原發(fā)性醛固酮增多癥患者vWF、sICAM-1和ox-LDL的變化及意義

馮佳　王述進(jìn)　左紅

710054　陜西省西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科

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·論著·

原發(fā)性醛固酮增多癥患者vWF、sICAM-1和ox-LDL的變化及意義

馮佳王述進(jìn)左紅

710054陜西省西安市第九醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】目的分析原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)患者的血漿血管性假血友病因子(vWF)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的變化及其意義。方法選取PA患者34例和EH患者37例，檢測(cè)其內(nèi)皮損傷標(biāo)志物的水平，包括vWF、sICAM-1、ox-LDL，以左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、24 h尿蛋白水平和尿白蛋白排泄率(UAER)評(píng)估早期靶器官損害。結(jié)果(1)PA患者血漿vWF、sICAM-1和ox-LDL水平均比EH患者高(P<0.05)；PA患者24 h尿蛋白水平、UAER和LVMI明顯高于EH患者(P<0.05)。(2)相關(guān)性分析顯示LVMI與血漿醛固酮(PAC)、入院收縮壓、vWF和ox-LDL水平呈正相關(guān)；UAER與PAC、vWF和sICAM-1水平呈正相關(guān)。(3)多元線性回歸分析顯示PAC、vWF和sICAM-1是微量白蛋白尿(MAU)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而入院收縮壓、PAC、vWF和ox-LDL是左心室肥厚(LVH)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論P(yáng)A患者的內(nèi)皮損傷較EH患者明顯，早期靶器官損害較EH患者嚴(yán)重，PAC、vWF、sICAM-1和ox-LDL對(duì)早期靶器官損害具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性醛固酮增多癥；原發(fā)性高血壓；內(nèi)皮損傷標(biāo)志物；早期靶器官損害

原發(fā)性醛固酮增多癥(PA)是由于腎上腺本身病變引起醛固酮分泌過(guò)多，以高血壓、低血鉀、腎素-血管緊張素受抑制為特征的綜合征，是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)的原因[1]。與原發(fā)性高血壓(EH)相比，PA患者更易發(fā)生心肌肥厚、中風(fēng)和心肌梗死等靶器官損傷[2]。因高醛固酮水平可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而內(nèi)皮功能障礙是引起心腦血管等疾病的重要環(huán)節(jié)，對(duì)預(yù)測(cè)心腦血管事件有一定價(jià)值。但目前對(duì)PA和EH的內(nèi)皮功能及其與心血管事件關(guān)系的對(duì)比研究不足。據(jù)報(bào)道，血管性假血友病因子(vWF)、細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)能較好的反映內(nèi)皮損傷程度[2]。因此，本研究選擇內(nèi)皮損傷標(biāo)志物：vWF、sICAM-1和ox-LDL，對(duì)PA和EH患者內(nèi)皮損傷情況進(jìn)行研究，分析其對(duì)早期靶器官損害包括左心室肥厚(LVH)和微量白蛋白尿(MAU)等的預(yù)測(cè)作用，為臨床研究提供一定的參考。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2011年2月至2014年10月我科住院的初診高血壓病因待查的患者作為本研究的對(duì)象。依照常規(guī)，在檢測(cè)高血壓各項(xiàng)指標(biāo)之前患者已按如下標(biāo)準(zhǔn)停用各類降壓藥：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)及β受體阻斷藥>2周；螺內(nèi)酯>6周、利尿劑>4周。所有研究對(duì)象排除糖尿病、嚴(yán)重感染、心功能不全、肝腎衰竭、高尿酸血癥，以及服用過(guò)糖皮質(zhì)激素、性激素和非甾體類抗炎藥等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理會(huì)同意，所有入選患者了解研究意義及簽署知情同意書(shū)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)EH：收縮壓≥140 mm Hg和(或)舒張壓≥90 mm Hg，或正在服用降壓藥并排除繼發(fā)性高血壓。PA：高血壓患者2次直立位血漿醛固酮(PAC)/腎素活性(PAR)比值(ARR)>25者進(jìn)行卡托普利試驗(yàn)，若使用卡托普利后PAC下降幅度大于100 ng/L 則診斷為PA。

1.3檢測(cè)和評(píng)估方法計(jì)算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)對(duì)左心室肥厚(LVH)進(jìn)行評(píng)估，LVMI=左心室質(zhì)量(LVM)/體表面積(BSA)。當(dāng)LVMI >125 g/m2(男性)或LVMI >120 g/m2(女性)定義為左心室肥厚。而腎功能情況通過(guò)測(cè)定尿24 h尿蛋白水平和過(guò)夜尿白蛋白排泄率(UAER)來(lái)評(píng)估，當(dāng)UAER達(dá)到20～200 μg/min 定義為微量白蛋白尿(MAU)。囑所有患者清晨空腹，直立位采取靜脈血，采用放射免疫法測(cè)定PAC和PRA并計(jì)算出ARR。PAC和PRA的參考值范圍分別為38.1～313.3 ng/L(立位狀態(tài))和(2.63±1.32)μg·L-1·h-1(立位狀態(tài))。采用ELISA檢測(cè)靜脈血血漿vWF、sICAM-1和ox-LDL。分析以上指標(biāo)之間的關(guān)系及對(duì)靶器官損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2結(jié)果

