精準(zhǔn)醫(yī)療面面觀

之所以提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念，與傳統(tǒng)的治療方式效果不能令人滿意有關(guān)。例如，阿爾茲海默癥的用藥無效比率達(dá)到70%，而癌癥的用藥無效比率可能高達(dá)75%，這也是醫(yī)生經(jīng)常需要調(diào)整腫瘤病人用藥方案的原因。

無效比率比較高的原因，是目前大部分藥物都針對某一類疾病的“患者整體”設(shè)計，符合相同癥狀的病人都服用同一種藥。但實際上傳統(tǒng)對疾病的定義和分類正在被快速顛覆，更強(qiáng)調(diào)疾病的分子機(jī)制。精準(zhǔn)治療因應(yīng)了科學(xué)界對于疾病的新的理解，根據(jù)患者不同的基因來劃分疾病種類，進(jìn)而選擇不同藥物/治療方案，從而達(dá)到針對性治療的效果。原本分為同類的疾病患者，可能選擇完全不同的治療/用藥方案，而原本分為不同類的患者，可能用同樣的藥物治療。如果站在傳統(tǒng)的疾病分類和治療的眼光來看待此事，就是“同病異治”或者“異病同治”。

在技術(shù)層面，精準(zhǔn)醫(yī)療臨床能夠應(yīng)用快速推進(jìn)，主要源于三個方面的進(jìn)展：第一，高通量的二代測序（NGS）出現(xiàn)，測序速度提升、成本下降；第二，生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)的不斷提高；第三，大數(shù)據(jù)分析工具的發(fā)展。

二代基因測序技術(shù)（NGS）廣泛應(yīng)用是精準(zhǔn)醫(yī)療最重要的基礎(chǔ)。NGS具有很多優(yōu)勢，如高通量、高準(zhǔn)確性、以及快速降低的成本。這些特性是精準(zhǔn)診斷在臨床得以廣泛開展的基礎(chǔ)。

精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床應(yīng)用很多，但目前最主要的方向包括：腫瘤篩查、診斷與治療；產(chǎn)前篩查與診斷；遺傳病診斷；胚胎植入前遺傳學(xué)篩查。腫瘤精準(zhǔn)療法進(jìn)展。

腫瘤是精準(zhǔn)醫(yī)療最受矚目的應(yīng)用領(lǐng)域。這里就以腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)療作為代表，來看看精準(zhǔn)醫(yī)療能做些什么？目前的實踐包括：對健康人群的風(fēng)險評估、對腫瘤的早期篩查、以及對腫瘤患者的精準(zhǔn)治療方案的選擇。

首先是腫瘤的疾病風(fēng)險的評估。BRAC與乳腺癌風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，已經(jīng)逐步為大眾所熟知，由于目前我們對于各類疾?。ò[瘤在內(nèi)）的遺傳分子機(jī)制并不完全了解，因此這種風(fēng)險評估，對于很多疾病而言，準(zhǔn)確性還有待提高，但隨著我們對疾病的了解加深、對大樣本數(shù)據(jù)的積累，風(fēng)險評估的適用性和準(zhǔn)確度都會不斷提高。

其次是腫瘤的早期篩查，通過對于血液、糞便等所含DNA或細(xì)胞的檢測，有可能實現(xiàn)對于腫瘤的早期、超早期篩查，從而大大提高治療效果和生存概率。隨著“液體活檢”（Liquid Biopsy）技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步，早期篩查的目標(biāo)越來越接近實現(xiàn)。顯然，由于液體活檢能實現(xiàn)對于腫瘤動態(tài)的監(jiān)測，也可以用于腫瘤治療效果的評估和復(fù)發(fā)的預(yù)警。

再次，在腫瘤治療階段，如何達(dá)至“精準(zhǔn)”？傳統(tǒng)情況下，對治療的挑戰(zhàn)包括：抗藥性（如何理解和解決）、異質(zhì)性（怎樣使用藥更有針對性）、聯(lián)合用藥方案的設(shè)計，以及對治療效果的監(jiān)測（是否可以在治療后，盡快評估效果，進(jìn)而確定或更改治療方案）。

如前所述，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的理解不斷加深，越來越注重探索腫瘤的分子機(jī)理。例如對于腫瘤的分類，除了考慮部位、形態(tài)等因素，更本質(zhì)的，需要考慮基因。

在腫瘤治療方面上，靶向藥物已顯得日益重要。所謂靶向治療，是指針對明確的靶點(diǎn)來設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物分子進(jìn)入體內(nèi)會選擇特異位點(diǎn)結(jié)合，并發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，同時，對正常組織細(xì)胞的傷害最低。但是，靶向藥物只對特定的基因突變型腫瘤產(chǎn)生作用，因此，有必要對患者進(jìn)行測序，分析確認(rèn)某致病基因是否突變，從而對該病采取不同的治療措施。

