兩種方案治療合并胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征不孕患者臨床療效評價

王 莉（四川省成都金沙醫(yī)院，四川 成都 610074）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女最常見的內分泌系統(tǒng)紊亂性疾病之一，其以長期無排卵和高雄激素血癥為基本特征，并且常伴有胰島素抵抗癥狀，PCOS不孕患者的發(fā)病率高達30%～60%。達英-35因其有抑制促黃體生成素（LH）和雄激素（T）的作用，一直作為治療PCOS的一線藥物使用，而二甲雙胍和羅格列酮在PCOS-IR治療中的運用也愈來愈受到廣泛重視。經臨床觀察發(fā)現(xiàn)達英-35聯(lián)合二甲雙胍或羅格列酮配合促排卵法在治療PCOS-IR不孕患者時療效明顯，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2010年11月～2012年6月我院婦產科就診的PCOS-IR不孕患者58例，年齡22～35歲，平均（27.4±4）歲?；楹蠓蚱揠p方性生活正常，排除男方原因，不孕史2～10年。PCOS診斷標準（參照2003年10月美國生殖醫(yī)學學會于荷蘭鹿特丹會議上修訂內容）：①排卵稀發(fā)，減少或無排卵；②臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥表現(xiàn)；③經陰道超聲檢查，可見一側或雙側卵巢內直徑為2～9 mm的卵泡有12個或以上，和（或）卵巢體積＞10 ml，以上三種符合兩項，并排除一下疾病：①如先天性腎上腺皮質增生，庫欣綜合征，分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾??；②其他引起排卵障礙的疾?。焊呙苋樗匮Y、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經或甲狀腺功能異常。

1.2 胰島素抵抗標準：用HOMA模型評價胰島素抵抗。HOMA穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）=（空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；HOMA-IR的切割點根據(jù)年齡匹配的背景調查人群該指數(shù)的上25%位點1.66確定，≥1.66為胰島素抵抗；＜1.66為非胰島素抵抗組。

1.3 方法：將所收集58例PCOS-IR不孕患者隨機分為A組和B組，各29例。A組采用達英聯(lián)合二甲雙胍治療?？诜_英，自月經第5天起，1片/晚，連服21 d。停藥月經來潮后的第5天開始下個療程，共3個療程。在此期間口服二甲雙胍500 mg/次，3次/d，共3個月。B組采用達英聯(lián)合羅格列酮治療，達英口服方法同上，羅格列酮4 mg/d，1次/d，共3個月。囑患者服藥間避孕。采用克羅米芬加促性腺激素（CC/HMG）促排卵，即于月經第5天開始服用CC，50 mg/d，連用5 d，第10、12、14天，加用小劑量HMG 75 U，肌內注射，1次/d，待卵泡直徑達18 mm，注射HCG 4000～6000 U誘發(fā)排卵，并指導性交，每個月陰道超聲檢測排卵，觀察受孕情況。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 觀察指標：①每個月經期、經量及服藥期間有無不良反應等情況；②治療前后BMI、WHR評分、空腹血糖（FSG）、糖負荷后1 h血糖（SG1h）、2 h血糖（SG1h）、空腹胰島素（FINS）、糖負荷后1 h胰島素濃度（INS1h）、2 h胰島素濃度（INS2h）、脂代謝指標及性激素水平；③治療前后卵巢體積、卵泡個數(shù)；④排卵情況、排卵率及妊娠率。

1.4.2 判定方法：排卵標準：月經周期第10天起，陰道B超監(jiān)測，即成熟卵泡最大直徑≥20 mm，外形飽滿、壁薄、張力大，位于卵巢邊緣。排卵征象：增大卵泡消失或明顯縮小，內壁塌陷，內見點狀強回聲，陶氏腔見少許積液。血清胰島素測定方法：于隔夜禁食12 h后采血，采血后即服葡萄糖75 g分別于服后60 min、120 min測血糖濃度和胰島素水平。

1.5 統(tǒng)計學方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，運用配對t檢驗，分析各組PCOS-IR不孕患者治療前后自身觀察指標的情況；運用多個獨立樣本Kruskall Wallis檢驗，分析兩組PCOS-IR不孕患者組間比較療效有無差異。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化：治療前后FINS及各時相INS均有顯著變化（P＜0.05），但SG變化不明顯。兩組療效比較，B組優(yōu)于A組，見表1。

