三維適形放療聯(lián)合卡培他濱化療治療中晚期直腸癌術后患者的臨床療效及安全性研究

邱其武　彭洋　韓琴麗　陳碧濤

448000　湖北省荊門市第一人民醫(yī)院消化二科

?

·論著·

三維適形放療聯(lián)合卡培他濱化療治療中晚期直腸癌術后患者的臨床療效及安全性研究

邱其武彭洋韓琴麗陳碧濤

448000湖北省荊門市第一人民醫(yī)院消化二科

【摘要】目的探究三維適形放療(3DCRT)聯(lián)合卡培他濱化療治療Ⅱ～Ⅲ期直腸癌術后患者的臨床療效及安全性。方法收集2008年11月至2011年11月接受Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術的50例患者進行回顧性分析研究，根據術后的治療方式分為單純放療組(僅3DCRT處理，n=18)和同步放化組(3DCRT同步卡培他濱化療，n=32)，比較2組患者的臨床療效、生存狀態(tài)及不良反應的發(fā)生情況。結果同步放化組的3年總生存率、無病生存率及遠處轉移率與單純放療組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。同步放化組的局部復發(fā)率低于單純放療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。同步放化組手足綜合征、骨髓抑制和腹瀉的發(fā)生率均顯著高于單純放療組(P<0.05)；而2組泌尿生殖道反應和嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論3DCRT聯(lián)合卡培他濱化療治療Ⅱ～Ⅲ期直腸癌根治術后患者的臨床療效較好，局部復發(fā)率低于單純放療，急性不良反應的發(fā)生率有所升高，但均可以耐受。

【關鍵詞】成像，三維；放射療法，計算機輔助；藥物療法，聯(lián)合；直腸腫瘤；卡培他濱

近年來，隨著人們生活方式和飲食結構的西化，直腸癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，在我國致死性疾病中占有重要地位。應用全直腸系膜切除術及綜合規(guī)范化治療，直腸癌的療效顯著提高，但直腸癌的復發(fā)率及轉移率均較高。直腸癌手術后同步放化療可顯著提高患者的總體生存率和局部復發(fā)的控制效果。本研究通過回顧性分析50例Ⅱ、Ⅲ期直腸癌手術后患者，比較三維適形放射治療(three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)聯(lián)合卡培他濱化療和3DCRT單純放療的療效和不良反應，旨在為3DCRT聯(lián)合卡培他濱化療治療中晚期直腸癌術后患者的臨床應用提供參考依據。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2008年11月至 2011年11月在我院接受Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術(Miles或Dixon)的術后患者52例，2例患者失訪，最終入組50例，隨訪率96%(50/52)。其中男33例(66.0%)，女17例(34.0%)；年齡35～76歲，中位年齡50歲。根據術后的治療方式分為同步放化組32例，術后行3DCRT結合卡培他濱化療，單純放療組18例，術后僅接受3DCRT化療。單純放療組與同步放化組患者的的年齡、性別、病理類型、分化程度、TNM分期、淋巴結轉移數目、脈管侵犯陽性率、腫瘤的浸潤的深度、輔助放療周期數、手術距放療的時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般臨床特征比較　例

1.2納入標準行Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術(Miles或Dixon)并于術后病理確診；功能評分Karnofsky(KPS)≥70分，心臟和肺部功能良好，可承受放化療；簽署知情同意書。

1.3治療方法(1)放療方法：采用Varian 2 300 C/D美國醫(yī)用直線加速器，東芝(日本)KXO-50 N 模擬X線定位機；6 MV X線照射，總共劑量為50 Gy，單次照射劑量2 Gy/d，分5周完成。(2)化療方法：卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H20073024，0.5 g×12片)單藥化療；每日1 600 mg/m2分2次口服，第1～14天給藥，20 d為1個周期。在同步放化療期間連續(xù)服用2個周期。同期服用維生素B6(湖北華中藥業(yè)有限公司，國藥準字號H42020613，10 mg/片)防止發(fā)生手足綜合征，口服200 mg/d。

