青蒿素之母

朱安遠郭華珍

[摘要]2015年10月5日，中國中醫(yī)科學(xué)院（原中國中醫(yī)研究院）終身研究員兼首席研究員、女藥學(xué)家、藥物化學(xué)家、醫(yī)學(xué)家和教育家屠呦呦以創(chuàng)制新型抗瘧藥物——青蒿素及其首個衍生物雙氫青蒿素而贏得當年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎之殊榮，特大喜訊傳來，國內(nèi)輿論媒體亢奮，國人無不歡欣鼓舞。屠呦呦先生是首位榮獲諾貝爾科學(xué)獎的中國大陸本土科學(xué)家、首位華裔女性諾獎得主和諾醫(yī)獎得主，這是中國醫(yī)學(xué)界尤其是中醫(yī)學(xué)界的重大歷史性突破，這一榮耀將永遠銘記在中國科技發(fā)展史上。詳細介紹了屠呦呦女士的生平、主要學(xué)術(shù)成就與貢獻、與瘧疾直接相關(guān)的諾醫(yī)獎以及青蒿素類抗瘧藥物獲得的各種國內(nèi)外獎項，簡明扼要地闡述了青蒿素類抗瘧藥物的發(fā)現(xiàn)（發(fā)明）簡史，不惜濃墨重彩全方位地展示了以屠呦呦為杰出代表的中國科學(xué)家群英譜的奮斗歷程和輝煌成就。

[關(guān)鍵詞]屠呦呦；寄生蟲病；瘧疾（malaria）；瘧原蟲；抗瘧藥物（antimalarial drug）；劑型；抗藥性（耐藥性）；中藥；西藥（化學(xué)藥品）；青蒿；黃花蒿；青蒿素（artemisinin）；衍生物（derivative）；雙氫青蒿素DHA（dihydroartemisinin）；蒿甲醚（artemether）；蒿乙醚（artemotil/arteether）；青蒿琥酯（artesunate）；卡羅琳醫(yī)學(xué)院諾貝爾大會；生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎諾貝爾委員會（醫(yī)諾委）；諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎（諾醫(yī)獎）

[DOI]1013939/jcnkizgsc201614186

25青蒿素的發(fā)現(xiàn)

20世紀60年代初首先在南美發(fā)現(xiàn)抗氯喹惡性瘧瘧原蟲，其耐藥株迅速蔓延，尤以湄公河（中國境內(nèi)稱瀾滄江）流域東南亞五國（緬甸、泰國、老撾、柬埔寨和越南）、中國云南和海南等地最為嚴重。因耐藥株對喹啉類抗瘧藥產(chǎn)生了廣泛的抗藥性，致使瘧疾患者面臨無藥可治的困境，全球瘧疾疫情難以遏制，迫切亟須尋找新型結(jié)構(gòu)類抗瘧新藥。當時正值越南戰(zhàn)爭（1955—1975年）期間，美越交戰(zhàn)雙方因瘧疾這個“無形殺手”而造成部隊非戰(zhàn)斗性減員嚴重，故新型抗瘧藥物的研發(fā)成為全球醫(yī)藥界重點關(guān)注的一項重大熱門研究課題。1964—1972年美國華爾特·里德陸軍研究院WRAIR（Walter Reed Army Institute of Research）不惜花費巨資，共篩選了214萬多種（美國全國則達30萬種）化合物，以甲氟喹（喹啉類抗瘧藥物，1971年開始早期的動物實驗，1975年在駐泰美軍中進行臨床試驗，1985年面市，易產(chǎn)生抗藥性，且神經(jīng)毒性副作用較大，不宜單用）/鹽酸甲氟喹（商品名是Lariam）的抗瘧效果為最佳，但它并不是新型結(jié)構(gòu)類抗瘧新藥。德英法澳等國也花費大量人力和財物進行相關(guān)研究，亦未取得滿意結(jié)果，越方則求助于中國（當時中國本身的瘧疾疫情亦很嚴峻，1960年全國平均發(fā)病率每萬人是1554人，1970年則高達2961人，是新中國瘧疾發(fā)病率最高的一年）。1964年毛澤東主席對越方的求援做出批示，周恩來總理隨即下令，以緊急援外和重要戰(zhàn)備任務(wù)立項，研制“抗美援越”抗瘧新藥，最初由中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院（簡稱軍醫(yī)科院，曾用代號：后字236部隊，1951年8月1日成立于上海）牽頭，1966年軍醫(yī)科院微生物流行病研究所（即軍醫(yī)科院五所）和毒物藥物研究所（即軍醫(yī)科院六所）先后研制出防瘧1號片（乙胺嘧啶+氨苯砜）和2號片（乙胺嘧啶+周效磺胺），使得瘧疾預(yù)防時間分別延長到1周和2周。1969年上海第二軍醫(yī)大學(xué)和上海醫(yī)藥工業(yè)研究所（1957年3月1日成立，1962年所改院，2010年整合為中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院）等單位協(xié)作研制出防瘧3號片（主要成分是磷酸哌喹），每月服用1次即可。

鑒于研制抗惡性瘧藥物的緊迫性和艱巨性，1967年5月23～30日解放軍總后勤部商請國家科委，并會同衛(wèi)生部和化工部等單位在北京飯店召開了“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”（與會者共有37家單位的88人）[1]，下達任務(wù)、分工合作，正式拉開了抗瘧新藥研發(fā)的序幕。因保密需要，以“523項目”（523 Project，全稱是全國瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作領(lǐng)導(dǎo)小組，全國“523辦公室”設(shè)在軍醫(yī)科院，屬絕密軍工項目）代稱，舉全國之力，進行跨單位、跨行業(yè)和跨學(xué)科的協(xié)同集體攻關(guān)，由此遍布全國7省市自治區(qū)60多家單位的500多名科研人員采用科研共同體大協(xié)作方式開始了艱難的攻關(guān)征程。當時由軍醫(yī)科院起草制定的3年協(xié)作規(guī)劃（主要起草人是吳滋霖，時任軍醫(yī)科院科技部計劃處處長）將研究抗瘧新藥的5個專題（瘧疾防治新藥的化學(xué)合成和篩選；中醫(yī)中藥、針灸防治瘧疾的研究；驅(qū)避劑的研究；瘧疾防治藥物的制劑和包裝的研究；瘧疾防治藥物現(xiàn)場效果觀察）劃分為4個協(xié)作組：合成和篩選、中醫(yī)中藥、驅(qū)避劑（驅(qū)蚊劑）和現(xiàn)場防治（包括制劑小組）。對研究抗瘧防治藥物的總體要求是：安全（毒副作用?。?、三效（治療藥要高效、速效，預(yù)防藥要長效）；劑型包裝要五防（防潮、防霉、防熱、防震、防光）、一輕（體積小，重量輕）、達到二便（攜帶和使用方便）的要求。

