影響百草枯中毒預(yù)后的因素分析

賈麗君　徐凌哲　郭燕　王志剛　張欣

050081　石家莊市，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院急診科(賈麗君、王志剛、張欣)；河北省醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所(徐凌哲)；河北省胸科醫(yī)院(郭燕)

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·論著·

影響百草枯中毒預(yù)后的因素分析

賈麗君徐凌哲郭燕王志剛張欣

050081石家莊市，中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院急診科(賈麗君、王志剛、張欣)；河北省醫(yī)學(xué)情報(bào)研究所(徐凌哲)；河北省胸科醫(yī)院(郭燕)

【摘要】目的討論分析百草枯口服中毒影響預(yù)后的相關(guān)因素。方法對2009年1月至2013年12月收治的88例患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和Logistic回歸分析篩選出影響預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果存活組與死亡組在服毒量、毒物血藥濃度、血淀粉酶升高的程度是決定預(yù)后的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐對預(yù)后判斷有一定指導(dǎo)意義(P<0.05)，與性別、年齡、就診時(shí)間無相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論百草枯口服中毒后根據(jù)服毒量，血藥濃度，血淀粉酶指標(biāo)可準(zhǔn)確判斷預(yù)后，血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高程度對預(yù)后判斷有指導(dǎo)意義，預(yù)后好的盡早保護(hù)重要臟器功能(肺、胰腺、腎、肝)，從而降低病死率。

【關(guān)鍵詞】百草枯口服中毒；預(yù)后相關(guān)因素；獨(dú)立樣本T檢驗(yàn) + Logistic回歸分析

百草枯又名克蕪蹤、對草快，是20世紀(jì)50年代末被發(fā)現(xiàn)，1962首次在市場上銷售，目前百草枯是世界上除草劑市場第二大滅草劑，已在100多個(gè)國家登記使用。百草枯是速效觸滅型除草劑，能很快發(fā)揮作用，接觸土壤后迅速滅活，在土壤中無殘留，正常使用對動(dòng)物和環(huán)境無危害，所以目前已被廣泛使用。隨著生活節(jié)奏加快，各種壓力之大導(dǎo)致服毒自殺者逐年升高， 農(nóng)村中百草枯中毒僅次于有機(jī)磷，其中毒多見，致死量小，無特效解毒劑，百草枯中毒已經(jīng)成為國內(nèi)外中毒事件中急危重癥，口服中毒死亡率極高，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道死亡率80%以上[1]。百草枯進(jìn)入人體可使肺、腎、肝、心臟、腦、胰腺和消化道出現(xiàn)損傷，患者最終死于多臟器功能衰竭或呼吸衰竭，然而其發(fā)病機(jī)制還不完全清楚，尚缺乏特效的治療手段，目前對其治療方法研究很多，但預(yù)后相關(guān)因素分析較少，針對白求恩國際和平醫(yī)院治療的88例百草枯口服中毒患者中進(jìn)行Logistic回歸分析篩選出預(yù)后因素，探討各項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，為治療方法開拓思路。

1資料與方法

1.1一般資料收集病例時(shí)間為2009年1月至2013年12月，共88例，男36例，女52例；年齡12～75歲；口服百草枯劑量3～100 ml；就診時(shí)間口服后2～24 h；住院天數(shù)1～68 d，平均(18.7±6.2) d。其中痊愈54例， 死亡34例，病死率38.6%。死亡患者中男15例，女19例；死亡時(shí)間1～13 d；死亡患者無合并其他疾病，均死于呼吸衰竭或多臟器功能衰竭。2組患者性別比、年齡、時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組基礎(chǔ)臨床資料比較

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：①明確口服百草枯；② 2～24 h內(nèi)就診；③年齡12～75歲；④既往無心、腦、腎臟、肝臟、胰腺病史；⑤未同時(shí)服其他農(nóng)藥者；⑥就診前未行洗胃、血液凈化。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①服毒量大于100 ml及口含未咽下；②入院前已行洗胃、血液凈化者；③治療期間依從性差，自動(dòng)離院。

