急性呼吸窘迫綜合征患者血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體升高的意義

申麗華　張忠偉　朱　彪

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系-復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護室　上海　200032)

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急性呼吸窘迫綜合征患者血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體升高的意義

申麗華▲張忠偉▲朱彪△

(復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系-復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科重癥監(jiān)護室上海200032)

【摘要】目的通過測定急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者及對照組的血清可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體 (soluble urokinase-plasminogen activator receptor,su-PAR)水平,評估其診斷及判斷預(yù)后的價值。方法收集79例ARDS患者和30例心源性肺水腫 (cardiagenic pulmonary edema,CPE)患者,用酶聯(lián)免疫吸附測定法 (enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)測定su-PAR血清濃度。結(jié)果 ARDS患者血清su-PAR濃度顯著高于CPE組[10.42 (9.11～13.84) ng/mL vs.4.87 (3.35～9.61) ng/mL,P<0.001],在ARDS患者中存活組患者血清su-PAR濃度顯著低于非存活組[10.06 (8.48～11.96) ng/mL vs. 13.35 (10.08～16.65) ng/mL,P<0.001]。Logistic多元回歸分析顯示su-PAR(OR=1.52,P=0.034)是ARDS病例組30天死亡率的獨立預(yù)測因子。在ARDS組中取su-PAR最佳臨界點11.71 ng/mL,低于該值的患者30天死亡率明顯低于大于該值者 (P=0.005)。結(jié)論ARDS患者血清的su-PAR水平顯著高于CPE患者,su-PAR作為一個生物標志物對ARDS和CPE患者的鑒別有一定的診斷價值。Su-PAR是ARDS患者短期死亡率的較強預(yù)測因子。

【關(guān)鍵詞】可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體;急性呼吸窘迫綜合征;心源性肺水腫

急性呼吸窘迫綜合征 (acute respiratory distress syndrome,ARDS)是全世界范圍內(nèi)病死率極高的呼吸系統(tǒng)危重癥。其包括多種肺內(nèi)肺外病因:各種類型休克、感染、創(chuàng)傷、大量輸血、藥物中毒、胰腺炎和高危手術(shù)等。ARDS是由于彌漫性肺泡損傷導(dǎo)致肺泡毛細血管膜損傷、肺水腫及中性粒細胞的炎性反應(yīng)。輕度ARDS階段很多臨床表現(xiàn)與心源性肺水腫 (cardiagenic pulmonary edema,CPE)難于區(qū)分,而且診斷ARDS必須排除CPE,臨床常用的腦鈉素(berger nephropathy,BNP)及pro-BNP等心肌損傷標志物也可為CPE的診斷提供依據(jù),但其對ARDS與CPE的鑒別仍有一定的局限性。臨床診斷最終要利用心動超聲及侵入性的血流動力學(xué)檢查來鑒別。目前國內(nèi)外對ARDS的生物信息研究較多[1],一些生物標志物研究已經(jīng)取得了一定的進展,如:基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metallo proteinases,MMP)-1、-9，血管內(nèi)皮生長因子受體 (vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)-1、-2，血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1 (plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)，腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor,TNF)-α,白介素 (interleukin,IL)-8、-12等。這些研究著重于炎性介質(zhì)參與的發(fā)病機制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面,對ARDS和CPE的鑒別未能進行系統(tǒng)的研究及指導(dǎo)。

近年來,su-PAR作為一種新型的炎性反應(yīng)標志物受到關(guān)注,su-PAR是尿激酶型纖溶酶原激活物受體 (urokinase plasminogen activator receptor,uPAR) 的可溶形式,其由多種細胞分泌,包括中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和內(nèi)皮細胞等[2]。su-PAR在血液和其他組織液中均可測量。su-PAR的血清水平較穩(wěn)定、無晝夜變化,且不受飲食的影響。它參與了多種免疫機制,包括細胞黏附、遷移、驅(qū)化、蛋白水解、免疫活化、組織重塑,侵襲和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年多項研究顯示,在低度炎癥、感染性疾病 (病毒、細菌和寄生蟲感染)、腫瘤、慢性肝病、慢性腎病中su-PAR水平升高,而且su-PAR水平越高,疾病的預(yù)后就越差。su-PAR與PAI-1共同參與了ARDS時肺內(nèi)的纖維蛋白相關(guān)炎癥[3-4]。鑒于su-PAR由炎癥刺激活化后的中性粒細胞所釋放的特性及趨化特性,及其在ARDS的纖維蛋白相關(guān)炎癥中的特殊作用,研究和分析su-PAR在ARDS患者血清中的水平有其重要的臨床意義。