中醫(yī)醫(yī)藥組的不同研究小組開始嘗試各種中草藥，共篩選包括青蒿在內(nèi)的中草藥3230多種（包括單方、復(fù)方和驗方。在整個“523項目”的研究過程中，各研究單位共設(shè)計合成1萬多個化合物，廣篩4萬多個化學(xué)樣品），未獲滿意結(jié)果。1969年1月21日，全國“523辦公室”主任白冰秋、副主任張劍方和田辛同志一行3人主動造訪中醫(yī)研究院并商請其參與“523項目”，北京中藥所化學(xué)室屠呦呦（時為實習(xí)研究員，助理研究員之說有誤。文化大革命前中國職稱實行任命制，且涉及行業(yè)領(lǐng)域較窄）所在團隊便加入“523項目”中醫(yī)中藥專業(yè)組，屠出任北京地區(qū)“中草藥專業(yè)協(xié)作組”組長（最初課題組組員只有余亞綱，后郎林福、鐘裕蓉、崔淑蓮、倪慕云和劉菊福等陸續(xù)加入），由屠呦呦負責全面工作，從此她就踏上了艱辛的從中醫(yī)藥中探索發(fā)掘抗瘧新藥的漫漫征程。他們以現(xiàn)代科學(xué)繼承發(fā)揚祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)遺產(chǎn)為指導(dǎo)思想，從系統(tǒng)收集整理歷代中醫(yī)藥典籍、本草、地方藥志、民間單方和驗方入手，請教老中醫(yī)專家，僅3個月就輯錄了包括內(nèi)服、外用、植物、動物和礦物藥在內(nèi)的2000多個方藥，在此基礎(chǔ)上精選編纂出含640個方藥（其中包括多個使用青蒿的方劑）的《瘧疾單秘驗方集》（中醫(yī)研究院革委會業(yè)務(wù)組，1969年4月油印本），繼而組織鼠瘧篩選抗瘧藥物研究，重點篩選對象包括常山（剛開始屠呦呦的篩選工作重點是配伍解決常山堿致嘔吐的副作用問題）、胡椒、烏頭、烏梅、鱉甲和青蒿[清代中醫(yī)學(xué)家和溫病學(xué)家葉天士經(jīng)驗方青蒿鱉甲湯的配伍是：青蒿腦（嫩芽）10g、生鱉甲25g、冬桑葉、粉丹皮、知母和天花粉各10g，主治伏暑化瘧。1950—1960年代江蘇高郵縣等地民間就流行用青蒿在沸水中汆3 min后喝湯治療瘧疾且取得確實療效[2]]等。[3]1969年6月底屠呦呦發(fā)現(xiàn)胡椒提取物（胡椒酮）對鼠瘧模型瘧原蟲的抑制率高達84%，但卻只能改善癥狀，殺蟲效果非常不理想，9月屠呦呦、郎林福和余亞綱3人首次前往海南瘧疾疫情現(xiàn)場開展工作。1970年年初軍醫(yī)科院派顧國明（1971年因其他任務(wù)而調(diào)離“523項目”，另派五所寧殿璽到北京中藥所幫助建立鼠瘧動物實驗?zāi)Ｐ?，軍醫(yī)科院焦岫卿也參與過鼠瘧篩選工作）到北京中藥所，與余亞綱（依據(jù)1965年上海市中醫(yī)文獻研究館編寫出版的叢刊《瘧疾專輯》，從中梳理出808個中藥方劑開始逐一篩選，1970年年底被調(diào)離“523項目”，轉(zhuǎn)至氣管炎醫(yī)療隊從事老年性慢性支氣管炎研究）合作進行中藥提取物和鼠瘧模型篩選研究，他們發(fā)現(xiàn)中藥青蒿（黃花蒿）提取物對瘧原蟲的抑制率為60%～80%（“68%”之說恐系誤傳）但效果不太穩(wěn)定。因軍醫(yī)科院本身任務(wù)繁重，難以再承擔與北京中藥所進行抗瘧活性檢測工作，于是同年秋屠呦呦課題組的篩選工作準備下馬（未獲衛(wèi)生部批準）而處于停滯狀態(tài)。1971年5月22日至6月1日在廣州召開全國瘧疾防治研究工作座談會（屠呦呦和針灸所曹慶淑與會），鑒于任務(wù)難以完成，為全面加強領(lǐng)導(dǎo)力度，明確“523領(lǐng)導(dǎo)小組”由原來的6個部門（國家科委、總后勤部、國防科工委、衛(wèi)生部、化工部和中科院）改為三部一院（衛(wèi)生部、總后衛(wèi)生部、化工部；中科院），7月16日北京中藥所恢復(fù)工作，至9月初經(jīng)鼠瘧模型共篩選100余種中藥的水提取物和乙醇提取物樣品200多個（在屠呦呦本人的職業(yè)生涯中，一共篩查過200多種中草藥的380余個提取物），其中采用青蒿95%乙醇（沸點785℃）提取物對其進行復(fù)篩，只取得30%～40%抑制率的沮喪結(jié)果，抗瘧藥物的研究似乎陷入“山重水復(fù)疑無路”的窘迫境地。

