熱毒寧注射液治療神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病隨機對照研究

李　鵬　宋春蘭　成怡冰　崔亞杰　任一帆　顧　雪

鄭州市兒童醫(yī)院ICU　鄭州　450003

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熱毒寧注射液治療神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病隨機對照研究

李鵬宋春蘭成怡冰△崔亞杰任一帆顧雪

鄭州市兒童醫(yī)院ICU鄭州450003

【摘要】目的觀察熱毒寧注射液輔助治療神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病臨床療效及其安全性。方法收集合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病患兒162例，隨機分為利巴韋林組、熱毒寧組、聯(lián)合組(利巴韋林+熱毒寧)，觀察3組患兒熱退時間及發(fā)熱持續(xù)時間、皮疹消退時間、治療前后肝腎功能指標變化及危重型轉化率。結果(1)治療后熱毒寧組AST及TBIL較治療前明顯減低(P<0.05)，聯(lián)合組AST、ALT、TBIL亦低于治療前(P<0.05)；(2)熱毒寧組及聯(lián)合用藥組退熱時間、皮疹/皰疹消退時間明顯縮短(P<0.05)；(3)熱毒寧組及聯(lián)合組患兒危重型轉化率低于利巴韋林組。結論熱毒寧組及聯(lián)合組患兒，在熱退時間、皮疹/皰疹消退時間較利巴韋林組縮短，用藥安全，無明顯肝腎功損害，可降低危重癥轉化率等方面優(yōu)勢，值得臨床推廣。

【關鍵詞】重型手足口病，熱毒寧注射液，利巴韋林注射液

手足口病(Hand-foot-mouth disease，HFMD)是以手、足、口腔、臀部等部位出現(xiàn)丘疹、斑丘疹、皰疹等為主要特征的急性傳染病，3歲以下學齡前期兒童為高發(fā)人群，少數(shù)嚴重病例可伴發(fā)腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。研究證實該病主要為腸道病毒感染引起，其中腸道病毒EV71型(EV71)和柯薩奇病毒(CoxA16)感染最為常見。目前手足口病的治療尚無特效抗病毒藥物，臨床上多應用利巴韋林注射液等治療，其療效尚不確切。熱毒寧以其清熱解毒、抗炎、抗病毒等多種藥理特性在臨床用于多種病毒感染性疾病。本研究采用熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林注射液治療合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病患兒獲得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1診療標準

1.1診斷標準根據(jù)《手足口病診療指南(2010年版)》[1]，重癥手足口病分為重型和危重型手足口??；重型HFMD診斷標準為：伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)：如精神差、嗜睡、易驚、譫妄；頭痛、嘔吐；肢體抖動，肌陣攣、眼球震顫、共濟失調、眼球運動障礙；無力或急性弛緩性麻痹；驚厥。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失。

1.2入組標準(1)參照《手足口病診療指南(2010年版)》診斷為重型手足口病患兒。(2)患兒和(或)其監(jiān)護人同意并簽字后進入本次研究。

1.3排除標準(1)患兒發(fā)病年齡>12歲；(2)入院時病程>5 d；(3)熱毒寧組除外對熱毒寧既往過敏或高敏體質者；(4)伴肝腎功損害；(5)除外危重型HFMD或治療過程中進展為危重型HFMD。

1.4觀察指標及療效標準(1)肝功能、腎功能在鄭州市兒童醫(yī)院檢驗中心檢測；(2)熱退時間：未服用退熱藥物及物理降溫措施，體溫≤37.4 ℃，持續(xù)24 h以上；(3)皮疹消退時間：口腔皰疹消失或潰瘍愈合，原手、足、臀部皮疹消退，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)；