本次研究目的在于尋找一個相對敏感的生物標志物，不僅能夠?qū)RDS和CPE患者進行早期識別，而且對ARDS的病情程度及預(yù)后的判斷也具有重要的指導(dǎo)意義。

資 料 和 方 法

研究對象選取2013年1月至2014年5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院ICU收治的所有109例ARDS和CPE患者。本次研究排除年齡<18歲,且未進行抗凝及抗纖治療、未使用免疫抑制劑、無免疫缺陷病及未進行血液透析治療者。所有患者均簽署知情同意書。

入組患者入ICU采血時未明確分組,采血后,根據(jù)現(xiàn)有的臨床信息、疾病進展和治療反應(yīng)而最終診斷為ARDS或CPE。如果對診斷有異議,則進一步超聲心動圖或肺動脈導(dǎo)管檢查,重新評估及討論后達成一致意見。ARDS的納入標準依據(jù)最新的柏林定義[5],CPE的診斷依據(jù)臨床征象 (奔馬律、頸靜脈擴張、收縮期高血壓)及其他多種檢查:X線胸片 (心胸比>0.53,血管寬度>65 mm),心電圖 (新的ST段及T波改變)、實驗室檢查 (肌鈣蛋白升高>0.1 ng/mL)、血流動力學(xué)監(jiān)測 [肺動脈阻塞壓(pulmonary artery obstruction pressure,PAOP)≥18 mmHg,EF<45%,現(xiàn)存嚴重的心臟瓣膜病(主動脈瓣或二尖瓣狹窄或返流),1 mmHg=0.133 kPa,下同],并對適當?shù)闹委?(減輕前后負荷,局部缺血的治療或改善心肌收縮力的治療)有反應(yīng)[6]。

資料采集患者入ICU后進行初次臨床評估,根據(jù)醫(yī)師的診斷及治療情況酌情進行檢查，包括有創(chuàng)的血流動力學(xué)監(jiān)測,超聲心動圖,肺功能,CT血管造影等。未能確診的患者置入Swan-Ganz進行監(jiān)測。機械通氣的患者容量控制通氣時,平臺壓<35 cmH2O,根據(jù)PaCO2水平調(diào)節(jié)呼吸頻率和潮氣量;壓力控制通氣時,潮氣量不超過10 mL/kg。保持PaO2>60 mmHg,調(diào)整PEEP≥5 cmH2O。所有患者在入ICU后10 h內(nèi)做出ARDS或CPE的診斷。在病例入組后記錄并發(fā)癥、機械通氣資料、血流動力學(xué)指標和實驗室檢查結(jié)果,并計算出APACHEⅡ、LPS和SOFA評分。根據(jù)病因把ARDS組分為感染組 (病因是感染因素)和非感染組 (所有其他病因:誤吸、創(chuàng)傷、多次輸血、失血性休克、心跳驟停后復(fù)蘇)。記錄從入組到以30天為事件終點隨訪病例的生存狀態(tài)。

標本采集檢測所有的入組病例采集5 mL血液,在1 h內(nèi)4 ℃下離心 (2 500×g,10 min),取上清液凍存-80 ℃冰箱集中檢測。用ELISA測定血清su-PAR的濃度,按照試劑盒 (美國R&D公司)說明書進行。

結(jié)果

一般資料共有109例病例入組,包括79例ARDS患者和30例CPE患者。ARDS病因包括肺炎38例(48.1%),非肺炎性膿毒癥21例 (26.6%),失血性休克8例 (10.1%),誤吸6例 (7.6%),心跳驟停后復(fù)蘇4例 (5.1%)和多次輸血導(dǎo)致者2例 (2.5%)。CPE的病因包括充血性心衰13例 (43.3%),心梗/心肌缺血9例 (30.0%),急性容量超負荷8例 (26.7%)。

根據(jù)最終的診斷分組病例特征及分層情況如表1。與ARDS組相比,CPE組患者有房顫病史者更多,氧合指數(shù)PO2/FiO2相對更高。超聲心動圖和血流動力學(xué)數(shù)據(jù)顯示CPE組患者左室射血分數(shù)(leftventricularejectionfraction,LVEF)更低,而肺動脈閉塞壓PAOP更高。

表1　ARDS和 CPE兩組患者的一般資料

(續(xù)表1)