根據(jù)中國歷代醫(yī)書記載，青蒿入藥治療瘧疾具有長期的臨床實踐經(jīng)驗。工作中遇到挫折，屠呦呦經(jīng)冷靜思考后，仍將篩選焦點鎖定于青蒿，重新翻閱傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)典籍，反復(fù)研讀，1971年9月從葛洪《肘后備急方·卷三·治寒熱諸瘧方第十六》驗方“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中頓獲啟發(fā)和靈感，馬上領(lǐng)悟到問題可能出現(xiàn)在常用的“水煎（煮）法”上，因高溫加熱促使青蒿本身所含成分相互影響，可能會破壞青蒿中的抗瘧有效成分（后來才了解清楚：生藥青蒿中含有破壞過氧基團的還原性物質(zhì)，故需采用低沸點溶劑提取并剔除掉毒性較強的酸性部分，得到抗瘧活性集中且劑量小的中性部分進行分離提純。青蒿素本身很穩(wěn)定，水煮及與乙醇共熱均不失其抗瘧活性）。為此她首先改進提取方法并嘗試采用不同（尤其是低沸點）的萃取劑，將溫度控制在60℃以下（后證實若溫度高于60℃就會破壞青蒿中的有效抗瘧成分，青蒿素適宜于在低溫條件下采用與水不能混溶的親脂性溶劑提取，親脂性溶劑包括乙醚、石油醚、乙酸乙酯/醋酸乙酯和氯仿等，乙醇屬親水性溶劑）的乙醇冷浸法處理青蒿，所得青蒿提取物對鼠瘧抑制率明顯提高但還不穩(wěn)定。隨即她獨辟蹊徑采用低沸點溶劑乙醚（全稱二乙醚，無色透明液體，沸點346℃，極易揮發(fā)，有毒易燃，故較少被用作萃取劑。1972年3月8日屠呦呦在南京會議上報告的當天，其實驗室就發(fā)生了乙醚爆炸事故并引發(fā)火災(zāi)）浸提法或回流法。考慮到溫度和酶解等因素，屠呦呦小組不斷完善提取方法，在歷經(jīng)190次（始于1971年廣州會議后的實驗次數(shù)，自1969年起則是380多次）失敗之后，1971年10月4日終于在第191次實驗中發(fā)現(xiàn)了抗瘧有效的青蒿乙醚中性提取物（黑色膏狀物，抗瘧篩選樣品序號為191#，出于保密原因而簡稱為91#，俗稱“醚中干”系“乙醚浸提、中性部分、低溫干燥”之簡稱）并成功地用堿溶液剔除掉含量占比較高的酸性部分（如青蒿酸等，毒性集中且無抗瘧功效），由此解決了青蒿提取物中的毒副作用問題。醚中干對鼠瘧瘧原蟲的抑制率達100%且趨于穩(wěn)定，12月13日至次年1月又證實它對猴瘧瘧原蟲的抑制率亦達100%。1972年3月8日屠呦呦在南京召開的全國“523項目”化學(xué)合成藥和中醫(yī)中藥2個專業(yè)組會議上，代表課題組以《用毛澤東思想指導(dǎo)發(fā)掘抗瘧中草藥工作》為題首次報告了上述重大發(fā)現(xiàn)，引起與會者的廣泛關(guān)注與高度重視。為了確保人體臨床用藥安全，對青蒿提取物必須進行藥理學(xué)和毒理學(xué)的藥效毒性試驗分析，7月北京中藥所岳鳳仙、屠呦呦和郎林福3位自愿者住進東直門醫(yī)院（歷時1周）親自試服，成為首批人體試毒的“小白鼠”，稍后又從所內(nèi)補充5例（章國鎮(zhèn)、鐘裕蓉之夫嚴述常、潘恒杰、趙愛華和方文賢）增大劑量的人體試服，結(jié)果是受試者情況均良好，未見明顯毒副作用。屠呦呦因長期從事藥物試驗，加之工作勞累和缺乏營養(yǎng)，不久就得了中毒性肝炎。1972年8月24日至10月初屠呦呦和戴紹德率中醫(yī)研究院醫(yī)療小組赴海南昌江瘧區(qū)，對21例（間日瘧11例、惡性瘧9例和混合感染者1例，因混合感染者癥狀主要由間日瘧引起，已重復(fù)計入間日瘧，故實際上只有20例。同時另在北京解放軍302醫(yī)院驗證9例）瘧疾患者進行臨床試驗觀察，發(fā)現(xiàn)其療效明顯優(yōu)于氯喹，但短期內(nèi)有瘧原蟲復(fù)現(xiàn)。1972年11月20～30日在北京召開的全國“523辦公室”主任座談會上，屠呦呦報告了青蒿提取物“醚中干”首次臨床30例（實為29例）抗瘧驗證全部有效的結(jié)果，引起極大振奮。當時全國掀起一股提煉抗瘧有效單體青蒿素的高潮，其主線主要有3條（云南省藥物研究所和山東省寄生蟲病防治所革委會分別于1973年2月1日和3月14日致函北京中藥所索取有關(guān)資料和信息，要求進一步明確青蒿的原植物品種，了解抗瘧有效成分的類型及臨床療效和毒副作用等[4]，應(yīng)該說云南和山東方參考借鑒了北京中藥所的提取方法或者說是受到了啟發(fā)并予以改進）：①北京中藥所的屠呦呦小組：在聚酰胺純化樣品的基礎(chǔ)上，1972年9月25日至11月8日期間，屠呦呦小組（加上1名技術(shù)員共5人。當時屠呦呦在海南驗證“醚中干”的臨床療效，暫由倪慕云主持工作，她通過信函了解課題組進展情況并提出指導(dǎo)性意見）的倪慕云、鐘裕蓉（偶作鐘裕容，成都人，四川大學(xué)生物系植物班60級，1965年畢業(yè)，1993年起定居日本東京）和崔淑蓮相繼從青蒿提取物中制得多個結(jié)晶，12月初的鼠瘧模型試驗表明11月8日（青蒿素誕生紀念日）由鐘裕蓉采用乙醚—石油醚（后改進為乙酸乙酯—石油醚）浸提法并經(jīng)離子交換柱層析技術(shù)（關(guān)鍵要點是正確選擇吸附劑，即層析柱上的填充物，倪慕云選擇氧化鋁柱和聚酰胺柱均告失敗，鐘裕蓉及其助手崔淑蓮選擇硅膠柱則終獲成功）分離提純的“青蒿針晶II”[5]（后改稱“青蒿素II”，當時分離得到3種結(jié)晶，其中方晶1種，針晶2種。有人回憶或某些文獻說最先析出方晶應(yīng)屬錯誤）有顯效，首次以藥效形式證實具抗瘧活性單體的存在，這是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上一個值得紀念的重要里程碑。②云南省藥物研究所（昆明）以羅澤淵（1938年生于重慶，1960年畢業(yè)于北京醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，1978年起定居成都，曾與屠呦呦一起獲拉斯克獎提名）為代表：[6]1973年春節(jié)（2月2日是除夕）期間，羅澤淵從云南大學(xué)校園采集一些“苦蒿”（其青蒿素含量僅003%，由羅開均將植物標本送請昆明植物研究所著名植物學(xué)家吳征鎰鑒定為大頭黃花蒿。同年6月戚育芳和詹爾益從重慶市醫(yī)藥公司買回產(chǎn)自酉陽當年采摘的500 kg有葉無花“不合格”的黃花蒿，其葉中的青蒿素含量卻高達03%）帶回實驗室，同年4月采用乙醚浸提法并經(jīng)硅膠柱層析技術(shù)分離制得“苦蒿結(jié)晶III”（當時共獲得5～6種結(jié)晶），后命名為“黃蒿素”。同年秋，全國“523辦公室”負責人周克鼎和北京中藥所研究員張衍箴一同到云南省藥物研究所了解抗瘧藥物的研究進展情況，張衍箴向羅澤淵索要了～100 mg黃蒿素結(jié)晶。③山東省中醫(yī)藥研究所（濟南，2003年與山東省針灸科學(xué)研究所重組為山東省中醫(yī)藥研究院）以魏振興為代表：[7]1973年11月，剛接任山東省寄生蟲病防治所加入“523項目”研究不久的協(xié)作單位山東省中醫(yī)藥研究所采用乙醚浸提法和乙酸乙酯浸提法從泰安地區(qū)采摘來的黃花蒿中制得7種結(jié)晶，其中第5號結(jié)晶被命名為“黃花蒿素”。對青蒿進行分離提純時，硅膠板經(jīng)薄層層析法TLC（thin-layer chromatography，又稱薄層色譜法，亦可采用薄層掃描法TLCS或高效液相色譜法HPLC）析出的主要化合物結(jié)晶順序應(yīng)是針晶青蒿甲素（arteannuin A，C13H18O2，熔點190℃～191℃，無色?！搬樉噍锼帷敝f恐不確）、針晶青蒿素和方晶青蒿乙素。1974年2月，上述3種無色晶體（青蒿素II、黃蒿素和黃花蒿素）經(jīng)初步鑒定，認為是同一種抗瘧有效單體，1975年4月成都會議后初步定名為“青蒿素”，這是“523項目”科研團隊齊心協(xié)力而取得的重大突破。青蒿素的發(fā)現(xiàn)是舉世公認的自1960年代瘧原蟲對喹啉類常用抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性以后，抗瘧藥物發(fā)展史上繼奎寧和氯喹之后的第三個里程碑，標志著人類抗瘧歷史已步入劃時代的新紀元，青蒿素類抗瘧藥物卓著的療效已得到國際社會的廣泛認同。因植物青蒿中并不含抗瘧成分，對抗瘧有效單體的命名在國內(nèi)一直存在著爭議且一度爭持激烈，主要有青蒿素、黃花蒿素和黃蒿素3種不同意見，1978年的鑒定會因各方意見分歧嚴重，并未統(tǒng)一。1963年第2版《中國藥典》一部（1953年首版，1963年開始收載446種中藥材和197種中藥成方制劑，自1985年第4版開始每5年更新1個版本）中藥“青蒿”的原植物列有黃花蒿和青蒿2種，1977年第3版《中國藥典》一部還分別闡述其植物性狀。1985年起《中國藥典》則只列有黃花蒿1種，1995年版《中國藥典》二部首次收錄青蒿素、青蒿琥酯片和本芴醇，按照中藥用藥習(xí)慣，其抗瘧成分隨傳統(tǒng)中藥就定名為青蒿素（artemisinin，QHS=qinghaosu，C15H22O5，最初由南斯拉夫科學(xué)家命名為arteannuin，因與植物蒿屬名artemisia相關(guān)而曾稱artemisinine，但“ine”一般為生物堿和氨基酸類等含氮化合物的后綴，而青蒿素并非含氮化合物，故后被美國《化學(xué)文摘》推薦使用現(xiàn)名），它在美國化學(xué)學(xué)會所屬化學(xué)文摘社CAS（Chemical Abstracts Service of American Chemical Society）的化學(xué)物質(zhì)登記號是63968-64-9。endprint

