葉酸對(duì)老年H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影響

唐嵐

201204　上海市浦東花木社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

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·論著·

葉酸對(duì)老年H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸和hs-CRP水平及心血管事件的影響

唐嵐

201204上海市浦東花木社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心

【摘要】目的研究葉酸及常規(guī)治療H型高血壓患者后，血漿同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平及心血管事件的變化。方法入選H型老年高血壓患者120例，隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組60例。對(duì)照組采用常規(guī)治療，干預(yù)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用葉酸，檢測(cè)、記錄2組血漿Hcy、hs-CRP水平及心血管事件，采用受試者工作曲線(ROC)等方法進(jìn)行分析。結(jié)果治療12周后，干預(yù)組患者血漿Hcy及hs-CRP均明顯降低，降低幅度明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；干預(yù)組心血管事件的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；ROC曲線下的面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.7454, 0.6326～0.8583, P=0.0007)，當(dāng)血漿Hcy水平=24.83 μmol/L時(shí)，靈敏度為69.31%，特異度為78.95%。結(jié)論H型患者經(jīng)葉酸+降壓治療，可明顯降低血漿Hcy水平、血漿炎性因子和心血管事件的發(fā)生；血漿Hcy水平對(duì)于心血管事件的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，應(yīng)監(jiān)測(cè)血漿Hcy水平以積極預(yù)防心血管事件。

【關(guān)鍵詞】H型高血壓；葉酸；心血管事件；預(yù)測(cè)

同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是蛋氨酸代謝產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，80%的Hcy在血中通過二硫鍵與蛋白質(zhì)結(jié)合，血漿Hcy升高是心血管疾病發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因子[1]。血液中增高的Hcy刺激血管壁引起動(dòng)脈血管的損傷，導(dǎo)致炎癥和管壁的斑塊形成[2]。原因可能如下：病理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明Hcy可直接或間接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖加速，影響低密度脂蛋白的氧化，增強(qiáng)血小板功能，促進(jìn)血栓形成[3]。臨床上，高Hcy血癥與高血壓聯(lián)合作用可導(dǎo)致血管疾病風(fēng)險(xiǎn)性顯著增加，伴有Hcy水平升高(≥10 μmol/L)的高血壓稱之為H型高血壓。流行病學(xué)資料表明：高血壓合并高同型半胱氨酸血癥，是卒中最重要的危險(xiǎn)因素；高同型半胱氨酸人群中風(fēng)危險(xiǎn)升高87%[4,5]。近年來，由于種種原因高血壓和H型高血壓的患者均呈明顯的增加趨勢(shì)。另一方面，H型高血壓這一名稱也認(rèn)識(shí)并強(qiáng)調(diào)高血壓與高Hcy血癥的雙重危害，因此，為了降低H型高血壓的危害，兩個(gè)因素必須均受到重視[6]。臨床實(shí)踐中，降低Hcy最安全有效的途徑是補(bǔ)充葉酸，但葉酸治療H型高血壓的療效并未達(dá)成共識(shí)，尤其是長(zhǎng)期服用葉酸能否降低心腦血管事件尚不得而知[7-9]。為了進(jìn)一步評(píng)估葉酸治療H型高血壓的臨床療效，本研究在常規(guī)降壓治療基礎(chǔ)上加用葉酸，并分析其對(duì)患者心血管事件的影響；同時(shí)本研究檢測(cè)了患者的炎性因子的變化，探討血漿Hcy水平對(duì)于心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，為H型高血壓的治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料入選2013年6月至2013年12月在上海浦東新區(qū)花木社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心就診的H型老年高血壓患者120例；其中男78例，女42例；年齡65～83歲，平均年齡(75±10)歲；隨機(jī)分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組60例。2組一般資料有可比性，入選者均對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。見表1。

表1　2組患者的基本資料比較　n=60

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn):血漿Hcy≥10 μmol/L，同時(shí)收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mm Hg。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、心臟瓣膜病、慢性腎病≥3期、慢性心功能不全(NYHA分級(jí)≥Ⅲ級(jí))、腦卒中、過去6個(gè)月發(fā)生過心肌梗死、認(rèn)知障礙、失語(yǔ)、精神和心理障礙、腫瘤、近3個(gè)月內(nèi)使用過影響血漿Hcy藥物(如抗癲癇藥、葉酸、甲氨蝶呤和維生素B族等)。

1.3治療方法患者均參照《中國(guó)高血壓防治指南》(2010版)[10]進(jìn)行常規(guī)治療，包括給予常規(guī)降壓藥物，2組患者均按照常規(guī)藥物的劑量、用法等進(jìn)行治療，確保2組降壓藥物種類、劑量無差異；并進(jìn)行良好生活方式及健康飲食的健康宣教。干預(yù)組患者入組后在上述常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，第2天加用口服葉酸(天津飛鷹制藥廠，規(guī)格：5 mg/片，用法：0.8 mg/d)，療程12周。

