MDIG在診斷良、惡性胸水中的臨床價(jià)值

魏澤敏　趙洪文

113006　遼寧省撫順市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科(魏澤敏)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(趙洪文)

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·論著·

MDIG在診斷良、惡性胸水中的臨床價(jià)值

魏澤敏趙洪文

113006遼寧省撫順市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科(魏澤敏)；中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(趙洪文)

【摘要】目的結(jié)合癌胚抗原(CEA)、乳酸脫氫酶(LDH)探討胸水礦物性粉塵誘導(dǎo)基因(MDIG)蛋白，對(duì)良、惡性胸水診斷的臨床意義。方法采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定36例惡性胸水及39例結(jié)核性胸水的細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞比例、總蛋白、MDIG蛋白、CEA、LDH水平。結(jié)果惡性胸水組的年齡、MDIG蛋白、CEA水平高于結(jié)核性胸水組(P<0.05)。敏感性分別為93.1%、69.0%、82.8%；特異性分別為79.5%、82.1%、97.4%。聯(lián)合檢測(cè)敏感性可達(dá)97.2%，特異性可達(dá)99.9%。結(jié)核性胸水組淋巴細(xì)胞比例、總蛋白水平高于惡性胸水組(P<0.05)。敏感性分別為84.6%、94.9%；特異性分別為89.7%、51.7%。聯(lián)合檢測(cè)敏感性為99.2%，特異性為95.0%。結(jié)論胸水中的MDIG蛋白是診斷惡性胸水的重要參考指標(biāo)。年齡、MDIG蛋白、CEA對(duì)診斷惡性胸水有重要臨床價(jià)值。胸水淋巴細(xì)胞比例及總蛋白對(duì)診斷結(jié)核性胸水有重要臨床價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】癌胚抗原；乳酸脫氫酶類；礦物性粉塵誘導(dǎo)基因；惡性胸水；結(jié)核性胸水

胸腔積液是內(nèi)科常見(jiàn)疾病，最常見(jiàn)的病因?yàn)閻盒阅[瘤及結(jié)核。不同病因?qū)е碌男厮R床癥狀相似，但治療手段及預(yù)后大相徑庭，故判斷其良惡性具有重要的臨床意義。礦物性粉塵誘導(dǎo)基因(mineral dust induced gene,MDIG)是2005年在煤礦工人肺泡上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)基因，其在肺癌組織的表達(dá)水平高于癌旁正常組織，提示MDIG可能對(duì)惡性胸水的診斷具有臨床意義。本研究對(duì)惡性胸水(MPE)以結(jié)核性胸水(TPE)為代表的良性胸水患者胸水MDIG蛋白、CEA、LDH進(jìn)行檢測(cè)，采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)分析這些指標(biāo)的敏感性和特異性，探討上述指標(biāo)對(duì)良、惡性胸水的診斷價(jià)值。

1資料與方法

1.1一般資料收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2013年1～5月胸水患者75例，其中惡性胸水(MPE組)36例、結(jié)核性胸水(TPE組)39例。MPE組均有病理學(xué)診斷依據(jù)(肺腺癌14例，未分類11例，惡性間皮瘤3例，肉瘤樣癌2例，肺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、肺小細(xì)胞癌、肺鱗癌、淋巴瘤肺轉(zhuǎn)移、卵巢癌肺轉(zhuǎn)移、乳腺癌肺轉(zhuǎn)移各1例)。TPE組均經(jīng)沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院確診。收集前患者均未接受全身或局部腫瘤放、化療及抗結(jié)核治療。

1.2方法

1.2.1標(biāo)本的處理:胸水50 ml離心(3 000 r/min，4℃，10 min)，取上清2 ml，-80℃保存。

1.2.2所用試劑：MDIG酶聯(lián)免疫試劑盒(美國(guó)CUSABIO公司)、CEA酶促動(dòng)力學(xué)試劑盒(瑞士ROCHE公司)、LDH電化學(xué)發(fā)光法試劑盒(瑞士ROCHE公司)。

1.3檢測(cè)方法酶促動(dòng)力學(xué)法測(cè)定胸水CEA(Hitachi 7600生化分析儀)。電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定胸水LDH(Roche Modular Analytics E170全自動(dòng)免疫分析儀)。胸水細(xì)胞計(jì)數(shù)應(yīng)用Countstar自動(dòng)細(xì)胞計(jì)數(shù)儀。雙羧尿法測(cè)定胸水總蛋白(Roche Modular DPP全自動(dòng)生化分析儀)。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定胸水MDIG蛋白(TECAN Infinite M200 PRO多功能酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀)。