隨后接著進行青蒿素結(jié)晶的臨床抗瘧試驗驗證，主要由3個不同團隊完成：①“青蒿素II”在海南的臨床試驗：1973年7月21日至8月10日北京中藥所的3名（2男1女，其中應(yīng)無屠呦呦）科研人員首先參與試服，結(jié)果是未見明顯毒副作用（稍前的動物試驗發(fā)現(xiàn)過較為明顯的心臟毒副作用問題）。然而，同年9～10月在海南昌江地區(qū)的臨床驗證卻出現(xiàn)波折：北京中藥所將青蒿素片劑送到疫區(qū)現(xiàn)場，由在那里從事“523項目”以北京針灸所李傳杰大夫為組長（組員有劉菊福等）的臨床試驗組負責臨床驗證，9月22日前觀察外來人口惡性瘧5例，其中1例有效（6天瘧原蟲復(fù)現(xiàn)），2例瘧原蟲數(shù)量降低，但因患者心律有期前收縮（俗稱早搏）而停藥，2例無效，效果很不理想。青蒿素的首次臨床觀察出師不利，經(jīng)追查原因，青蒿素的純度沒有問題，應(yīng)是片劑的崩解度（時處文化大革命動亂期間，北京中藥所制劑室未恢復(fù)業(yè)務(wù)，片劑送外單位壓制，未測其崩解度）出現(xiàn)了問題，于是改制原粉膠囊型由副所長章國鎮(zhèn)于9月29日帶至昌江現(xiàn)場，至10月15日經(jīng)3例外來人口間日瘧患者驗證，全部有效（其中1例13天瘧原蟲復(fù)現(xiàn)）且未見明顯毒副作用。因海南瘧區(qū)現(xiàn)場觀察季節(jié)結(jié)束而未能繼續(xù)擴大驗證范圍。②“黃蒿素”在山東的臨床試驗：由省中醫(yī)藥研究所朱海和省寄生蟲病防治所李桂平負責，1974年5月上旬至10月中旬在巨野縣治療觀察間日瘧4組共26例（其中7例為粗制劑），均具較好的速效抗瘧作用，但也存在瘧原蟲復(fù)現(xiàn)問題。因山東地區(qū)未發(fā)現(xiàn)惡性瘧患者，故未能驗證。③“黃蒿素”在云南的臨床試驗：1974年9月云南藥物所首先在云縣驗證3例（間日瘧2例，惡性瘧1例），因該所人手不夠，不久便委托當時正在耿馬縣和滄源縣且治瘧臨床經(jīng)驗豐富的廣州中醫(yī)學(xué)院李國橋小組進行后續(xù)工作，10～12月共驗證黃花蒿治瘧18例（間日瘧4例，惡性瘧14例），均取得滿意療效，但亦存在瘧原蟲復(fù)現(xiàn)問題。李國橋曾聲稱首次完成青蒿素單體的臨床療效驗證（即便是“李國橋是證實青蒿素治療惡性瘧療效第一人”也略顯勉強[8]），從上述時間關(guān)系上看并不成立，但以李國橋為代表的科研人員在青蒿素類抗瘧藥物的臨床試驗研究和推廣應(yīng)用方面確實是做出了很突出的貢獻。后來李國橋還解釋說：黃花蒿葉中有包括青蒿素在內(nèi)的7種結(jié)晶，只有通過臨床療效驗證才能確認青蒿素單體的存在。因云南黃蒿素的純度高、品質(zhì)好，且北京中藥所曾索要過～100 mg，其潛臺詞似乎是至少懷疑“青蒿針晶II”的純度。

北京中藥所在海南昌江的抗瘧臨床試驗因出現(xiàn)波折而頗受打擊（北京針灸所醫(yī)生當年撰寫的向全國“523辦公室”匯報的首次臨床觀察結(jié)果報告沒有反映出8例病人是采用2種劑型，更沒有說明是分2個階段進行，由此導(dǎo)致人們后來的一些錯誤解讀），幾乎導(dǎo)致青蒿的研究方向被中止，幸好山東（臨床試驗成功最早）和云南均獲得成功的令人振奮的好消息給“523項目”帶來了轉(zhuǎn)機和生機。

青蒿素抗瘧的基本機理是（至今仍未完全搞清楚[9～10]）：[11]主要是通過影響瘧原蟲的結(jié)構(gòu)來干擾其對宿主血紅蛋白的利用，從而造成蟲體較快出現(xiàn)“氨基酸饑餓”，迅速形成自噬泡并不斷排出蟲體外，導(dǎo)致蟲體損失大量泡漿而瓦解死亡。[12]即青蒿素的抗瘧機理與此前的抗瘧藥物有所不同，它主要是通過干擾瘧原蟲的表膜—線粒體功能而非葉酸代謝。[13]青蒿素對紅細胞內(nèi)期的瘧原蟲有強大而迅速的滅殺作用，對間日瘧配子體有一定的影響。青蒿素抗瘧所存在的主要缺陷是：①復(fù)燃率（復(fù)發(fā)率）偏高，因青蒿素主要作用于紅細胞內(nèi)期，對于紅細胞前期和外期無效，即不具根治和預(yù)防效果。[14～16]②青蒿素幾乎不溶于水，在油中的溶解度較差，無法制成針劑，栓劑的生物利用度較低，影響其藥效發(fā)揮，不便搶救兇險的昏迷病人。③口服劑型在腸胃中易被分解，吸收較差，生物利用度較低，造成殺蟲不徹底，復(fù)燃率較高。盡管青蒿素抗瘧藥物具有復(fù)燃率偏高、半衰期短（必須每日多次用藥才能維持，即代謝過快、藥效時間短、服藥療程長、費用較高、病患者難以堅持）、劑量偏大和不能用于預(yù)防瘧疾等缺陷，但它與原有抗瘧藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同，是中國人首先發(fā)現(xiàn)的具有新型結(jié)構(gòu)類型、療效顯著的抗瘧新藥，可用于治療各種類型瘧疾，不良反應(yīng)少，具有“高效、速效、低毒（安全）”等優(yōu)點，對抗藥性惡性瘧，尤其是垂危的腦型瘧患者顯奇效，因療效甚佳而被譽為“中國（東方）神藥”和“國藥瑰寶”。

1972年年底屠呦呦及其合作者就著手進行青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的鑒定研究，他們從熔點、旋光、不含氮元素及其他化學(xué)反應(yīng)出發(fā)，結(jié)合四大光譜（紫外光譜、紅外光譜、核磁共振氫譜和質(zhì)譜，還有后來的圓二色散譜）數(shù)據(jù)進行元素分析，翌年3～4月（4月27日中醫(yī)科院藥物所分析化學(xué)室予以最終確認）就確定青蒿素的化學(xué)分子式和分子量（282），它是一種新型的倍半萜內(nèi)酯化合物，不含雙鍵，結(jié)構(gòu)單元中有1個1，2，4-三噁烷（trioxane）過氧基團，在自然界中十分罕見。包括奎寧在內(nèi)的喹啉類抗瘧藥物都是含氮雜環(huán)化合物，國際抗瘧研究專家曾斷言“抗瘧藥物的結(jié)構(gòu)必須具有含氮的雜環(huán)”，青蒿素則是一種不含氮元素具新型結(jié)構(gòu)的抗瘧新藥，只含有碳氫氧3種元素，改寫了只有含氮雜環(huán)生物堿才能抗瘧的歷史，這為繼續(xù)尋覓其他抗瘧新藥開辟了新途徑。青蒿素是無色針狀晶體，味苦，熔點156℃～157℃。易溶于氯仿、乙酸乙酯、丙酮和冰醋酸，可溶于乙醇、甲醇和乙醚，微溶于冷石油醚和苯，幾乎不溶于水（水溶性不好，藥性就不好，青蒿素屬脂溶性藥物）。青蒿素分子結(jié)構(gòu)中含有串聯(lián)的過氧基（連于兩個叔碳上）、縮酮、縮醛和內(nèi)酯等活性基團，在不同的條件下可發(fā)生不同的化學(xué)反應(yīng)，主要有不同類型的還原反應(yīng)、酸性降解反應(yīng)、堿性降解反應(yīng)和熱分解反應(yīng)等。青蒿素的化學(xué)性質(zhì)較為活躍，對酸堿不穩(wěn)定，對強堿極不穩(wěn)定，易被還原和水解，加熱至熔點以上即迅速分解。

1974年4月在河南商丘召開瘧疾防治藥物（化學(xué)合成）研究專業(yè)會議，北京中藥所委派科教處陳玫同志攜帶青蒿素研究匯報資料參會，在會議上報告了青蒿素和雙氫青蒿素的研究進展情況，這是青蒿素和雙氫青蒿素首次在內(nèi)部專業(yè)會議上被公開。