ARDS:Acute respiratory distress syndrome;CPE:Cardiogenic pulmonary edema;BMI:Body mass index;APACHE Ⅱ:Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ;SOFA:Sequential organ failure assessment;PO2/FiO2:A ratio of arterial oxygen partial pressure and inspiratory oxygen fraction;LVEF:Left ventricular ejection fraction;PAOP:Pulmonary artery obstruction pressure;SvO2:Oxygen saturation of venous blood;APTT:Activated partial thromboplastin time;su-PAR:Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor.Data were presented as median (interquartile range) for continuous variables and number (%) for categorical variables.1 mmHg=0.133 kPa.

su-PAR測定水平ARDS組患者的su-PAR水平顯著高于CPE組[10.42 (9.11～13.84) ng/mLvs. 4.87 (3.35～9.61) ng/mL,P<0.001]。以su-PAR水平診斷ARDS和CPE,計算ROC曲線下面積為0.821±0.049 (圖1)。最佳閾值>6.43 ng/mL時,su-PAR診斷ARDS的敏感性為88.6%,特異性為66.7%。ARDS組患者分為感染組55例 (69.6%),非感染組24例 (30.4%)。Su-PAR水平分別為10.23 (8.74～14.38) ng/mL和10.49 (9.29～11.88) ng/mL,兩組間su-PAR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.444)。

ARDS組生存分析結(jié)果ARDS組患者死亡率為27.8%。非存活組與存活組相比,APACHEⅡ評分及SOFA評分及LIS評分顯著升高。而PO2/FiO2、動脈血pH值、動脈乳酸水平則降低,全組一 般情況結(jié)果見表2。死亡組的su-PAR水平與存活組相比顯著增高[13.35 (10.08～16.65) ng/mLvs. 10.06 (8.48～11.96) ng/mL,P=0.001]。而用su-PAR評價ARDS組的生存者和死亡者的30天存活率的ROC曲線下面積為0.703±0.071 (圖2)。預(yù)測死亡的最佳閾值為su-PAR>11.71 ng/mL,此最佳閾值診斷特異度可達71.9%,敏感度68.2%。隨訪患者30天存活情況,以su-PAR水平11.71 ng/mL為最佳閾值繪制Kaplan-Meier生存曲線 (圖3),低于此值者存活率與高于此值者差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.005)。單變量Logistic回歸分析顯示動脈血pH值、動脈乳酸值、APACHEⅡ評分、SOFA評分、PO2/FiO2和血清su-PAR為ARDS組患者30天死亡率的共同預(yù)測因子,多變量Logistic回歸分析顯示在校正風(fēng)險因子 (動脈血pH值、動脈乳酸值)后APACHEⅡ評分 (OR=1.196,P=0.016),SOFA評分 (OR=1.462,P=0.016),su-PAR (OR=1.258,P=0.003)和PO2/FiO2(OR=0.009,P=0.001 8)仍可作為死亡率的獨立預(yù)測因子。ARDS患者死亡率預(yù)測Logistic回歸分析結(jié)果見表3。

(續(xù)表2)

ARDS:Acute respiratory distress syndrome;BMI:Body mass index;APACHE Ⅱ:Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ;SOFA:Sequential organ failure assessment;LIS:Lung injury score;PO2/FiO2:A ratio of arterial oxygen partial pressure and inspiratory oxygen fraction;LVEF:Left ventricular ejection fraction;PAOP:Pulmonary artery obstruction pressure;SvO2:Oxygen saturation of venous blood;APTT:Activated partial thromboplastin time;su-PAR:Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor.Data were presented as median (interquartile range) for continuous variables and number (%) for categorical variables.1 mmHg=0.133 kPa.

討論

早期識別輕度的ARDS與CPE有利于選擇更合理的治療方案。有很多方法可用于輕度ARDS和CPE的早期診斷,如:心動超聲、血流動力學(xué)監(jiān)測、BAL等。近年來一些生物標志物的檢測對輕度ARDS的診斷也提供了幫助,如:IL-6,IL-8,TNFR,SP-D,VEGF,MMP-9,PAI-1[7-11]等。本次研究檢測了一種新的炎癥標志物su-PAR,它在ARDS中的價值和作用還有待于更深入的探究。我們在ARDS組及CPE組中測定su-PAR濃度發(fā)現(xiàn),su- PAR在ARDS組中顯著高于CPE組。目前大量的關(guān)于su-PAR的研究結(jié)果顯示,炎癥和感染時外周血su-PAR濃度增高。包括膿毒血癥、呼吸機相關(guān)肺炎、HIV感染、肺結(jié)核、肺炎雙球菌菌血癥[12-16]。Su-PAR在膿毒血癥的診斷價值不如其他傳統(tǒng)炎癥標志物PCT及CRP,三者ROC曲線下面積分別為0.62,0.86和0.78[17]。本研究中su-PAR對ARDS診斷的ROC曲線下面積是0.821,說明su-PAR的血清濃度對CPE與ARDS的鑒別具有一定的價值。

表3　ARDS患者死亡率預(yù)測Logistic回歸分析

ARDS:Acute respiratory distress syndrome;OR:Odds ratio;APACHE Ⅱ:Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ;SOFA:Sequential organ failure assessment;PO2/FiO2:A ratio of arterial oxygen partial pressure and inspiratory oxygen fraction;su-PAR:Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor.a:log-transformed.