1.4監(jiān)測及隨訪患者入院后進行血常規(guī)、心電圖、肝功、腎功、盆腔MRI/CT和胸腹部等相關理化檢查。每周進行肝功能、腎功能和血常規(guī)的檢查，發(fā)現不良反應后及時進行處理。對全部病例進行為期3年的長期隨訪。隨訪時間開始于手術當天，截止于2014年12月1日，以死亡為終點。采取信訪、電話聯(lián)系、以及門診隨診的方法進行隨訪。在隨訪過程中要記錄患者隨訪時的一般情況、治療結束后有無任何副作用、腫瘤有無局部的復發(fā)，復發(fā)的時間以及復發(fā)的部位、有沒有進行過任何的治療、腫瘤有沒有身體遠處的轉移，發(fā)生轉移的時間以及發(fā)生轉移的部位、復發(fā)并轉移后有無進行任何針對性的治療、患者隨訪時的生存狀況、是否死亡以及死亡的原因和時間等。

1.5觀察指標生存指標：總體生存率(overall survival，OS)、局部復發(fā)或遠處轉移的時間、無病生存率(disease free Survival)。不良反應評價依據美國放射腫瘤協(xié)作組(RTOG)的急性放射損傷分級標準以及常用藥物毒性標準CTC3.0進行評估，依據RTOG/歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)晚期放射損傷分級方案評價晚期不良反應。

1.6統(tǒng)計學分析應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，Kapalan Meier法計算總生存率、遠處轉移率、局部轉移率、無病生存率，采用Logrank檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.12組患者臨床療效比較

2.1.12組患者3年總生存情況比較:同步放化組與單純放療組3年的總生存率相比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2,圖1。

表2　2組患者3年總生存率比較

圖1　2組患者3年總生存率比較

2.1.22組患者3年無病生存率比較:同步放化組的3年無病生存率高于單純放療組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3，圖2。

表3　2組患者3年無病生存率的比較

圖2　2組患者3年無病生存率比較

2.1.32組患者3年局部復發(fā)率比較:單純放療組的3年局部復發(fā)率高于同步放化組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者3年局部復發(fā)率比較

2.1.42組患者3年遠處轉移率比較:單純放療組的3年遠處轉移率較同步放化組升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。遠處轉移的部位以肝轉移8例最多，其次是肺轉移6例和骨轉移1例。見表5。

表5　2組患者3年遠處轉移率比較

2.22組不良反應發(fā)生情況比較

2.2.1急性不良反應:同步放化組手足綜合征、骨髓抑制、腹瀉發(fā)生率明顯高于單純放療組(P<0.05)。2組骨髓抑制大多是1～2級可耐受的毒性反應，可經過治療后病癥得到緩解。同步放化組腹瀉的主要癥狀為輕度或重度腹瀉，積極給予止瀉、腸黏膜的保護等治療方法可緩解癥狀。與單純放療組比較，同步放化組泌尿生殖道反應升高、嘔吐的發(fā)生率降低，但差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，均為1～2級反應。見表6。

2.2.2晚期不良反應:同步放化組有2例出現吻合口炎癥，經過針對性的治療病情得到好轉，2組均未見放射性膀胱炎。

3討論

手術是直腸癌最有效的治療方法，但因直腸與盆腔結構和內臟之間僅僅存在較小的縫隙因此手術視野較小，不能獲得較為寬闊的手術范圍[1]。因為直腸沒有漿膜的包裹，所以術后的復發(fā)率相當高，其中腫瘤侵犯肌層或者淋巴結節(jié)呈陽性的患者最為嚴重，復發(fā)率可高達48%～68%[2]。由于輔助放化療在直腸癌手術中的較為廣泛的應用使得直腸癌治療在局部控制率以及生存率中得到了提高[3]。術后放射治療的優(yōu)點在于可以確切了解患者直腸癌的分期，并選擇適當的放療適應證，可以減少T1～2N0M0患者的不必要的照射，并且可以通過手術過程中放置銀夾明確定位靶區(qū)[4]。但是放療的敏感性因手術過程中血管的破壞引起的亞臨床病灶乏氧而被降低，同時療效也將大打折扣。術后放療并未在生存率上得到收益，但是在局部控制率上得到了約10%的提高[5]。所以，Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術后能否通過放化療的綜合應用在保證局部控制率得以提高的同時在生存率上得以獲益將是今后研究的重點與熱點。