1974年1月至1975年11月中科院上海有機化學(xué)研究所（簡稱上海有機化學(xué)所）和北京中藥所合作研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過一系列化學(xué)反應(yīng)，盡管只取得部分結(jié)果，但也獲得了4組很有價值的化學(xué)反應(yīng)：①與碘化鈉作用生成碘的顏色反應(yīng)（呈藍紫色）和三苯基膦的還原反應(yīng)證實青蒿素中過氧基團的存在。②用鹽酸羥胺反應(yīng)和氫氧化鈉滴定證明青蒿素含有1個內(nèi)酯基團。③用硼氫化鈉（NaBH4，采用硼氫化鉀或硼氫化鋰等溫和還原劑亦可）可將其內(nèi)酯基還原成內(nèi)半縮醛化合物（為何不進一步反應(yīng)為醇的機理尚不清楚），分子中的過氧基團則不受影響，此產(chǎn)物就是還原青蒿素（1975年年底青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)確定后才改稱雙氫青蒿素）。④青蒿素的氫化反應(yīng)，在含有鈀-碳酸鈣的甲醇溶液中，在常溫常壓下催化氫化，可生成脫氧青蒿素（deoxyartemisinin，無抗瘧作用），脫氧青蒿素在重氮甲烷中甲酯化即得到甲酯化合物。鋅粉-乙酸還原亦可將青蒿素高產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為脫氧青蒿素。脫氧青蒿素用二異丁基鋁氫在低溫條件下可將內(nèi)酯結(jié)構(gòu)還原生成脫氧雙氫青蒿素。脫氧雙氫青蒿素用鉻酐-吡啶氧化即可復(fù)得脫氧青蒿素。上述研究結(jié)果為此后青蒿素構(gòu)效關(guān)系研究及其衍生物的制備奠定了基礎(chǔ)。

1972年2月6～12日，第八屆國際天然產(chǎn)物化學(xué)研討會在印度首都新德里召開，南斯拉夫（貝爾格萊德）植物化學(xué)家宣讀一份報告，稱他們從青蒿（黃花蒿）中分離出一種新型倍半萜內(nèi)酯，其化學(xué)分子式是C15H22O5，分子量是282。[17]不過，他們將化學(xué)結(jié)構(gòu)鑒定錯誤，誤以為是雙氫青蒿素的臭氧化物。1973年和1975年他們從青蒿中又分別分離出青蒿乙素（曾稱青蒿素B，arteannuin B，C15H20O3，熔點151～153℃，無色方晶）[18]和萬壽菊黃素（quercetagetin）。[19]1976年當中國醫(yī)藥學(xué)界獲悉南斯拉夫科學(xué)家們正在進行類似研究時，為了趕在國外前面發(fā)表科研論文為國爭光而忽視了知識產(chǎn)權(quán)保護，于是匆忙間陸續(xù)公開發(fā)表了自己的研究成果。曾研究青蒿化學(xué)成分的一位南斯拉夫科學(xué)家在1986年訪問中國時，為當時定錯青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)感到十分遺憾，同時他也坦誠地承認，即使我們當時定對化學(xué)結(jié)構(gòu)，也不會像中國人那樣將它開發(fā)成抗瘧藥物，因為在南斯拉夫沒有采用黃花蒿治療瘧疾的經(jīng)驗。

中醫(yī)研究院經(jīng)兩次請示[1976年2月5日和1977年2月15日[20]，因期間經(jīng)歷過中國政局大變動，即1976年10月6日粉碎“四人幫”。前一請示公函中采用“青蒿素II”而不是“青蒿素”的名稱，后一請示衛(wèi)生部于2月25日以（77）衛(wèi)科字第103號批復(fù)同意]衛(wèi)生部并獲批準后，1977年首次在《科學(xué)通報》上公開發(fā)表了關(guān)于青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)及相對構(gòu)型（最初北京中藥所和上海有機化學(xué)所合作研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)而未果，1975年11月30日最終由生物物理所李鵬飛和梁麗等人根據(jù)單晶X射線衍射數(shù)據(jù)分析確定，次年1月27日會同上海有機化學(xué)所有關(guān)專家予以確認）的論文[21]，將青蒿素的結(jié)構(gòu)完全公之于眾，為保密起見，文中并未提及其抗瘧作用，發(fā)表當年該文即被美國《化學(xué)文摘》CA（Chemical Abstracts）收錄。1978年6月17日《光明日報》頭版頭條公開報道青蒿素研制成功的重大消息并首次透露其抗瘧作用：“一種治療瘧疾的有效新藥——‘青蒿素已在我國研制成功。這是我國醫(yī)藥衛(wèi)生科技人員走中西藥結(jié)合道路，發(fā)掘祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫所取得的一項重大科研成果，也是繼國際上治療瘧疾的‘王牌藥物——氯喹后的一個新的突破。這項科研成果的完成單位在全國科學(xué)大會和全國醫(yī)療衛(wèi)生科學(xué)大會上受到了表彰?！盵22]次日該報又首次公開報道了青蒿素的研制歷程。[23]1979年發(fā)表的學(xué)術(shù)論文也陸續(xù)報告青蒿素及其抗瘧功效[24～25]，文獻[26]更是公開了實驗和臨床研究的化學(xué)及藥理學(xué)數(shù)據(jù)。1978年青蒿素的絕對構(gòu)型（即準確的三維立體結(jié)構(gòu)）最終由梁麗和李鵬飛等人利用反常散射X射線衍射技術(shù)分析確定（因當時的單晶X射線衍射不能區(qū)分鏡像結(jié)果）。[27]1981年文獻[28]報道，從中藥青蒿（即黃花蒿）中還分離鑒定出3種倍半萜內(nèi)酯、2種黃酮醇和1種香豆素，從其酸性部分分離出一種新化合物并命名為青蒿酸（artemisinic/arteannuic/artemisic acid，C15H22O2，黃色針晶）。[29]

1978年11月23～29日，由全國瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組主持的青蒿素（黃花蒿素）治療瘧疾科研成果鑒定會在揚州召開[30]，參加鑒定會的專家學(xué)者共104人，主要研究單位6家（衛(wèi)生部中醫(yī)研究院、山東省中醫(yī)藥研究所、云南省藥物研究所、廣州中醫(yī)學(xué)院、四川省中藥研究所和江蘇省高郵縣衛(wèi)生局，因后2家的主要成果只是分別研制出青蒿生藥浸膏片和青蒿生藥簡易制劑，故后來落選國家發(fā)明獎），主要協(xié)作單位39家，參與者涉及全國10省市自治區(qū)（北京、云南、山東、廣東、廣西、江蘇、四川、上海、湖北和河南）的兩三千人，提交鑒定會的材料分為12個專題，由14名專家代表報告，屠呦呦做《青蒿素的化學(xué)研究》（此文及相關(guān)英文版文獻遲至1982年才以“中國抗瘧藥物青蒿素及其衍生物研究協(xié)作組”的集體名義系列發(fā)表[31～36]，以集體名義發(fā)表學(xué)術(shù)論文為后來科研成果歸屬的諸多爭議埋下了伏筆）的報告。當時已進行過6555例青蒿生藥簡易制劑和青蒿素制劑（惡性瘧588+間日瘧1511=2099）的臨床試驗，其中救治腦型瘧141例，治療抗氯喹原蟲株惡性瘧143例，療效明顯高于氯喹，但復(fù)燃率較高。鑒定書對青蒿素4個主要研究單位的評語是：“1971年10月，中醫(yī)研究院中藥研究所從中藥青蒿（黃花蒿）中找到了抗瘧有效部分。1972年和1973年中醫(yī)研究院中藥研究所、山東省中醫(yī)藥研究所和云南省藥物研究所，先后分離出有效單體青蒿素（黃花蒿素、黃蒿素）。1974年廣州中醫(yī)學(xué)院和云南省藥物研究所在臨床上成功地運用青蒿素救治了惡性瘧和腦型瘧患者。”鑒定會認為，青蒿素是抗瘧藥物研究史上繼喹啉類藥物之后的又一個重大突破，它是和已知抗瘧藥完全不同的新型化合物，從而為進一步尋找抗瘧新藥開辟了新途徑。青蒿素在救治腦型瘧和抗氯喹惡性瘧方面達到了國際先進水平。因青蒿素當時還不是正式批準的新藥，故專家建議進一步改進生產(chǎn)工藝，改革劑型，盡快落實青蒿素及其制劑的投產(chǎn)。1979年9月國家醫(yī)藥管理總局提出“523項目”自1980年起納入各級民用醫(yī)藥科研計劃之中，今后不再另列醫(yī)藥軍工科研項目，領(lǐng)導(dǎo)小組由“三部一院”變?yōu)?個部門（衛(wèi)生部、國家科委、國家醫(yī)藥管理總局和總后勤部）。1980年12月全國瘧疾防治領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室編印出版了《瘧疾研究：1967—1980年成果選編》，收錄了青蒿素等89項研究成果。1981年3月3～6日在北京舉行“各地區(qū)瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組、辦公室負責同志座談會”，這是“523項目”的最后一次會議，5月該會議紀要下發(fā)標志著軍民大協(xié)作的組織模式正式結(jié)束，“523項目”完成其歷史使命。