1.4觀察指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)所有患者分別于入選次日清晨及治療后12周后，取空腹肘靜脈血5 ml，EDTA(1.8 mg/ml)抗凝，搖勻，2 500 r/min離心 5 min，留取上層血漿，-20℃低溫保存待測(cè)。本研究的觀察指標(biāo)包括：Hcy、高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血壓等。Hcy濃度檢測(cè)采用雙試劑循環(huán)酶法，Axis-Shield Hcy測(cè)定試劑盒檢測(cè)范圍為1～46 μmol/L。樣本均采用同一試劑盒統(tǒng)一測(cè)定，批內(nèi)、批間變異系數(shù)<3%。hs-CRP采用免疫比濁法測(cè)定。同時(shí)，留取血標(biāo)本當(dāng)日測(cè)量患者血壓，患者靜坐5 min后，測(cè)量右上臂血壓，連測(cè)2次，中間間隔1 min，取平均值作為患者血壓，如果2次測(cè)量相差5 mm Hg，需要再測(cè)量1～2次，取其平均值。

1.5隨訪本研究通過復(fù)診、電話、微信、登門拜訪等方式對(duì)120例患者隨訪≥12個(gè)月，平均(12.0±2.2)月，記錄所有患者腦卒中、冠心病、心肌梗死等心血管事件的發(fā)生情況。

2結(jié)果

2.12組治療前后血漿Hcy水平比較2組治療前血漿Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)組治療1個(gè)療程(12周)后，血漿Hcy水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于對(duì)照組同期水平(P<0.05)。對(duì)照組治療前后血漿Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2，圖1。

表22組治療前后血漿Hcy水平比較

組別治療前治療后t值P值對(duì)照組19±1019±100.3630.725干預(yù)組20±1113±46.3390.000t值0.3764.522--P值0.7080.000--

2.22組治療前后血漿hs-CRP水平比較2組治療前血漿hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)組治療12周后血漿hs-CRP水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于對(duì)照組同期水平(P<0.05)。對(duì)照組治療前后血漿hs-CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

治療前治療后治療前后

圖1治療前后2組患者血漿Hcy水平及比較

表32組治療前后血漿hs-CRP水平比較

組別治療前治療后t值P值對(duì)照組1.6±0.61.5±0.50.9880.241干預(yù)組1.7±0.61.0±0.35.6450.000t值0.4126.665--P值0.5710.000--

2.32組治療前后血壓水平比較2組治療前血壓水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)組和對(duì)照組治療12周后血壓均較治療前明顯降低(P<0.05)，但2組治療12周后血壓水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表42組治療前后血壓水平比較

組別收縮壓治療前治療后舒張壓治療前治療后對(duì)照組158±12139±13*78±772±8*干預(yù)組157±12131±13*79±872±8*t值0.4561.3360.3661.741P值0.5650.1320.7240.088

注：與治療前比較，*P<0.05

2.42組患者心血管事件的發(fā)生情況對(duì)2組患者經(jīng)過1個(gè)療程的降壓治療后，對(duì)所有患者均進(jìn)行了1年以上的隨訪，在隨訪期內(nèi)，2組患者均有不同程度的發(fā)生心血管不良事件。2組患者的腦卒中和心血管事件總發(fā)生率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，干預(yù)組的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5　2組患者心血管事件發(fā)生情況比較　n=60，例(%)

2.5初始血漿Hcy水平預(yù)測(cè)心血管事件價(jià)值本研究入選的120例受試對(duì)象中，共發(fā)生心血管事件19例，為探討血漿Hcy水平對(duì)于預(yù)測(cè)心血管事件的價(jià)值，本研究將研究對(duì)象分為心血管事件組(19例)和非心血管事件組(101例)，2組患者初始血漿Hcy水平分別為(27.12±6.15)μmol/L和(20.76±8.15)μmol/L，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.327,P=0.001)。經(jīng)葉酸和(或)常規(guī)降壓治療1個(gè)療程后，H型高血壓患者初始血漿Hcy水平預(yù)測(cè)心血管事件的ROC曲線，曲線下面積為0.7454(0.6326,0.8583)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0007)。當(dāng)血漿Hcy水平=24.83 μmol/L時(shí)，靈敏度為69.31%，特異度為78.95%，此時(shí)靈敏度和特異度達(dá)到最大。見圖2。

圖2　初始血漿Hcy水平預(yù)測(cè)心血管事件的ROC曲線

3討論

研究表明，血漿Hcy升高是導(dǎo)致心腦血管事件，尤其是腦卒中發(fā)生的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[11]。Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)升高約32%；而Hcy降低3 μmol/L可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%，降低缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)約16%[12,13]。Hcy引起腦卒中的主要機(jī)制之一，是其可以作為一種致炎因子，長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)作用于血管壁，通過促進(jìn)炎性介質(zhì)的分泌和活化各種炎性細(xì)胞，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。Hcy對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有直接毒性作用，同時(shí)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞趨化因子和黏附因子的表達(dá)，影響內(nèi)皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的平衡；Hcy能夠活化單核巨噬細(xì)胞，上調(diào)單核細(xì)胞趨化因子及其受體的表達(dá)，引起單核細(xì)胞表達(dá)和分泌IL-8，增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成；Hcy對(duì)T淋巴細(xì)胞也具有活化作用，可引起 IFN-γ、IL-2、TNF-α等致炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增多[14-16]。