1.5一般資料收集2013-03-2014-04在我院感染科和重癥監(jiān)護室住院治療合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病患兒162例，除15例進展為危重型HFMD，1例熱毒寧既往過敏，1例高敏體質，2例病程>5 d，利巴韋林組在治療過程中出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，熱毒寧組治療中出現(xiàn)皮膚瘙癢1例，退出本次試驗，余141例進入本次試驗；其中男82例，女59例，男女比為1.39：1，年齡6月～10歲5月，中位年齡1歲8月，采用隨機數(shù)字表隨機分3組：利巴韋林注射液組(簡稱利巴韋林組)48例，熱毒寧注射液組(簡稱熱毒寧組)41例，熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林組(簡稱聯(lián)合組)52例；3組患兒在年齡、性別、就診時熱峰、熱程及皮疹出現(xiàn)時間、意識障礙、嘔吐、驚顫等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.6統(tǒng)計方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)性及方差齊性檢驗后，定量資料用均數(shù)±標準差表示，方差分析和q檢驗用于組間差異性比較；治療前后采用配對t檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2治療方法

2.1常規(guī)治療重型手足口病均合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，存在不同程度顱內壓增高，治療重點為限液60～80 mL/(kg·d)，降顱壓(20%甘露醇液0.5～1.0 g/(kg·次)，q8 h～q4 h)。酌情應用糖皮質激素、靜注人免疫球蛋白及其他對癥治療。

2.2利巴韋林組在常規(guī)治療基礎上，給予利巴韋林注射液，10～15 mg/(kg·d)，分2次靜脈用藥，療程5～7 d，療程結束后1周隨訪。

2.3熱毒寧組在常規(guī)治療基礎上，給予熱毒寧注射液，0.6 mL/(kg·d)，最大劑量不超過10 mL，療程5～7 d，療程結束后1周隨訪。

2.4聯(lián)合治療組在常規(guī)治療基礎上，給予利巴韋林注射液、熱毒寧注射液聯(lián)合用藥，具體療程及用藥方法同上。療程結束后1周隨訪。

3結果

3.13組血清肝功能、腎功能結果比較合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病患兒血清谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)平均值均在正常范圍，3組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后3組患兒ALT、AST、TBIL數(shù)值比較，差異無顯著性(P>0.05)；采用配對t檢驗比較各組指標治療前后變化，結果顯示與治療前相比，利巴韋林組各指標治療前后無顯著變化(P>0.05)，熱毒寧組AST及TBIL較治療前明顯減低(P<0.05)，聯(lián)合組(熱毒寧+利巴韋林)AST、ALT、TBIL亦明顯低于治療前(P<0.05)，見表1。

表1　3組血清肝功能、腎功能結果比較　±s)

注：與治療前相比，*P<0.05

3.2熱退時間和皮疹或皰疹消失退時間3組患兒平均退熱時間及皰疹消失時間采用中位數(shù)及95%可信區(qū)間表示，結果顯示：與利巴韋林組相比，熱毒寧組及聯(lián)合用藥組退熱時間、皮疹/皰疹消退時間明顯縮短(P<0.05)，見表2。

表2　3組退熱時間和皮疹或皰疹消退時間比較

3.3危重型轉化率162例重型手足口病患兒，進展為危重型15例，其中利巴韋林組7例轉化為危重型HFMD，危重型轉化率為12.72%；熱毒寧組3例轉化為危重型HFMD，轉化率6.82%；聯(lián)合組57例患兒，轉化為危重型5例，轉化率8.77%；利巴韋林危重型轉化率明顯高于熱毒寧組及聯(lián)合組(P<0.05)，聯(lián)合組危重型轉化率略高于熱毒寧組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

4討論

自從2008年來，手足口病在中國大陸每年都有爆發(fā)流行，易感人群為5歲以下兒童，重癥患兒多發(fā)于3歲以下年齡組，傳播途徑為呼吸道、消化道和密切接觸傳播。病原學資料顯示，本病由腸道病毒感染引起，其中EV71及CoxA16病毒感染最為常見。目前針對手足口病治療尚無特效藥物，臨床治療以對癥支持治療為主。輕癥病例1周可自愈，少數(shù)重癥病例，多因合并病毒性腦炎、腦干腦炎、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血、心肺功能衰竭等危及生命[2]。因此應臨床醫(yī)生應高度重視重癥手足口病的救治，積極探索安全有效的治療藥物。