1.3治療方法所有入選患者就診后詢問病史、查體、毒物檢測，除外洗胃禁忌后均給予2%碳酸氫鈉溶液洗胃，后給予口服15%白陶土150～200 ml,甘露醇250 ml+大黃粉6 g或芒硝50 g口服導(dǎo)瀉，達(dá)到患者入院6 h內(nèi)導(dǎo)瀉成功，血液凈化(透析+灌流)，利尿，質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，依達(dá)拉奉清除氧自由基，激素、阿奇霉素預(yù)防肺纖維化，根據(jù)病原菌給予有效的抗生素等治療。每日檢測血生化指標(biāo)，隨時(shí)根據(jù)生化指標(biāo)來調(diào)整臟器功能保護(hù)藥物，以臨床死亡為終點(diǎn)，生存時(shí)間計(jì)算于服藥即刻至死亡。

1.4檢測儀器及方法入院后立即檢測百草枯的血藥濃度。(1)儀器：用UV-2600雙光速紫外線/可見分光光度計(jì)(上海天美科學(xué)儀器有限公司)配置50 μl微量比色池；LG16B型臺(tái)式離心機(jī)(北京雷勃爾離心機(jī)有限公司)；冰箱；電熱恒溫水箱；SK-1型快速混勻器(常州國華電器有限公司)。(2)方法：用百草枯標(biāo)準(zhǔn)品配置10 μg/ml的百草枯標(biāo)準(zhǔn)水溶液，以蒸餾水為空白對照做基線測量，然后對10 μg/ml的百草枯標(biāo)準(zhǔn)水溶液進(jìn)行掃描，確定257 nm為百草枯的檢測波長，用患者血清除蛋白，冷凍后高速離心，取上清液用紫外分光光度法掃描測定血液中百草枯的方法[2]；(3)血生化檢測：血肌酐、血淀粉酶、血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶列表觀察。檢驗(yàn)儀器：用AU5800(貝克曼庫爾特有限公司)；試劑：貝克曼庫爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(蘇州)有限公司；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶實(shí)驗(yàn)方法：酶法，血肌酐：苦味酸法，血淀粉酶：EPS底物法。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，先將2組臨床觀察指標(biāo)進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，然后將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)(血藥濃度、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、服毒劑量、血淀粉酶)進(jìn)行多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析，尋找決定預(yù)后差異的危險(xiǎn)因素，采用向前逐步回歸法，尋找預(yù)測度最高的死亡風(fēng)險(xiǎn)模型，變量進(jìn)入回歸方程檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P<0.05,變量剔除出回歸方程檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)P>0.10,以概率值0.5作為交界點(diǎn)?；貧w統(tǒng)計(jì)變量和賦值標(biāo)準(zhǔn)見表2。

表2　回歸統(tǒng)計(jì)變量和賦值標(biāo)準(zhǔn)

2結(jié)果

2.12組指標(biāo)比較2組血藥濃度、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、服毒劑量、血淀粉酶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表32組指標(biāo)比較

組別濃度(mg/L)肌酐(μmmol/L)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(mmol/L)服毒劑量(ml)淀粉酶(U/L)存活組(n=54)5±490±5859±2912±781±61死亡組(n=34)19±7128±6791±6044±22410±258 P值0.0000.0060.0010.0000.000

2.2多因素Logistic回歸分析將有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異有指標(biāo)(血藥濃度、血肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、服毒劑量、血淀粉酶)進(jìn)行多因素二項(xiàng)Logistic回歸分析，得出濃度、血淀粉酶、劑量為正值，因此濃度、血淀粉酶、劑量是決定預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表4。

表4　多因素logistic回歸分析

注:logistic回歸方程為：LogitP_=15.025-0.048X1-0.024X5-0.278X4

2.3回歸方程預(yù)測準(zhǔn)確度比較血藥濃度、血淀粉酶、服藥劑量建立的回歸方程預(yù)測準(zhǔn)確度最高，陽性預(yù)測值98.1%，陰性預(yù)測值97.1%，總體正確率為97.7%。