表6　2組急性不良反應發(fā)生率比較　例(%)

以往研究表明，同步化放療的治療效果明顯優(yōu)于序貫放化療，其具有協(xié)同增敏的作用，不僅可以使局部復發(fā)率降低，還可以有效殺滅患者體內的小轉移灶[6]，大大的降低了癌細胞遠處轉移的可能性，使療程縮短，也因此降低了腫瘤細胞再次增殖的可能。目前，Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術后的最優(yōu)化療方案是氟尿嘧啶/葉酸方案[7]。研究發(fā)現術后同步放化療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌較單純手術或單純化療、單純放療而言，既可以使局部控制率提高，也可以使總體生存率得到改善[8]。在術后單純放療比較，術后同步放化療患者的癌癥相關死亡率、局部復發(fā)率以及總體病死率都顯著降低[9]。

卡培他濱是一種可口服的無細胞毒性的氟嘧啶類藥物，可通過胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的轉化在腫瘤組織轉化成5-Fu[10]。因為腫瘤組織中TP的活性和表達水平均高于正常組織，相較于5-Fu具有很好的靶向作用。5-Fu可以進入腫瘤組織的DNA中，通過插入DNA中來干擾DNA的修復與復制[11]，達到治療腫瘤的目的，且通過使用放射治療可使腫瘤中的TP活性上調卻不會影響到正常組織[12]。本研究結果顯示3DCRT聯(lián)合卡培他濱化療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌根治術后患者的局部復發(fā)率和遠處轉移率均較單純放療組有所降低，但遠處轉移率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明與單純放療相比，同步放化療治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌術后可得到更好的療效。

術后輔助化放療是Ⅱ、Ⅲ期直腸癌的綜合治療的重要方法之一，但其具有以胃腸道反應、腹瀉、膀胱炎、血液學毒性為主的較大的毒不良反應[13]。本組研究資料顯示同步放化組中腹瀉的總體發(fā)生率為33.3%，3級以上的腹瀉的發(fā)生率為6.3%，在給予相應的治療后患者的病癥均能得到緩解。而3級以上的不良反應的發(fā)生率較此前國外的臨床研究的數據[14]明顯偏低，并且沒有放射性膀胱炎、放射性腸炎以及其他不良反應發(fā)生[15]。因此，我們認為3DCRT在降低毒副作用方面具有明顯的優(yōu)勢。

綜上所述，3DCRT卡培他濱化療治療Ⅱ～Ⅲ期直腸癌根治術后患者的臨床療效較好，局部復發(fā)率低于單純放療，急性不良反應的發(fā)生率有所升高，但均可以耐受。

參考文獻

1Wong SJ,Winter K,Meropol NJ,et al.Radiation therapy oncology group 0247:A randomized phase Ⅱ study of neoadjuvant capecitabine and irinotecan or capecitabine and oxaliplatin with concurrent radiotherap for patients with locally advanced rectal cancer.International Joural of Radiation Ocology Biology Physics,2012,82:1367-1375.

2馮燕茹,金晶,王鑫,等. Ⅱ+Ⅲ期直腸癌根治術后卡培他濱單藥±奧沙利鉑同期放化療療效對比. 中華放射腫瘤學雜志，2014,23:199-204.

3Wong SJ,Winter K,Meropol NJ,et al.Radiation therapy oncology group 0247: A randomized phase II study of neoadjuvant capecitabine and irinotecan or capecitabine and oxaliplatin with concurrent radiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer.International Journal of Radiation Oncology,2012,82:1367-1375.

4DU Xiao-hui,SHEN Di,LI Rong,et al.Robotic anterior resection of rectal cancer: technique and early outcome.Chinese Medical Journal (English Edition),2013:51-54.

5Lee NK,Kim CY,Park YJ,et al.Clinical implication of negative conversion of predicted circumferential resection margin status after preoperative chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer.European Journal of Radiology,2014,83:245-249.

6帕力達皮孜阿吉,張瑾熔,阿依古麗熱,等.三維適形放療同步卡培他濱化療與XELOX化療治療進展期直腸癌的療效.中國老年學雜志,2015,35:364-366.