“523項目”管理組織機構(gòu)撤銷后，為了適應(yīng)新出現(xiàn)的局面，組織和協(xié)調(diào)國內(nèi)正在研究和開發(fā)的青蒿素及其衍生物抗瘧藥物等項目，根據(jù)WHO的建議，1982年3月20日衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理總局決定聯(lián)合成立“中國青蒿素及其衍生物研究開發(fā)指導(dǎo)委員會”，衛(wèi)生部科技局局長陳海峰出任首任主任委員，周克鼎任委員會秘書處秘書長。

26青蒿素衍生物的發(fā)明

青蒿素衍生物的研究大都是針對青蒿素的C4、C12和C13基團來進行，尤其是對C12基團衍生物進行了較為系統(tǒng)的研究并取得較大進展，青蒿素類抗瘧藥物目前大多是此類化合物，主要有三大類：青蒿素醚類衍生物、青蒿素羧酸酯與碳酸酯類衍生物、青蒿素芳胺與氮雜環(huán)類衍生物。

在研究青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)過程中，屠呦呦為了確證其功能基團C12羰基的存在（青蒿素經(jīng)硼氫化鈉還原后，因羰基峰消失而得以佐證），1973年9月（參見1973年9月20日中國中醫(yī)研究院中藥研究所科技檔案000647）首創(chuàng)其還原衍生物——雙氫青蒿素DHA（dihydroartemisinin=dihydroqinghaosu=artenimol，C15H24O5，又稱二氫青蒿素，初名還原青蒿素。在青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)測定前2年多就已首創(chuàng)其衍生物雙氫青蒿素，李英為此提出質(zhì)疑）[37]，并由此在青蒿素結(jié)構(gòu)中引進了羥基。雙氫青蒿素是青蒿素經(jīng)硼氫化鈉還原反應(yīng)后得到，其抗瘧效價、口服型生物利用度和體外殺滅瘧原蟲分別比青蒿素強1倍、10倍和5～10倍[38]，復(fù)燃率降至195%，它是制備其他青蒿素衍生物的重要中間體（前體），這是屠呦呦及其課題組的又一項重大貢獻。

1975年倪慕云在還原衍生物分子中引入乙?；?，其抗鼠瘧效價更高，這說明在青蒿素分子中引入羥基或乙?；芍苽涑龆喾N衍生物，這為研究構(gòu)效關(guān)系SAR（structure-activity relationship）創(chuàng)造了有利條件。同年課題組對青蒿素過氧基團去留、內(nèi)酯環(huán)羰基還原和乙?；妊苌锏臉?gòu)效關(guān)系進行了系統(tǒng)研究，證實青蒿素結(jié)構(gòu)中的過氧基是其抗瘧活性基團。青蒿素結(jié)構(gòu)的新穎性在于其分子中含有一個過氧基團（又稱過氧橋，從中醫(yī)科院藥物所研究的鷹爪甲素化學(xué)結(jié)構(gòu)中的過氧基團得到啟發(fā)才予以確定），它以內(nèi)型（endo-，化學(xué)構(gòu)型中與此相對應(yīng)的外型英文是exo-）方式架在具有7個手性碳（理論上應(yīng)有128個立體異構(gòu)體）的三環(huán)倍半萜骨架上，正是這個過氧基團賦予了青蒿素突出的抗瘧活性（過氧基團是青蒿素重要的活性基團，但它并非是抗瘧作用的充分條件，其抗瘧作用并不是單靠過氧基團，應(yīng)與整個分子的結(jié)構(gòu)有關(guān)。[39]抗氧化酶抑制劑可提高青蒿素的抗瘧活性，暗示其活性與氧化——抗氧化平衡動態(tài)有關(guān)），在保留過氧基的前提下，內(nèi)酯環(huán)中的羰基—COOH還原為羥基—OH（即雙氫青蒿素，采用鉻酐氧化又可恢復(fù)為原來的羰基），可明顯增效并擴大其生物活性，為國內(nèi)外開展青蒿素衍生物的研究打開了新局面，青蒿素這么奇特的化學(xué)結(jié)構(gòu)在自然界尚屬首次發(fā)現(xiàn)。在羥基上增加某側(cè)鏈，藥效可進一步提高，提示修飾青蒿素的部分結(jié)構(gòu)能改變其理化性質(zhì)并增強其抗瘧活性。青蒿素衍生物抗瘧藥物更突出地體現(xiàn)出“高效、速效、低毒（安全）、劑量小、口服方便、復(fù)燃率低”等優(yōu)點，使得其他抗瘧藥物至今難以與之相媲美。

雙氫青蒿素是青蒿素的衍生物，雙氫青蒿素的衍生物則主要有：[40]①蒿甲醚（artemether，C16H26O5）：在酸催化作用下，雙氫青蒿素與甲醇經(jīng)醚化反應(yīng)可生成1對差向異構(gòu)體——甲基雙氫青蒿素β體（片狀結(jié)晶體，代號SM224）和α體（粘性油狀物，代號SM229[41]），其中β體占98%。它在植物油中的溶解度很大，適宜于制成油針劑，其抗瘧療效是青蒿素的10～20倍。②蒿乙醚（artemotil=β-arteether，C17H28O5，代號SM227）：[42]在酸催化作用下，雙氫青蒿素與乙醇經(jīng)醚化反應(yīng)可生成1對差向異構(gòu)體——乙基雙氫青蒿素β體和α體（粘性油狀物），通過層析分離得到β體（片狀結(jié)晶體）。1980年[43]和1981年[44]上海藥物所科研人員首先報道了蒿乙醚（即前1個文獻中的SM227和后1個文獻中的第3～4號化合物）的創(chuàng)制，詳細介紹了其化學(xué)成分、合成方法和抗瘧效價，其中后1個文獻共報道了47個青蒿素衍生物及其藥理篩選結(jié)果。通過鼠伯氏瘧模型試驗，以SD90作為比較標準，結(jié)果表明超過青蒿素約10倍的化合物有12個。同時發(fā)現(xiàn)蒿乙醚的抗瘧作用稍遜于蒿甲醚，且其合成生產(chǎn)也不如后者經(jīng)濟實用，故中國科學(xué)家優(yōu)先重點研究和開發(fā)蒿甲醚。因當時中國藥企未能通過WHO的GMP（good manufacturing practices，即優(yōu)良制造規(guī)范）認證，無法與國際接軌，于是1985年TDR/SWG-CHEMAL決定以西方發(fā)達國家嚴格的新藥研發(fā)標準創(chuàng)制蒿乙醚注射劑，其目的是在全球范圍內(nèi)將其作為抗瘧新藥而注冊面市。這項研究由WHO/TDR和美國Walter Reed軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作進行，科研經(jīng)費由荷蘭發(fā)展合作部提供。文獻[45]報道將雙氫青蒿素經(jīng)三氟化硼醚化后再分離制備蒿乙醚。1989年WHO申請了制備蒿乙醚的美國專利，發(fā)明人是2名瑞士人[46]，其中布魯西博士（Arnold Robert Brossi，19231219瑞士Winterthur—20110716美國Bethesda，MD，1952年獲瑞士ETH大學(xué)化學(xué)PhD）于1976年加入美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）屬下的國家糖尿病、消化道和腎病研究所NIDDK（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases），曾任藥物化學(xué)部、天然產(chǎn)物部和結(jié)構(gòu)生物學(xué)實驗室負責人，1991年10月退休。2000年蒿乙醚注射劑面市，其供應(yīng)商是荷蘭藥企Artecef BV公司（位于Zeewolde，隸屬于ACE Pharmaceuticals BV集團），生產(chǎn)商是德國藥企Rotexmedica GmbH Trittau公司。③青蒿琥酯（有時簡稱青蒿酯，artesunate，C19H28O8）：在堿性條件下，雙氫青蒿素在氯仿中于吡啶存在下與琥珀酸酐（丁二酸酐）反應(yīng)，此后用稀鹽酸中和，分離氯仿層，回收溶劑而得琥珀酸單酯，即青蒿琥酯（水溶性雙氫青蒿素半琥珀酸鹽）。青蒿琥酯是水溶性最好的青蒿素類衍生物，其鈉鹽（青蒿琥酯鈉）常被制成靜脈注射液。[47]青蒿素的堿處理反應(yīng)為后來青蒿素的定量分析提供了方法。④蒿醚林酸（artelinic acid，其鹽類稱artelinate，C23H30O7）：雙氫青蒿素呈醚鍵結(jié)合的含有羧酸的一種新合成化合物，其藥物在溶解度、穩(wěn)定性和體內(nèi)外抗瘧功效方面都比青蒿素和青蒿琥酯優(yōu)越。[48～49]它們作為活性抗瘧藥物都克服了青蒿素復(fù)燃率偏高等缺陷，但均因代謝過快亦不能單獨使用，而只能使用復(fù)方。