3討論

百草枯的化學(xué)名稱為1，1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽離子鹽，不易揮發(fā)，易溶于水，在堿性溶液中不穩(wěn)定，遇紫外線分解，商品多為20%綠色溶液。百草枯可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚吸收。就診患者口服多見，口服吸收率5%～15%,0.5～2 h血藥濃度達(dá)高峰,如果胃腸道存在未消化的食物,可明顯減少吸收速度。肺是百草枯中毒損傷的主要靶器官,因?yàn)榉闻菁?xì)胞對百草枯有主動(dòng)攝取及蓄積的特性。百草枯中毒肺臟病理表現(xiàn)為早期肺泡上皮細(xì)胞受損，肺泡內(nèi)出血水腫，炎性細(xì)胞浸潤；晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，這種表現(xiàn)被命名為“百草枯肺”，是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的一種變異形式，導(dǎo)致全身細(xì)胞脂質(zhì)過氧化,破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),甚至引起多臟器功能損傷[3]。百草枯口服后快速吸收，排泄緩慢，因此毒性作用可持續(xù)存在，百草枯中毒可引起腎小管壞死，肝中央小葉細(xì)胞損害、壞死、心肌炎、肺動(dòng)脈中層增厚、腎上腺皮質(zhì)壞死以及使腦、胰腺及消化道出現(xiàn)損傷等?；颊咦罱K死于多臟器功能衰竭或呼吸衰竭。

我院88例中毒患者中，口服3～100 ml,存活組較死亡組口服劑量明顯少，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可見服藥量是影響死亡率的主要因素。

結(jié)果表明預(yù)后與就診時(shí)間無關(guān)，而臨床工作中在特定服毒時(shí)間窗內(nèi)，特定的濃度下就診時(shí)間越短越好。這種臨床與本組試驗(yàn)的相悖的結(jié)果可能與入選組設(shè)計(jì)時(shí)間窗過大有關(guān)，需要完善設(shè)計(jì)方案，統(tǒng)一參數(shù)。另外劉鵬等[4]發(fā)現(xiàn)也有類似結(jié)果，考慮與就診時(shí)間較晚有關(guān)，在就診時(shí)患者血液及肺臟等重要臟器百草枯濃度均已達(dá)峰值。臨床實(shí)踐中百草枯口服后迅速吸收，數(shù)小時(shí)即達(dá)血漿峰濃度，清除消化道毒物要爭分奪秒。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，百草枯主要在小腸吸收，在胃內(nèi)吸收很少[5]，故臨床工作中應(yīng)重視及時(shí)洗胃和導(dǎo)瀉的治療。百草枯見土失活，遇堿分解，所以在緊急關(guān)頭可口服泥漿水來現(xiàn)場救治。在百草枯進(jìn)入小腸前用2%碳酸氫鈉洗胃，將大大減少吸收入血的濃度，緊急情況下清水洗胃也可。只要排除洗胃禁忌證,應(yīng)在6 h內(nèi)應(yīng)徹底洗胃。2 h內(nèi)洗胃最好。另外當(dāng)有消化道少量出血時(shí)可用8%去甲腎上腺素鹽水洗胃，既利于止血，又由于收縮胃黏膜減少毒物的吸收。毒物在體內(nèi)存留的時(shí)間同樣影響藥物對組織的損傷，所以洗胃同時(shí)給予15%白陶土150～200 ml口服來吸附毒物，而后要及早導(dǎo)瀉。如何成功導(dǎo)瀉一直是中毒救治中令人困惑的問題。百草枯中毒的成功導(dǎo)瀉應(yīng)是盡快排出墨綠色大便，時(shí)間越短越好。洗胃后立即給予莫沙必利或嗎丁啉等胃腸動(dòng)力藥來促進(jìn)代謝，甘露醇+大黃粉6 g,或芒硝50 g，口服導(dǎo)瀉，必要時(shí)全消化道灌洗,直到排出由墨綠變黃色的大便為止。