更復(fù)雜的問題在于：腫瘤組織的細(xì)胞異質(zhì)性極強(qiáng)，意味著在同一腫瘤組織內(nèi)部，不同細(xì)胞可能攜帶不同的基因突變。這意味著：如果能夠合理地設(shè)計聯(lián)合用藥方案，理論上會得到更好的療效。此外，腫瘤細(xì)胞還在不斷“進(jìn)化”，用藥相當(dāng)于對這一進(jìn)化過程施加了選擇壓力，因此，某類占優(yōu)勢的基因突變，在經(jīng)過一段時間的針對性用藥之后，可能被另一類所取代，此時，原本有效的用藥即告失效，表現(xiàn)為“抗藥性”。這對于治療提出了持續(xù)監(jiān)測的要求。

多領(lǐng)域趨向成熟

腫瘤預(yù)防和治療，只是精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的一個領(lǐng)域。精準(zhǔn)醫(yī)療在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測、遺傳病診斷、胚胎植入前遺傳學(xué)篩查等方面的應(yīng)用，也在逐步成熟。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測是指通過母體外周血來判斷胎兒的染色體異常，從而既能夠監(jiān)測風(fēng)險，又避免了羊水穿刺的潛在風(fēng)險。隨著NGS技術(shù)的進(jìn)步和生物信息學(xué)分析方法的完善，NIPT終于發(fā)展為可用于臨床的、高通量的成熟應(yīng)用，具有無創(chuàng)、早期、高準(zhǔn)確度的優(yōu)勢。目前，僅需抽取3～5 mL的母體外周血，即可判斷胎兒是否具有唐氏綜合癥等風(fēng)險。而且隨著技術(shù)不斷完善，能夠檢測的疾病風(fēng)險種類也越來越多。雖然目前 NIPT技術(shù)市場格局初定，但隨著未來新一代NIPT技術(shù)推出，可能更準(zhǔn)確、覆蓋疾病更多、成本更低，產(chǎn)業(yè)仍可能洗牌。

遺傳病診斷也是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要應(yīng)用領(lǐng)域。我國每年出生缺陷的新生兒約90 萬人，約占出生人口總數(shù)的4～6%，其中30%可明確為遺傳病。較為典型的基因遺傳病有軟骨發(fā)育不全，地中海貧血，家族性高膽固醇，鐮刀型貧血癥等，這些遺傳病雖然每個具體病種發(fā)病率較低，但因為種類很多，且新生兒基數(shù)大，患兒數(shù)量很大。目前已知的單基因遺傳病有 8000 多種，我國患病人群約千萬人，且每年新增數(shù)十萬人，造成了沉重的社會負(fù)擔(dān)?；蛐赃z傳病可在婚前或孕前對夫婦雙方進(jìn)行基因檢測，幫助高風(fēng)險（如有家族病史）的待孕夫婦盡早了解風(fēng)險，回避患兒的出生。傳統(tǒng)的基因遺傳病篩查方法多為一病一查，即一種檢測方法只對應(yīng)一種或少數(shù)幾種疾病的篩查。NGS能否實現(xiàn)多種單基因遺傳病的篩查，大幅降低了成本。

胚胎植入前遺傳學(xué)篩查（PGS），則是一種基于全部染色體水平進(jìn)行的遺傳學(xué)全新孕前診斷技術(shù)?；跍y序技術(shù)，篩除染色體異常（如高風(fēng)險的染色體易位、倒位），確保植入子宮的是正常的胚胎。身體條件不盡理想的女性（如高齡、反復(fù)自然流產(chǎn)的女性），依靠此技術(shù)，能夠生出正常的孩子。

除了以上應(yīng)用，目前精準(zhǔn)醫(yī)療在心血管、糖尿病、孤獨(dú)癥等復(fù)雜疾病領(lǐng)域，還處于前期研究的階段，一旦有突破，行業(yè)空間廣闊。

心血管領(lǐng)域：全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）使得遺傳性心血管疾病及其風(fēng)險因子的識別成為可能，但距離應(yīng)用于臨床，仍需要進(jìn)一步研究。針對心血管病的靶點(diǎn)研究也是近年的研究熱點(diǎn)，有可能帶領(lǐng)心血管病治療進(jìn)入靶向時代。心血管藥物的個體化用藥研究還待成熟，有較大的發(fā)展空間。

糖尿病領(lǐng)域：糖尿病分為 1 型、2型、特異型和妊娠糖尿病 4 大類。除特異型糖尿病外，其他類型糖尿病均屬于多基因病，還與環(huán)境、生活習(xí)慣有關(guān)。相關(guān)的每個基因?qū)τ诎l(fā)病的貢獻(xiàn)率都不太大。由于2型糖尿病占所有糖尿病90%以上，對其治療的研究更受重視。理論上可以通過基因檢測先找出所有的易感基因，再搞清其參與作用的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，包括網(wǎng)絡(luò)中每個基因的功能和調(diào)控機(jī)制，最后利用大數(shù)據(jù)的方式進(jìn)行分析、評估多基因網(wǎng)絡(luò)作用對糖尿病的易感程度。理論上，只要減少易感性就可預(yù)防糖尿病的發(fā)生。但糖尿病易感基因的鑒定是一個復(fù)雜的課題，目前仍處于前期研究階段。