2.12組患者一般資料、內(nèi)皮損傷標(biāo)志物水平和早期靶器官損害比較高血壓患者共861例，其中確診為PA 90例。隨機(jī)選取PA患者34例及一般資料與PA患者相匹配的EH患者37例，2組性別比、年齡、高血壓病程、BMI、和入院時(shí)血壓方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PA患者直立位PAC水平和ARR均比EH患者高，而血鉀和PRA比EH患者低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此外，PA患者血漿vWF、sICAM-1和ox-LDL水平均比EH患者高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PA患者24 h尿蛋白水平、UAER和LVMI明顯高于EH患者(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組患者一般情況和相關(guān)指標(biāo)比較　±s

2.2內(nèi)皮損傷標(biāo)志物與早期靶器官損害的相關(guān)性分析LVMI與PAC、入院收縮壓、vWF和ox-LDL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與sICAM-1水平無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；UAER與PAC、vWF和sICAM-1水平呈正相關(guān)(P<0.05)，與入院收縮壓和ox-LDL水平無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　內(nèi)皮損傷標(biāo)志物與早期靶器官損害的相關(guān)性

2.3靶器官損害的預(yù)測(cè)因子分析采用多元線性回歸的方法，以LVMI和UAER作為因變量，調(diào)整性別、年齡等混雜因素，分析入院收縮壓、血漿醛固酮、vWF、sICAM-1和ox-LDL對(duì)靶器官損害的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，血漿醛固酮、vWF和sICAM-1是MAU的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而入院收縮壓、血漿醛固酮、vWF和ox-LDL是LVH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。見(jiàn)表3。

表3　靶器官損害的預(yù)測(cè)因子分析(多元線性回歸)

注：a因變量LVH，調(diào)整后確定系數(shù)R2=0.175，F(xiàn)=5.474，P<0.01；b因變量MAU，調(diào)整后確定系數(shù)R2=0.457，F(xiàn)=15.447，P<0.01

3討論

內(nèi)皮功能損傷是心血管疾病發(fā)生的起始環(huán)節(jié)，可以獨(dú)立地預(yù)測(cè)心腦血管事件的發(fā)生[3]，而目前關(guān)于PA患者內(nèi)皮功能的研究比較缺乏且結(jié)論不一致。本研究選取vWF、sICAM-1和ox-LDL作為內(nèi)皮損傷標(biāo)志物分析內(nèi)皮損傷情況及其與靶器官損傷的相關(guān)性。vWF是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)蛋白，在血小板黏附血管壁的過(guò)程中起橋梁的作用。當(dāng)內(nèi)皮損傷時(shí)，vWF釋放量增多，測(cè)定其濃度可反映內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài)，目前認(rèn)為vWF是檢測(cè)高血壓患者血管內(nèi)皮功能損傷程度最有價(jià)值的指標(biāo)[4]。Ox-LDL是在氧化應(yīng)激的條件下由LDL氧化而成，可直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)單核細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附及浸潤(rùn)，引起管壁增厚，彈性下降，促進(jìn)動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展，可作為評(píng)估內(nèi)皮損傷的指標(biāo)[5]。sICAM-1是一種具有多種生物功能的跨膜糖蛋白，廣泛分布于內(nèi)皮細(xì)胞中，能介導(dǎo)細(xì)胞黏附、趨化、淋巴細(xì)胞歸巢等，參與炎癥和免疫反應(yīng)，已作為評(píng)估內(nèi)皮損傷較特異的指標(biāo)[6]。

本研究匹配了各種混雜因素如性別、年齡、BMI等基礎(chǔ)上，比較PA和EH患者的內(nèi)皮損傷和早期靶器官損害情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Liu等[7]的研究結(jié)論一致，PA患者的血漿vWF、sICAM-1和ox-LDL水平均比EH患者高，提示PA患者內(nèi)皮損傷更嚴(yán)重；并且PA患者24 h尿蛋白水平、UAER和LVMI明顯高于EH患者，提示PA患者的早期靶器官損傷更明顯，與以往的多數(shù)研究結(jié)果[7,8]相符。本文認(rèn)為PA患者較顯著的內(nèi)皮損傷和靶器官損害與醛固酮分泌過(guò)多有關(guān)。一方面，Edelmann等[9]研究表明長(zhǎng)時(shí)間暴露于高醛固酮狀態(tài)下可導(dǎo)致獨(dú)立于血壓水平的心臟及腎臟結(jié)構(gòu)的損害。并且一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)在服用降壓藥達(dá)標(biāo)后，PA患者與EH患者比較，腎小球?yàn)V過(guò)率和尿蛋白仍顯著增高，說(shuō)明醛固酮參與心臟及腎臟損傷確實(shí)是獨(dú)立于高血壓的作用[10]。另一方面，醛固酮可導(dǎo)致血容量增高和血管內(nèi)皮功能紊亂，加速動(dòng)脈硬化，引起靶器官損傷[11]。