2結(jié)果

2.1胸水中各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果MPE組胸水MDIG水平高于TPE組，TPE組胸水總蛋白及淋巴細(xì)胞比例均高于MPE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　胸水中各指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果　±s

2.2ROC曲線將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的年齡、MDIG蛋白、CEA、總蛋白、淋巴細(xì)胞比例建立多因素二分類Logistic回歸模型。據(jù)此分別以MPE、TPE為病例組繪制ROC曲線，分析各項(xiàng)指標(biāo)在判斷MPE及TPE的臨床價(jià)值、臨界值、敏感性及特異性。見(jiàn)圖1、2。

圖1　以MPE為病例組的ROC曲線

2.3各指標(biāo)曲線下面積(AUC)計(jì)算應(yīng)用ROC曲線判斷進(jìn)入Logistic回歸模型的各項(xiàng)指標(biāo)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，計(jì)算各指標(biāo)的AUC，并與對(duì)角線下面積0.5進(jìn)行比較。見(jiàn)表2、3。

圖2　以TPE為病例組的ROC曲線

指標(biāo)AUC標(biāo)準(zhǔn)誤(SE)P值雙側(cè)95%可信區(qū)間下限上限年齡0.8740.047<0.0010.7800.967胸水MDIG0.7520.062<0.0010.6310.874胸水CEA0.8660.057<0.0010.7550.977胸水總蛋白0.3590.0790.0490.2040.515胸水淋巴細(xì)胞比例0.1300.051<0.0010.0310.230

表3　以TPE為病例組的ROC曲線各項(xiàng)指標(biāo)的AUC

2.4Youden指數(shù)

2.4.1MPE:判斷MPE時(shí)，年齡的Youden指數(shù)最大值為72.6%，診斷界值為46周歲，以此診斷MPE的敏感性為93.1%，特異性為79.5%。MDIG蛋白的Youden指數(shù)最大值為51.1%，診斷界值為238.52 pg/ml，以此診斷MPE的敏感性為69.0%，特異性為82.1%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.1%，陰性預(yù)測(cè)值為74.4%。CEA的Youden指數(shù)最大值為80.2%，診斷界值為5.13 ng/ml，以此診斷MPE的敏感性為84.6%，特異性為94.9%。

2.4.2TPE:判斷TPE時(shí)，胸水淋巴細(xì)胞比例的Youden指數(shù)最大值為74.3%，診斷界值為77.5%，以此診斷TPE的敏感性為84.6%，特異性為89.7%。胸水總蛋白的Youden指數(shù)最大值為46.6%，診斷界值為41.35 g/L，以此診斷TPE的敏感性為94.9%，特異性為51.7%。

2.5各項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的敏感性及特異性

2.5.1MPE:本文將年齡+ MDIG蛋白，年齡+ CEA及MDIG蛋白+ CEA分別聯(lián)合檢測(cè)，其敏感性分別為97.9%、98.8%、94.7%，特異性分別為96.3%、99.5%、99.5%。三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)敏感性可達(dá)97.2%，特異性可達(dá)99.9%。聯(lián)合檢測(cè)與單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)比較檢驗(yàn)效能更優(yōu)。

2.5.2TPE:本文將胸水淋巴細(xì)胞比例及總蛋白聯(lián)合檢測(cè)，其敏感性為99.2%，特異性為95.0%。聯(lián)合檢測(cè)與單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)比較檢驗(yàn)效能更優(yōu)。

3討論

MDIG是2005年在煤礦工人肺泡巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種新型腫瘤相關(guān)基因，其在肺癌組織及多種腫瘤細(xì)胞株中過(guò)表達(dá)，對(duì)細(xì)胞周期有調(diào)節(jié)作用[1]。在部分肺癌患者的肺癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁正常肺組織。本文研究表明，MPE中MDIG蛋白表達(dá)水平高于TPE(P<0.05)，其敏感性為69.0%，特異性為82.1%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為78.1%，陰性預(yù)測(cè)值為74.4%。對(duì)惡性胸水的臨床診斷具有很好的應(yīng)用價(jià)值。有研究證實(shí)肺癌發(fā)生與結(jié)核有一定相關(guān)性[2]，上述病例有待進(jìn)一步觀察隨訪加以證實(shí)。