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化（ ）

表1 兩組患者治療前后血糖及胰島素變化（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05；與A組比較，②P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后FSG（mmol/L） 4.64±0.53 4.61±0.43 4.83±0.47 4.74±0.46 SG1h（mmol/L） 8.38±0.94 8.29±1.67 8.22±1.90 8.01±1.34 SG2h（mmol/L） 6.17±1.06 6.26±1.37 6.67±1.19 5.74±0.92 FINS（mU/L） 21.65±8.97 12.82±5.75① 22.89±6.27 11.51±3.95①②INS1h（mU/L） 105.12±38.58 76.37±22.92① 120.97±38.26 79.40±36.17①INS2h（mU/L） 78.12±38.31 73.89±35.13① 104.81±36.39 67.89±27.54①②指標A組

2.2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標變化：兩組治療前后指標對照可見，BMI評分兩組組間療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。脂代謝指標總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）治療前后差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標變化（ ）

表2 兩組患者治療前后BMI、WHR、脂代謝指標變化（ ）

注：與B組比較，①P＜0.05；與自身治療前比較，②P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后BMI（kg/m2） 27.57±2.67① 24.85±3.12② 27.42±3.01 26.98±2.93 WHR 0.88±0.15 0.79±0.13 0.84±0.22 0.80±0.14 TC（mmol/L） 4.89±0.92 4.04±0.87② 5.02±0.72 4.31±0.45②HDL-C（mmol/L） 1.47±0.35 1.74±0.12② 1.53±0.35 1.83±0.15②LDL-C（mmol/L） 2.87±1.12 2.50±0.87② 2.75±1.12 2.30±0.79②TG（mmol/L） 1.53±0.45 1.22±0.3O② 1.68±0.45 1.26±0.26②指標A組

2.3 兩組患者治療前后生殖激素的改變：兩組用藥前后自身比較，黃體生成素（LH）、LH/FSH、T水平均顯著下降（P＜0.05），促黃體生成素（FSH）前后改變及組間療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后生殖激素的改變（ ）

表3 兩組患者治療前后生殖激素的改變（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后FSH（U/L） 13.36±3.58 11.74±4.79 11.34±4.41 13.56±3.25 LH（U/L） 24.45±10.60 12.54±5.77① 28.68±12.89 14.35±5.21①LH/FSH 2.13±1.64 1.43±0.67① 2.72±1.01 1.08±0.37①T（nmol/L） 2.86±1.52 1.89±0.69① 3.11±0.71 1.60±0.44①指標 A組

2.4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化：治療前

后陰道超聲顯示，雙側卵巢體積及卵泡數(shù)均顯著減?。≒＜0.05），但組間療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化（ ）

表4 兩組患者治療前后卵巢體積與卵泡數(shù)的變化（ ）

注：與自身治療前比較，①P＜0.05

B組治療前 治療后 治療前 治療后卵巢體積 左側 13.6±3.5 10.7±4.1① 13.8±4.3 10.5±3.5①右側 13.1±5.7 10.1±4.7① 13.5±3.4 10.3±4.2①卵泡數(shù)目 左側 22.1±10.6 16.6±4.5① 20.7±10.0 15.0±5.2①右側 21.8±10.2 14.6±4.6① 22.1±10.3 14.7±4.4①指標A組

2.5 兩組患者治療后排卵率與妊娠率的變化：A組和B組排卵率與妊娠率的比較，A組排卵率及妊娠率均優(yōu)于B組，但兩組療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者治療后排卵率與妊娠率的變化

3 討論

PCOS因其兩大基本特征成為育齡婦女不孕的常見病因。除因下丘腦—垂體—卵巢軸調節(jié)功能異常從而導致的高LH、高雄激素及相對較低水平的FSH，使患者因無法產生優(yōu)勢卵泡而妊娠外，IR或成為PCOS的發(fā)病機制中的關鍵因素[1-2]。高胰島素可抑制肝臟性腺素結合蛋白（SHBG）及胰島素生長因子結合蛋白（IGFBP）的合成，加重PCOS患者的高雄激素血癥[3]。實驗研究也證明其可誘導大鼠卵巢中卵泡膜細胞和間質細胞增生，導致卵泡發(fā)育停滯[4]。武秀峰等研究表示口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）正常的PCOS患者子宮內膜可能依然存在IR現(xiàn)象，這種現(xiàn)象可能影響子宮內膜發(fā)育，此可能是PCOS妊娠率低或孕后流產率高的原因之一，故對有生育要求的PCOS不孕患者改善IR更有其必要性[5]。同時觀察發(fā)現(xiàn)，PCOS患者多伴有血糖異常及肥胖癥狀，其存在高胰島素血癥→肥胖→血糖↑→IR→肥胖→高胰島素血癥的惡性循環(huán)。