目前已知，降低Hcy最安全有效的方法是補(bǔ)充葉酸。隨機(jī)對(duì)照臨床研究同樣表明，0.2、0.4、0.8、1.0 mg/d 葉酸劑量組中，0.8 mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效[14]。本研究顯示，與對(duì)照組比較，干預(yù)組口服葉酸治療12周后，Hcy水平明顯下降，下降幅度明顯大于常規(guī)降壓組，提示，對(duì)于H型高血壓患者的兩大危險(xiǎn)因素而言，葉酸可以有效降低Hcy水平；降壓治療可以有效降低血壓，二者共同使用，可以明顯降低二大危險(xiǎn)因素的危害。臨床研究提示，對(duì)此病的兩項(xiàng)危險(xiǎn)因素得到有效治療時(shí)，心血管疾病的發(fā)生率即可明顯下降[17]，這在本研究中也得到了進(jìn)一步的證實(shí)。另一方面，經(jīng)治療后，干預(yù)組患者的血漿炎性指標(biāo)hs-CRP顯著降低，而對(duì)照組hs-CRP降低不明顯，說明老年H型高血壓患者服用葉酸后，可以明顯降低血漿Hcy水平，減輕血管炎癥，改善血壓，減輕動(dòng)脈粥樣硬化程度。因此，有針對(duì)性地給予老年高血壓患者葉酸治療，可減少心腦血管事件的發(fā)生。

對(duì)于血漿Hcy水平對(duì)其心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，筆者目前尚未見相關(guān)報(bào)道，本研究對(duì)此進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，初始血漿Hcy水平對(duì)心血管事件確實(shí)具有較高的預(yù)測(cè)能力，當(dāng)血漿Hcy水平=24.83 μmol/L時(shí)，靈敏度為69.31%，特異度為78.95%，此時(shí)靈敏度和特異度達(dá)到最大。因此，本文建議對(duì)于剛?cè)朐旱腍型高血壓患者，入院后應(yīng)立即檢測(cè)血漿Hcy水平，對(duì)高于24.83 μmol/L患者，應(yīng)給予重點(diǎn)治療和特殊的心血管疾病預(yù)防護(hù)理，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

綜上所述，H型患者經(jīng)葉酸+降壓治療，可以明顯降低血漿Hcy水平、血漿炎性因子和心血管事件的發(fā)生率；血漿Hcy水平對(duì)于心血管事件的發(fā)生具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，特別是Hcy高于24.83 μmol/L患者更應(yīng)做好心血管事件的監(jiān)測(cè)，以進(jìn)行積極預(yù)防和治療。

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Effect of folic acid supplementation on the levels of plasma homocysteine,hs-CRP and cadiovascular events in elderly patients with type H hypertension

TANGLan.

CommunityHealthServiceCenter,PudongDistrict,Shanghai201204,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the effect of folic acid supplementation on the levels of plasma homocysteine, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and cadiovascular events in elderly patients with type H hypertension in order to provide scientific basis for the treatment of the disease.MethodsOne hundred and twenty elderly patients with type H hypertension were randomly divided into intervention group (n=60) and control group (n=60). The patients in control group were treated by routine therapy,however,the patients in intervention group,on the basis of conventional antihypertensive treatment, were treated by folic acid. The levels of plasma homocysteine (Hcy), inflammatory factor-hs-CRP and incidence of cardiovascular events were detected and observed,finally, the results were analyzed by means of receiver operating curve (ROC).ResultsAfter 12-week treatment, the levels of plasma Hcy and hs-CRP in intervention group were significantly decreased,as compared with those in control group (P<0.05). The incidence (8.33%) of cardiovascular events in intervention group was significantly lower than that (23.33%) in control group (P<0.05).There was significant difference in the area under ROC curve between two groups (0.7454,0.6326～0.8583,P<0.01), when plasma levels of Hcy was equal to 24.83μmol/L, the sensitivity was 69.31% and specificity was 78.95%.ConclusionFolic acid combined with antihypertensive therapy can significantly reduce plasma levels of Hcy and plasma inflammatory factors, and can decrease the incidence of cardiovascular events in elderly patients with type H hypertension,moreover,plasma levels of Hcy are of important predictive value for predicting the incidence of cardiovascular events,thus,we should pay much attention to monitoring plasma levels of Hcy in order to actively prevent cardiovascular events.

【Key words】type H hypertension;folate;cardiovascular events;prediction

(收稿日期：2015-09-22)

【中圖分類號(hào)】R 544.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)07-0968-04

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.07.002

項(xiàng)目來源：上海市浦東科技發(fā)展基金創(chuàng)新資金資助(編號(hào)：PKJ2012-Y38)