血清CEA對(duì)小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值不高，對(duì)于非小細(xì)胞癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，尤其是腺癌的診斷及預(yù)后有重要臨床意義[3]，腺癌胸腔積液中CEA濃度可達(dá)正常值的40多倍[4]。Trape等[5]對(duì)183篇文獻(xiàn)綜合分析，發(fā)現(xiàn)即使在NSCLC組織中，CEA的診斷作用亦不顯著，診斷界值在2.5～40 ng/ml(大部分文獻(xiàn)的診斷界值小于10 ng/ml，主要集中于5～7 ng/ml，診斷界值的不同可能與不同地區(qū)應(yīng)用的檢測(cè)手段及檢測(cè)次數(shù)的差異有關(guān))，但胸腔積液CEA則具有顯著的診斷作用，診斷界值為5 ng/ml[6]。與上述研究結(jié)果一致，本研究得到的胸腔積液CEA診斷界值為5.13 ng/ml，超過(guò)該值可提示為MPE。

LDH是糖酵解過(guò)程中相當(dāng)重要的酶，廣泛分布于全身各組織，在疾病狀態(tài)出現(xiàn)胸水時(shí)，血清及周圍組織中的LDH 會(huì)升高，可導(dǎo)致胸水中LDH含量增高[11]。胸水LDH超過(guò)400 U/L多提示TPE，超過(guò)2 000 U/L則提示MPE[12]，本研究LDH在良、惡性疾病中的檢測(cè)結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與樣本量較小及個(gè)體差異有關(guān)。

多數(shù)TPE胸水總蛋白濃度超過(guò)50 g/L[13]，診斷界值為45 g/L[14]，本研究得到的胸水總蛋白的TPE診斷界值為41.35 g/L，與文獻(xiàn)相符，但其AUC僅為0.641，說(shuō)明對(duì)于同樣多為滲出液性質(zhì)的TPE及MPE的診斷，其輔助診斷意義有限。

本研究中MPE以腺癌最為多見(jiàn)(在有確定病理分型診斷的25例中占56%)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[15]相同。腺癌患者胸水中MDIG蛋白及CEA較其他MPE中有明顯升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與本文樣本量較小有關(guān)。MDIG蛋白在不同病理類型MPE患者中表達(dá)是否存在差異，需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)加以研究，但不可否認(rèn)其對(duì)于診斷MPE具有的重要臨床意義。

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Diagnostic value of MDIG in differential diagnosis between benign and malignant hydrothoraxs

WEIZemin*,ZHAOHongwen.

*DepartmentofInternalMedicine,FushunCityCentreHospital,Liaoning,Fushun113006,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical significance and diagnostic value of MDIG protein,combined with CEA and LDH, in differential diagnosis between benign and malignant hydrothoraxs.MethodsThe cell counts, lymphocyte proportion ,the levels of total protein,MDIG protein,CEA and LDH were detected by ELISA in 36 patients with malignant hydrothorax (malignant hydrothorax group) and 39 patients with tuberculous hydrothorax (tuberculous hydrothorax group).ResultsThe patient’s age, the levels of MDIG protein and CEA in malignant hydrothorax group were significantly higher than those in tuberculous hydrothorax group (P<0.05),and the detection sensitivity was 93.1%, 69%, 82.8%,respectively and detection specificity was 79.5%, 82.1%, 97.4%, respectively. However the sensitivity and specificity of combined detection were 97.2% and 99.9%,respectively.The total protein levels and lymphocyte proportion in tuberculous hydrothoraxs group were significantly higher than those in malignant hydrothorax group (P<0.05), and detection sensitivity was 84.6%, 94.9%, respectively and detection specificity was 89.7%, 51.7%, respectively. However the sensitivity and specificity of combined detection were 99.2% and 95.0%,respectively.ConclusionMDIG protein plays an important role in the diagnosis of malignant hydrothoraxs.The patient’s age,MDIG protein and CEA have important clinical significance in diagnosis of malignant pleural effusion,furthermore, lymphocyte proportion and total protein levels are of important clinical significance in the diagnosis of tuberculous hydrothoraxs.

【Key words】CEA;LDH;MDIG;malignant hydrothoraxs;tuberculous hydrothoraxs

(收稿日期：2015-09-17)

【中圖分類號(hào)】R 561.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-0979-03

通訊作者：趙洪文，110001沈陽(yáng)市，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.005

E-mail：hongwenzhao@yahoo.com.cn