達英-35作為治療PCOS一線用藥，可競爭雙氫睪酮受體，抑制5α-還原酶活性，并抑制促性腺激素分泌而減少卵巢雄激素的合成。另外，其雌激素成分炔雌醇可促肝臟合成SHBG，降低血循環(huán)中的游離雄激素。但有文獻顯示單用達英-35不能改善IR狀態(tài)及與其相關的脂代謝紊亂[6]。綜上所述，治療PCOS-IR不孕患者除常規(guī)用藥外還應配合胰島素增敏劑聯(lián)合治療。

二甲雙胍應用于臨床已有50多年歷史，可抑制葡萄糖吸收，降低肝糖原合成，增加外周組織對胰島素的敏感性。最新研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可直接作用于卵巢降低卵巢細胞色素P450c17α及卵泡膜細胞CYPl7活性，減少雄激素合成。在PCOS-IR患者中長期應用二甲雙胍治療可以促進排卵、改善月經周期以及減少血清T水平[7-8]。

羅格列酮是第二代噻唑烷二酮類口服降糖藥，其作用機制主要是通過與核受體—過氧化物酶體增生激活受體結合，并與視黃醇X受體形成二聚體，作用于靶基因啟動子區(qū)的特異核苷酸序列重復區(qū)，增強一系列特定基因的表達，包括前脂肪細胞分化加快，成熟的脂肪細胞對胰島素更敏感等，從而緩解IR。本次觀察顯示，其雖在改善向心性肥胖方面不及前者，但在改善IR方面明顯優(yōu)于二甲雙胍。同時，PCOS-IR不孕患者常需借助促排卵法提高排卵率及妊娠率。眾多文獻顯示，對于單用CC促排卵無效患者，聯(lián)合使用羅格列酮后，促排卵效果明顯加強，此次觀察同意上述說法[9-10]。所有58例患者中均未出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不良藥物反應。

兩組患者在接受兩種方案治療后均可改善卵巢生殖功能及內分泌水平，幫助不孕患者妊娠。臨床中還有運用無水酒精注射及腔鏡治療PCOS-IR不孕患者，兩種外科治療方法均可有腹痛、發(fā)熱等不良反應，還可因機械原因導致盆腔粘連的可能，故患者治療時較為痛苦，其接受度不高。因此，在治療PCOS-IR不孕患者中還需進一步研究觀察，同時應對患者進行更為細致的個體化治療以增強治療效果。

[1]彭愛萍,張水仙.達英-3配合促排卵法治療多囊卵巢綜合征不孕的療效觀察[J].實用預防醫(yī)學,2011,18(9):1699.

[2]崔 偉,文 璞.3種方案治療合并胰島素抵抗的多囊卵巢綜合征患者療效研究[J].中外醫(yī)療,2010,29(35):14.

[3]樂 杰.婦產科學[M].第7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:33.

[4]Kuscu NK,Koyuncu F,Ozbilgin K,et a1.Does it indcluce follicular arrest in the rat ovary[J].Gynecology Endocrinol,2002,16(5):361.

[5]金 紅.多囊卵巢綜合征脂代謝異常的研究[D].延邊大學:生理學,2007.

[6]丁 暉,王素香,位玲霞.達英-35聯(lián)合羅格列酮治療PCOS合并IR患者25例療效觀察[J].山東醫(yī)學,2009,49(51):96.

[7]孫 慧,楊振宇,曾 濤.多囊卵巢綜合征的藥物治療機制新進展[C].第三屆全國婦科醫(yī)學大會,2012.

[8]李曾一,李玉秀.二甲雙胍在多囊卵巢綜合征治療中的作用[J].藥品評價,2012,5(27):15.

[9]王煉煉,丘 彥,白曉蘇,等.羅格列酮改善PCOS患者的生殖和內分泌功能[J].重慶醫(yī)科大學學報,2005,30(3):366.

[10]張翠蓮,高航云,趙志剛,等.羅格列酮和二甲雙胍治療胰島素抵抗多囊卵巢綜合征的臨床研究[J].中國實用婦科與產科雜志,2004,20(8):477.