)生皮疹， 然后出現(xiàn)無(wú)力等癥狀。骨、關(guān)節(jié)疼痛也是白血病患者較常見(jiàn)的癥狀?；颊叱霈F(xiàn)發(fā)熱的原因多是由于繼發(fā)感染。出現(xiàn)出血癥狀的患者約半數(shù)有牙齦出血、鼻衄以及皮膚紫癜或瘀點(diǎn)、瘀斑， 偶見(jiàn)顱內(nèi)出血癥狀。出血原因與血小板質(zhì)與量發(fā)生異常有關(guān)， 也與白血病細(xì)胞對(duì)血管壁產(chǎn)生浸潤(rùn)性損害， 造成滲透性增加有關(guān)。白血病細(xì)胞浸潤(rùn)臟器所導(dǎo)致的癥狀中， 約有2/3的患者會(huì)表現(xiàn)出脾臟輕或中度腫大， 肝臟多發(fā)生輕度腫大， 質(zhì)軟， 淋巴結(jié)腫大一般較輕， 僅在頜下、頸、腋下、腹股溝等處發(fā)生。發(fā)生腹腔淋巴結(jié)浸潤(rùn)的患者常會(huì)發(fā)生腹痛的癥狀?；颊咧屑s有1/4主要以骨或關(guān)節(jié)痛為起病。白血病產(chǎn)生的多藥耐藥機(jī)理相對(duì)較復(fù)雜， 這可能和多藥耐藥基因及其表達(dá)產(chǎn)物P170的表達(dá)過(guò)高， 多藥耐藥相關(guān)蛋白基因及其產(chǎn)物（MRP）表達(dá)過(guò)度， 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ發(fā)生異常改變等有關(guān)。

MTZ屬于一種人工合成的蒽環(huán)類抗癌新藥， 它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和阿霉素（adriamycin， ADM）極其相似， 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOPOⅡ）是它的靶酶[5]。MTZ屬于非特異性細(xì)胞周期藥物， 其能作用于染色體的復(fù)制過(guò)程， 使細(xì)胞在G2期被阻斷， 可殺滅任何細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞。能和處于各個(gè)周期細(xì)胞的DNA相互結(jié)合而發(fā)揮抗腫瘤的作用。MTZ具有平面型芳香環(huán)， 容易嵌入DNA雙螺旋體的堿基對(duì)中， 將堿基對(duì)分開(kāi)， 使單鏈和雙鏈相斷裂。另外， MTZ能夠抑制RNA聚合酶， 能夠抑制核酸的合成進(jìn)而造成致癌細(xì)胞的凋亡。MTZ和其他的非蒽環(huán)類的藥物之間不會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性， 故在和長(zhǎng)春新堿、阿糖胞苷、依托泊苷等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生協(xié)同作用。

MTZ細(xì)胞毒性作用較強(qiáng)， 它對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞產(chǎn)生的毒性也較大。本研究中， MTZ對(duì)于骨髓的抑制作用與DNR相比明顯較強(qiáng)， 其主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞缺乏期持續(xù)的時(shí)間較長(zhǎng)， 而血小板下降的時(shí)間與DNR相比差別不大。而應(yīng)用化療方案的治療過(guò)程中， 中性粒細(xì)胞缺乏期持續(xù)的時(shí)間的長(zhǎng)短與機(jī)體的感染之間存在著較為密切的關(guān)系。因此， 在應(yīng)用MTZ對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行治療時(shí)， 應(yīng)該特別注重支持療法的輔助治療， 及時(shí)給予患者使用粒系集落刺激因子， 盡量減少粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時(shí)間， 同時(shí)要注意使用藥物預(yù)防感染， 在誘導(dǎo)緩解治療前盡量將感染控制好， 在粒細(xì)胞缺乏期機(jī)體發(fā)生發(fā)熱癥狀剛發(fā)生時(shí)就使用有效的抗菌治療， 預(yù)防機(jī)體發(fā)生敗血癥。MTZ具有較強(qiáng)的抗白血病活性， 且其對(duì)心臟產(chǎn)生的毒性相對(duì)較低， 故已被廣泛應(yīng)用到白血病的治療中去。本研究中， 以MTZ為主聯(lián)合化療組患者急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解治療效果明顯較以DNR為主聯(lián)合化療組好。

綜上所述， 以MTZ為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療治療急性淋巴細(xì)胞白血病的臨床效果較好， 其主要的毒副作用是對(duì)骨髓的抑制作用， 其次為消化道反應(yīng)， 而其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的臟器毒性較小， 能很好的提高患者生活質(zhì)量， 延長(zhǎng)患者壽命， 是一種整體較好的抗白血病藥物， 值得臨床應(yīng)用推廣。

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[收稿日期：2015-11-02]