血漿百草枯濃度水平是目前公認(rèn)的預(yù)后判斷指標(biāo)，有學(xué)者通過logisitic回歸分析確證了血漿、尿液中百草枯濃度與中毒預(yù)后的相關(guān)性[6]。通過本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)濃度與預(yù)后有確切的相關(guān)性。但本實(shí)驗(yàn)未對中毒后不同時(shí)間所測的血藥濃度進(jìn)行對比，故還缺乏不同時(shí)間的濃度參數(shù)對預(yù)后的影響有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，還需進(jìn)一步觀察。

百草枯中毒盡早行血液凈化。雖然本組病例未做此項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，但國外有研究表明血液凈化從血液中去除百草枯有肯定效果，但對減輕肺纖維化的療效并不顯著，可能是百草枯進(jìn)入組織后血液灌流只能清除血液中的毒物，對進(jìn)入組織間隙的百草枯效果差，所以灌流要早[7]。目前血液凈化是否降低病死率存在爭議，可能與其代謝特點(diǎn)和凈化時(shí)相有關(guān)[8]。國內(nèi)也有人指出，血液凈化療法可降低患者的嚴(yán)重程度，延長生存時(shí)間，為進(jìn)一步治療爭取時(shí)間，應(yīng)4～12 h進(jìn)行，且越早越好[9]。

血肌酐反應(yīng)腎功能的一個(gè)主要指標(biāo)，也是判斷腎功能損傷(AKI)一個(gè)重要指標(biāo)[10]。百草枯中毒引起的腎損傷可能與ROS誘導(dǎo)損傷有關(guān)[11]，百草枯主要損傷腎小管，近曲小管尤甚。通過總結(jié)百草枯中毒發(fā)生腎損傷的嚴(yán)重程度，有助于判斷病情的預(yù)后好壞。腎損傷越重預(yù)后越差。

丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶主要存在于肝細(xì)胞漿內(nèi)，其細(xì)胞內(nèi)濃度高于血清1 000～3 000倍。只要有1%的肝細(xì)胞壞死，就可以使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高1倍。因此丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶被世界衛(wèi)生組織推薦為肝功損害最敏感的檢測指標(biāo)。對于百草中毒所致的肝損傷，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶越高，預(yù)后越差。這可能與其靶器官主要是肺，其次為腎、肝、胰腺等，一旦肝損嚴(yán)重大多數(shù)患者肺纖維化已經(jīng)危及生命，此時(shí)全身缺氧嚴(yán)重，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死不可避免。目前尚未觀察到肝損嚴(yán)重而肺部情況完好者。

本組研究百草枯中毒死亡組血淀粉酶升高明顯。血淀粉酶升高的機(jī)制：百草枯進(jìn)入消化道直接刺激胃黏膜，甚至引起急性消化道潰瘍，產(chǎn)生大量胃泌素，繼而分泌大量胃酸，由于酸性刺激，引起十二指腸分泌腸促胰液素，使胰酶分泌增多[12]。另外機(jī)制是百草枯中毒后與洗胃有無關(guān)系，尚未知，因?yàn)樵谂R床工作中好多中毒者，包括其他藥物輕度中毒者洗胃前血淀粉酶正常，洗胃后血淀粉酶升高的患者很多，需要進(jìn)一步明確升高原因有無中毒以外如洗胃及其他因素。

綜上所述，百草枯中毒預(yù)后因素中服毒量、毒物血藥濃度、血淀粉酶升高的程度是決定預(yù)后的強(qiáng)危險(xiǎn)因素，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血肌酐對預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義，在性別、年齡、就診時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中時(shí)間還需要進(jìn)一步研究。據(jù)預(yù)后因素綜合判斷，不僅能幫助輕癥患者積極救治，而且對預(yù)后極差的患者避免過度醫(yī)療及減少不必要的經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)。呼吁全面禁止生產(chǎn)，嚴(yán)格限制使用，從根本上遏制百草枯中毒事件的發(fā)生。

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(收稿日期：2015-03-20)

【中圖分類號(hào)】R 595.59

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-1010-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.014