7Della Vittoria Scarpati G,Falcetta F,Carlomagno C,et al.A specific miRNA signature correlates with complete pathological response to neoadjuvant chemoradiotherapy in locally advanced rectal cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phgs,2012,83:1113-1119.

8Yu CS,Kim TW,Kim JH,et al.Optimal time interval between capecitabine intake and radiotherapy in preoperative chemoradiation for locally advanced rectal cancer.International Journal of Radiation Oncology,2007,67:1020-1026.

9Lamas MJ,Duran G,Gomez A,et al.X-ray cross-complementing group 1 and thymidylate synthase polymorphisms might predict response to chemoradiotherapy in rectal cancer patients.International Journal of Radiation Oncology,2012,82:138-144.

10Barbaro B,Vitale R,Valentini V,et al.Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in monitoring rectal cancer response to neoadjuvant chemoradiotherapy.International Journal of Radiation Oncology,2012,83:594-599.

11楊平,彭翔,鄧建中,等.直腸癌新輔助治療后聯(lián)合腹腔鏡下全直腸系膜切除術44例.廣東醫(yī)學,2012,33:2586-2590.

12Li JL,Ji JF,Cai Y,et al.Preoperative concomitant boost intensity-modulated radiothergy with oral capecitabine in locally advanced mid-low rectal cancer:A phase Ⅱ trail.Radiothergy and oncocogy:Journal of the Euaropean Society for Therapeutic Radioly and Oncology,2012,102:4-9.

13劉昭暉,蘇國強. 新輔助放化療治療局部晚期直腸癌預后危險因素分析.中國老年學雜志,2015,34:653-655.

14Suzuki T,Sadahiro S,Tanaka A,et al.Biopsy specimens obtained 7 days after starting chemoradiotherapy (CRT) provide reliable predictors of response to CRT for rectal cancer.International Journal of Radiation Oncology,2013,85:1232-1238.

15Arbea L,Martínez-Monge R,Díaz-González JA,et al.Four-week neoadjuvant intensity-modulated radiation therapy with concurrent capecitabine and oxaliplatin in locally advanced rectal cancer patients: A validation phase II trial.International Journal of Radiation Oncology,2012,83:587-593.

Therapeutic effects and safety of 3DCRT combined with capecitabine on advanced rectal cancer

QIUQiwu,PENGYang,HANQinli,etal.

TheFirstPeople’sHospitalofJingmenCity,Hubei,Jingmen448000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the therapeutic effects and safety of three dimensional conformal radiation therapy (3DCRT) combined with capecitabine chemotherapy on rectal cancer at stage Ⅱ and Ⅲ.MethodsThe data about 50 patients with rectal cancer at stage Ⅱ and Ⅲ who underwent radical resection of rectal carcinoma in Department of Oncology of our hospital from November 2008 to November 2011 were retrospectively analyzed. According to the therapeutic way after operation, these patients were divided into simple radiotherapy group (3DCRT only,n=18) and synchronization chemoradiotherapy group (3DCRT+capecitabine,n=32).The therapeutic effects, patient’s survival state and incidence of adverse reactions were observed and compared between the two groups.ResultsThere were no significant differences in 3-year overall survival rate (90.6% vs 72.2%,P>0.05) and the disease free survival rate (75.0% vs 61.1%,P>0.05) between two groups.The local recurrence rates in synchronization chemoradiotherapy group were significantly lower than those in simple radiotherapy group (P<0.05). The incidences of hand-foot syndrome, bone marrow depression and diarrhea in synchronization chemoradiotherapy group were significantly higher than those in simple radiotherapy group (P<0.05).However there were no significant differences in the incidences of genitourinary tract reaction and vomit between two groups (P>0.05).Conclusion3DCRT combined with capecitabine has better therapeutic effects and lower local recurrence rates in treatment of rectal cancer at stage Ⅱ and Ⅲ,though the incidences of acute adverse reactions are increased at some extent,which are tolerable.

【Key words】three dimensional radiotherapy;chemoradiotherapy;rectal cancer;capecitabine

(收稿日期：2015-09-29)

【中圖分類號】R 735.3

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)07-0972-04

通訊作者：陳碧濤，448000湖北省荊門市第一人民醫(yī)院消化二科；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.003

E-mail：16859600@qq.com