1976年中科院上海藥物研究所（簡稱上海藥物所）合成藥室投入力量開始從事青蒿素衍生物的研究，李英等人通過各種藥理實驗合成了醚類、羧酸酯類和碳酸酯類三大類雙氫青蒿素的衍生物[50]，經(jīng)臨床試驗證實，其抗瘧效價均明顯高于青蒿素。[51]1978年研制成功蒿甲醚[52][在當時已制備的30多個青蒿素衍生物中，已注意到雙氫青蒿素的抗瘧效價高于青蒿素約1倍（青蒿素SD90=620，雙氫青蒿素SD90=365），但因其性質(zhì)不夠穩(wěn)定，且溶解度改善不大，抗瘧效果也不及其他衍生物，故未被列為進一步開發(fā)的對象]，1981年通過科研成果鑒定并獲上海市重大科技成就二等獎，1987年與昆明制藥廠合作研制成功蒿甲醚肌肉注射劑，1991年獲第6屆全國發(fā)明展覽會金獎，這為日后研制更為高效的抗瘧新藥——復(fù)方蒿甲醚奠定了基礎(chǔ)。

1977年5月桂林制藥廠（始建于1958年，2001年為主發(fā)起人設(shè)立桂林南藥公司，2003年年底更名為桂林制藥有限責任公司，2011年桂林制藥被桂林南藥合并吸收）組成以劉旭為組長的青蒿素衍生物研究小組，1980年年底研制成功青蒿琥酯（研發(fā)時代號：804-Na，即804鈉粉針），1988年獲得中國專利（該專利1991年獲中國專利優(yōu)秀獎，1995年獲國家醫(yī)藥管理局優(yōu)秀醫(yī)藥專利一等獎）。[53～55]1983年根據(jù)WHO的建議重新組織力量開發(fā)，1987年完成新一輪嚴格的藥理試驗而成為符合國際標準的中國第1號合成藥，同年青蒿琥酯靜脈注射劑問世，這是中國本土藥企完全自主研發(fā)的首款抗瘧新藥。1993年青蒿琥酯被衛(wèi)生部選入國家基本藥物目錄，1997年1月WHO在馬尼拉會議上制訂出青蒿琥酯片的7天標準劑量療程（第1天4 mg/kg，第2～7天均2 mg/kg），2006年WHO首版《抗瘧疾用藥指南》（Guidelines for the treatment of malaria，2010年第2版，2015年第3版）將青蒿琥酯列為兇險型瘧疾首選搶救藥及其他瘧疾首選治療藥。

1985年起屠呦呦小組放棄青蒿素還原后乙?；苌锏难芯浚斪毫Γε女愖h，重新組織力量（女中藥藥理學(xué)專家富杭育負責藥理學(xué)等方面的實驗研究）深入研究雙氫青蒿素，優(yōu)化結(jié)構(gòu)并與廣州中醫(yī)學(xué)院合作進行臨床試驗，經(jīng)不懈努力，1990年3月27日通過科研成果鑒定[56]，1992年將其研發(fā)為國家級西藥一類新藥并轉(zhuǎn)讓投產(chǎn)。

軍醫(yī)科院五所周義清教授是復(fù)方蒿甲醚（1990年研制成功的蒿甲醚和本芴醇復(fù)方制劑，組分：蒿甲醚20 g+本芴醇120 g）的第一發(fā)明人，被譽為“復(fù)方蒿甲醚之父”，他是1967年就參與“523項目”的元老級人物，曾任北京地區(qū)“523辦公室”主任，1980年任抗瘧新藥復(fù)方蒿甲醚課題組第一負責人，1991年起任中外合作中方首席科學(xué)家。復(fù)方蒿甲醚片劑是全球首個以青蒿素類抗瘧藥物為基礎(chǔ)組成的新型固定劑量復(fù)方FDC（fixed dose combination）抗瘧藥，也是中國首個進入國際市場的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物，后被WHO、無國界醫(yī)生組織和全球基金GFATM（The Global Fund to Fight AIDS，Tuberculosis and Malaria，簡稱The Global Fund，2002年由政府與民間合作創(chuàng)辦的國際金融機構(gòu)，致力于在全球抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾，系聯(lián)合國觀察員組織，總部設(shè)在日內(nèi)瓦）指定為治療抗藥性惡性瘧的首選藥物。2009年4月8日美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Coartem用于治療成人及兒童急性非重癥瘧疾感染。

2000年版《中國藥典》二部首次收錄雙氫青蒿素、雙氫青蒿素片、蒿甲醚和蒿甲醚膠囊，2003年WHO發(fā)布的國際藥典IP（International Pharmacopoeia）第3版第5部（第4部出版于1994年）首次載入的青蒿素類抗瘧藥物有：青蒿素（原料、膠囊和片劑）、雙氫青蒿素（原料和片劑）、蒿甲醚（原料、膠囊、片劑和注射液）、蒿乙醚（原料和注射液）和青蒿琥酯（原料和片劑）。2015年版《中國藥典》二部首次收錄復(fù)方蒿甲醚片和復(fù)方磷酸萘酚喹片（青蒿素+磷酸萘酚喹），《中國藥典》一直未收錄過蒿乙醚、萘酚喹和磷酸萘酚喹。順便指出，文獻[57]將“Artenimol”（雙氫青蒿素）譯為“青蒿醇”（Artemisinol）是錯誤的。

以青蒿素及其衍生物為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物主要還有青蒿素類+（磷酸）萘酚喹、青蒿素類+（磷酸）哌喹/伯喹[2012年歐洲藥品管理局批準意大利藥企Sigma-tau和非營利性組織瘧疾藥品風險基金MMV（Medicines for Malaria Venture，總部設(shè)在日內(nèi)瓦）聯(lián)合開發(fā)的雙氫青蒿素+哌喹（商品名是Eurartesim）新型固定劑量復(fù)方ACTs療法用抗瘧藥物面市。早在2008年，Sigma-tau公司就和美國藥企輝瑞（Pfizer）簽署過此藥物在非洲銷售的合作協(xié)議]、青蒿素類+（磷酸）咯萘啶[58]（早1年的類似專利申請CN1200925A未獲授權(quán)[59]，青蒿琥酯+咯萘啶的商品名是Pyramax）、蒿素類+瑞香素（daphnetin）[60]、青蒿琥酯+甲氟喹、青蒿琥酯+阿莫地喹等。印度科學(xué)家獲得一項α-蒿甲醚和萘啶酮酸/喹諾酮復(fù)方抗瘧藥物的中國專利。[61]一些已廣為產(chǎn)生抗藥性的抗瘧藥物（如哌喹）與青蒿素類抗瘧藥物組成復(fù)方而曾被重新啟用，這是青蒿素類藥物激活傳統(tǒng)抗瘧藥物的一個歷史性貢獻。