血管內(nèi)皮損傷參與了各種心血管事件的發(fā)生發(fā)展，評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能可以間接地預(yù)測(cè)臨床心血管事件。本研究分別以UAER和LVMI判斷MAU和LVH作為評(píng)價(jià)靶器官損害的指標(biāo)，相關(guān)性分析和多元線性回歸結(jié)果表明，PAC和多種內(nèi)皮損傷標(biāo)志物可以獨(dú)立預(yù)測(cè)MAU和LVH等早期靶器官損傷。PAC、vWF和sICAM-1是MAU的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而入院收縮壓、PAC、vWF和ox-LDL是LVH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Ox-LDL與MAU無(wú)相關(guān)性可能是因?yàn)長(zhǎng)DL主要沉積于中小動(dòng)脈，對(duì)腎臟微血管的作用較弱，所以ox-LDL無(wú)法準(zhǔn)確反映腎臟微血管損傷[12]。不同的內(nèi)皮損傷標(biāo)志物，由于生物學(xué)機(jī)制不同，對(duì)早期靶器官損傷的預(yù)測(cè)價(jià)值也不同。

綜上所述，PA患者的內(nèi)皮損傷較EH患者明顯，早期靶器官損害較EH患者嚴(yán)重，PAC、vWF、sICAM-1和ox-LDL對(duì)早期靶器官損害具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

1Boulkroun S,Beuschlein F,Rossi GP,et al.Prevalence, clinical, and molecular correlates of KCNJ5 mutations in primary aldosteronism.Hypertension,2012,59:592-598.

2Freel EM,Mark PB,Weir RAP,et al.Demonstration of Blood Pressure-Independent Noninfarct Myocardial Fibrosis in Primary Aldosteronism A Cardiac Magnetic Resonance Imaging Study.Circulation:Cardiovascular Imaging,2012,5:740-747.

3Rossi GP,Barisa M,Allolio B,et al.The Adrenal Vein Sampling International Study (AVIS) for identifying the major subtypes of primary aldosteronism. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2012,97:1606-1614.

4Ghiadoni L,Taddei S,Virdis A.Hypertension and endothelial dysfunction: therapeutic approach. Current vascular pharmacology,2012,10:42-60.

5Perlstein TS,Henry RR,Mather KJ,et al.Effect of angiotensin receptor blockade on insulin sensitivity and endothelial function in abdominally obese hypertensive patients with impaired fasting glucose.Clinical Science,2012,122:193-202.

6Mason RP,Jacob RF,Kubant R,et al.Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition With Saxagliptin Enhanced Nitric Oxide Release and Reduced Blood Pressure and sICAM-1 Levels in Hypertensive Rats.Journal of Cardiovascular Pharmacology,2012,60:467-473.

7Liu G,Zhang SL,Liu PM,et al.Biomarkers of endothelial dysfunction and risk of early organ damage: a comparison between patients with primary aldosteronism and essential hypertension.Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2012,40:640-644.

8de La Sierra A,Larrousse M,Oliveras A,et al.Abnormalities of vascular function in resistant hypertension.Blood pressure,2012,21:104-109.

9Edelmann F,Tomaschitz A,Wachter R,et al.Serum aldosterone and its relationship to left ventricular structure and geometry in patients with preserved left ventricular ejection fraction.European Heart J,2012,33: 203-212.

10Markou A,Pappa T,Kaltsas G,et al.Evidence of primary aldosteronism in a predominantly female cohort of normotensive individuals: a very high odds ratio for progression into arterial hypertension.Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2013,98:1409-1416.

11Toda N,Nakanishi S,Tanabe S.Aldosterone affects blood flow and vascular tone regulated by endothelium-derived NO: therapeutic implications.British journal of pharmacology,2013,168: 519-533.

12Peralta CA,Jacobs Jr DR,Katz R,et al.Association of Pulse Pressure, Arterial Elasticity, and Endothelial Function With Kidney Function Decline Among Adults With Estimated GFR>60 mL/min: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). American Journal of Kidney Diseases,2012,59:41-49.

(收稿日期：2015-08-27)

【中圖分類號(hào)】R 544.14

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-1036-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.024