祖國中醫(yī)認為，手足口病屬于“濕溫”、“溫病”范疇，在防治手足口病方面，中醫(yī)藥具有明顯優(yōu)勢[3]，我國幅員遼闊，中草藥資源豐富，尋找安全有效的中草藥治療手足口病，具有深遠意義。熱毒寧注射液為由“梔子、金銀花、青蒿”等重要組成，資料顯示，梔子具有導熱下行，清利三焦之火，解熱、鎮(zhèn)痛、抗感染、降壓、抗菌等作用[4-5]；金銀花以清毒泄熱為主，具有清熱解毒、抗炎、抗病毒等多種功效，研究顯示對腸炎、菌痢、麻疹、肺炎、乙腦、敗血癥、扁桃體炎等病癥均有較好療效[6]。青蒿具有清熱解表，宣郁散邪之功效，關于其藥理重要研究結果顯示，青蒿還具有抗瘧、抗腫瘤、抗病毒、抗真菌、免疫調節(jié)等作用[7]。諸藥合用，共祛表里之邪。多項研究表明熱毒寧注射液具有抗病毒、殺菌、增強機體免疫力的作用[8]，體內及體外研究顯示，熱毒寧注射液可殺滅多種致病病毒如呼吸道合胞病毒、腺病毒、禽流感病毒、肝炎病毒、腸道病毒等多種病毒，在治療呼吸道合胞病毒肺炎、腺病毒肺炎、病毒性肝炎、輪狀病毒腸炎等病毒感染性疾病方面取得較好的療效[9]。手足口病患兒多為CoxA6病毒和EV71病毒感染多見，熱毒寧注射液抗炎、抗病毒藥學作用在治療手足口病且取得較好臨床療效，亦不乏文獻報道[10]。

在我們本次應用熱毒寧治療合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病的研究中，熱毒寧組及熱毒寧聯(lián)合利巴韋林治療組患兒在熱退時間、皮疹/皰疹消退時間方面較利巴韋林組縮短，其中聯(lián)合治療組較為顯著。療效方面，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于利巴韋林組，體現(xiàn)了熱毒寧注射液在治療合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的重型手足口病中的較好療效。治療前后肝腎功能等不良反應監(jiān)測指標結果顯示，使用熱毒寧及熱毒寧聯(lián)合治療組的患兒中，未發(fā)現(xiàn)明顯的肝腎功損害等不良反應，體現(xiàn)了熱毒寧注射液在兒科用藥治療的安全性；熱毒寧組及聯(lián)合組重型手足口病患兒危重型手足口病轉化率明顯少于利巴韋林組，提示熱毒寧治療可降低危重型轉化率，由于本次納入樣本量少，尚需更多的臨床觀察來證實。

綜上所述，熱毒寧治療重型手足口病，具有起效快、縮短病程、用藥安全、降低危重型轉化率等臨床應用特點，值得臨床推廣應用。

5參考文獻

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[2]衛(wèi)生部手足口病臨床專家組.腸道病毒71型(EV71)感染重癥病例臨床救治專家共識[J].中華兒科雜志，2011，49(9)：675-678.

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[6]季志平，朱萱萱，倪文澎，等.金銀花提取物抗病毒的作用研究[J].中國醫(yī)藥導刊，2009，11(1)：92-93.

[7]譚濤，秦宗會，譚蓉.青蒿素類藥物的藥理作用研究進展[J].中國藥業(yè)，2009，18(3)：63-64.

[8]王吉鳳，張偉丹.熱毒寧治療小兒急性上呼吸道感染伴低熱的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2009，7(5)：71.

[9]馮旰珠，周鋒，黃茂，等.熱毒寧抗呼吸道合胞病毒(RSV，Long株)作用體外實驗研究[J].南京醫(yī)科大學學報(自然科學版)，2007，27(9)：1 009-1 012.

[10]陳春嬌.熱毒寧聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病46例療效觀察[J].中華實驗和臨床感染病雜志(電子版)，2012，6(5)：462-463.

(收稿2015-08-15)

【中圖分類號】R512.5

【文獻標識碼】B

【文章編號】1673-5110(2016)06-0095-03

通訊作者：△成怡冰，主任醫(yī)師，E-mail：chengyibing002@163.com.