世界衛(wèi)生組織（WHO）在第28次世界衛(wèi)生大會（時間：19750513～30，地點：日內(nèi)瓦）上首次提出基本藥物理念，1977年公布其第1版《基本藥物目錄》EML（Essential Medicines List），現(xiàn)已公布至第19版：1977/1979/1982/1984/1987/1989/1991/1993/1995/1997/1999/200204/200304/200503/200703/200903（2010年3月更新）/201103/201304/201504。目前，以青蒿素及其衍生物為基礎(chǔ)的復(fù)方藥物已成為瘧疾的標準治療藥物，WHO將相關(guān)抗瘧藥物已列入EML，其中由中國人研制的主要抗瘧藥物蒿甲醚油針劑（1995年第9版，中國獨立研制的新藥首次得到國際承認）、青蒿琥酯片劑（1999年第11版）和復(fù)方蒿甲醚片劑（2002年第12版，這是EML歷史上被列入的第3個專利藥物）先后被列入，標志著中國人創(chuàng)制的新藥陸續(xù)得到國際承認。2015年第16版（最新版）EML發(fā)布的治療瘧疾4種ACTs療法：①蒿甲醚+本芴醇：商品名是Coartem/Riamet；②青蒿琥酯+阿莫地喹：商品名是Coarsucam/ASAQ；③青蒿琥酯+甲氟喹：商品名是Artequin/ASMQ；④青蒿琥酯+磺胺多辛（sulfadoxine/sulphadoxine，又稱周效磺胺）—乙胺嘧啶（俗稱息瘧定，pyrimethamine，1953年面市，預(yù)防瘧疾首選藥）：商品名是Ariplus或Amalar plus，其中并無雙氫青蒿素+哌喹（2010年版EML中亦無）。WHO曾對瑞士羅氏有限公司推出的2種抗瘧藥物法西達（Fansidar，磺胺多辛+乙胺嘧啶）和法西密（又稱法氟喹，F(xiàn)ansimef，磺胺多辛+乙胺嘧啶+甲氟喹）寄予厚望，但面市不到10年，瘧原蟲就對其產(chǎn)生了嚴重的抗藥性。2006年1月19日WHO要求全球的藥企終止面市和銷售單方青蒿素類及其衍生物抗瘧藥，只生產(chǎn)青蒿素類ACTs療法藥物，因2種或多種抗瘧藥的藥理作用不同，可望阻止或延緩瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性。2011年1月12日WHO在日內(nèi)瓦發(fā)布一份題為《遏制青蒿素抗藥性全球計劃》GPARC（Global Plan for Artemisinin Resistance Containment）的行動綱領(lǐng)[62]，希望各國共同采取5項行動：①遏制抗藥性瘧原蟲的傳播；②加強對青蒿素抗藥性的監(jiān)督和監(jiān)測；③規(guī)范ACTs療法在臨床實踐中的實施辦法；④加強對青蒿素抗藥性的相關(guān)研究；⑤調(diào)動資源并實施激勵行動。

美國藥理學(xué)家路易斯·古德曼（Louis Sanford Goodman，1906—2000）和阿爾弗雷德·扎克·吉爾曼[Alfred Zack Gilman，1908—1984，其獨子阿爾弗雷德·古德曼·吉爾曼（Alfred Goodman Gilman，1941—2015，1994PM21）是諾醫(yī)獎得主]最先主編的《治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)》（Goodman & Gilmans the Pharmacological Basis of Therapeutics，1941年首版，自1996年第9版開始每5年更新1個版本）是一本國際公認的經(jīng)典藥理學(xué)教科書。該書此前都把氯喹類作為抗瘧首選藥，自2001年第10版起，將青蒿素及其衍生物列為抗瘧首選藥而成為全球的一線抗瘧藥物，其次是阿托伐醌（atovaquone=atavaquone，1980年代初期首先合成的羥基萘醌類高溶脂性化合物，商品名是Mepron。常與鹽酸氯胍組成復(fù)方制劑，其商品名是阿托喹酮/Malarone），氯喹及其同類藥物降為第3位。[63]

通過不斷改造結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成新型化合物，擴大藥理活性，青蒿素類抗瘧藥物的療效已陸續(xù)有新的發(fā)現(xiàn)，除抗瘧、祛痰、鎮(zhèn)咳和平喘以外，還有抗衰老、抗肥胖、抗炎、抗心律失常、抑制病毒、抗菌殺蟲、抗癌殺癌和增強免疫調(diào)節(jié)功能等多種潛在功效，對一些寄生蟲?。ㄈ缪x病、利什曼病和弓形蟲病等）和某些自身免疫性疾病有一定療效。[64～65]臨床上用于治療盤狀紅斑狼瘡（DLE，一種慢性自體免疫性疾病，致病原因不明，典型癥狀是鼻梁及兩側(cè)出現(xiàn)對稱的紅斑）、氣管炎、血吸蟲病、腹瀉和退熱等已多有報告。1995年美國西雅圖華盛頓大學(xué)研究人員首次發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對乳腺癌、胰腺癌和白血病癌細胞具有很強的殺傷作用，而對正常組織細胞則無毒性作用。[66～67]1996年中國批準蒿甲醚膠囊和青蒿琥酯片劑為血吸蟲病預(yù)防藥，經(jīng)亞非國家多年的臨床驗證，已被公認為最佳血吸蟲病預(yù)防藥。

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[作者簡介]朱安遠（1964—），男，湖南省邵東縣人，工學(xué)學(xué)士（工業(yè)電氣自動化專業(yè)），北京金自天正智能控制股份有限公司（股票代碼：600560）市場營銷中心銷售總監(jiān)和高級銷售經(jīng)理，高級工程師，主要從事工業(yè)自動化（尤其是冶金自動化三電系統(tǒng)）領(lǐng)域的市場營銷和應(yīng)用工作。興趣和涉獵領(lǐng)域廣泛，近期四大研究主題：①低壓變流器電流過載能力指標：關(guān)注此事起始于1999年。基于低壓交直流變流器，筆者首創(chuàng)電流過載能力指標的普適化四要素原則、等效電流系數(shù)學(xué)說和缺陷理論（可用于判斷變流器的各種原始電流數(shù)據(jù)是否自洽），首開系統(tǒng)性定量分析研究電流過載能力指標之先河，開辟了變流器電流過載能力指標研究這一新領(lǐng)域。②諾貝爾獎獲獎?wù)撸合埠么耸缕鹪从?981年，自稱諾迷（類似于球迷、郵迷、歌迷或影迷），酷愛研究諾貝爾獎得主且樂此不疲，倡議在國際上創(chuàng)建諾學(xué)（The Study of Nobel Prizes，類似于中國的紅學(xué)）。③總體標準差的統(tǒng)計估計方法：研究興趣發(fā)端于筆者1987年對概率論與數(shù)理統(tǒng)計的系統(tǒng)性歸納和總結(jié)，自學(xué)過模糊數(shù)學(xué)。④陸家羲及組合數(shù)學(xué)：熱心于此事肇始于陸家羲悲喜交加年和陸老師的忌年——1983年。業(yè)余愛好：數(shù)學(xué)、百科知識、集郵、彩票研究和燈謎等。E-mail：1461877797@qqcom。郭華珍（1964—），女，湖南省冷水江市人，臨床醫(yī)學(xué)碩士（康復(fù)醫(yī)學(xué)與理療學(xué)專業(yè)），副主任醫(yī)師。研究方向：腦損傷患者的認知障礙評定與康復(fù)。