Su-PAR和PAI-1是凝血-纖溶過程的產(chǎn)物,t-PA和u-PA可激活纖溶酶原成為纖溶酶。PAI-1是纖溶酶原激活物的內(nèi)源性抑制劑[18-20]。在ARDS時肺的血管內(nèi)凝血導(dǎo)致血管內(nèi)的血栓形成,而肺泡間隔內(nèi)纖溶被抑制、促凝活性被加強,遷移到此的纖維蛋白沉積增加而導(dǎo)致肺纖維化加重,而有研究顯示uPAR和PAI-1在肺泡上皮細胞有表達,它們在轉(zhuǎn)錄后水平影響纖溶和凝血,促進了肺纖維化,因此在ARDS時進行抗凝和纖溶是很成功的策略[4]。Ville等[21]評估ARDS、膿毒血癥和腎臟替代治療患者的su-PAR和PAI-1水平對死亡率的預(yù)測價值,認為高濃度的su-PAR可預(yù)測纖維蛋白相關(guān)炎癥性疾病的死亡率。 Su-PAR同PAI-1一樣共同參與了ARDS的纖維蛋白相關(guān)的炎性反應(yīng)。PAI-1作為ARDS的生物標志物已被認可,su-PAR也可能成為一個新的ARDS的生物標志物。

此外,su-PAR在ARDS發(fā)病機制中的中性粒細胞引發(fā)的炎性反應(yīng)中也起到了一定的作用[22]。在ARDS的發(fā)病中,中性粒細胞被激活,各種抗炎及促炎因子大量釋放,多種因子激發(fā)了su-PAR的釋放,即可由炎癥刺激活化的中性粒細胞釋放,也可由IL-1β、bFGF或VEGF等因子從內(nèi)皮細胞刺激釋放,還有PDGF-BB、bFGF或IL-1β可刺激血管平滑肌細胞釋放su-PAR[23]。生理條件下uPAR在單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、血管內(nèi)皮細胞和活化T細胞上表達。在炎癥發(fā)生時,細胞表面的uPAR表達增高,在磷脂酶或蛋白酶的水解作用下,uPAR從細胞表面脫落,釋放入外周循環(huán),成為可溶性uPAR,即su-PAR,檢測uPAR和su-PAR水平可以從一個側(cè)面反映細胞分子水平的病理變化,uPAR因存在于細胞表面,取材受到一定限制,而su-PAR取材和檢測更為簡便,su-PAR的血清水平較穩(wěn)定、無晝夜變化,且不受飲食的影響。用su-PAR的檢測來研究疾病過程已成為一個重要方向。

進一步對ARDS組患者隨訪30天的存活情況及對相關(guān)因素進行分析后發(fā)現(xiàn),非存活組患者的PO2/FiO2更低,su-PAR濃度更高,病情更重。非存活組患者的ARDS的以中性粒細胞為核心的炎癥暴發(fā)反應(yīng)更加劇烈,導(dǎo)致肺泡上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞損傷嚴重,致使氧合情況惡化,同時在相關(guān)因子刺激下su-PAR釋放增加,此外,低氧情況也可以進一步導(dǎo)致su-PAR的表達增多,一些研究證實了這一點。Wojta等[24]研究發(fā)現(xiàn)低氧處理過的內(nèi)皮細胞uPA的活性下降。有研究發(fā)現(xiàn)[25-26],低氧條件下人微血管內(nèi)皮細胞 (human microvascular endothelial cells,hMVECs)的uPAR的表達增多,并且與其他類型的細胞如滋養(yǎng)層細胞、人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞 (hUVECs)、乳腺癌細胞極其一致。在低氧條件下,uPAR的高表達和纖溶酶形成增多有助于hMVECs血管形成反應(yīng)的增強。研究還發(fā)現(xiàn),在uPAR的5’端區(qū)域有3個潛在的HIF-1的捆綁序列,表明低氧能夠直接影響uPAR的轉(zhuǎn)錄,或者低氧對基因轉(zhuǎn)錄的影響可能提高了uPAR表達的穩(wěn)定性。因此在ICU的ARDS患者中推廣su-PAR的檢測,將有利于對患者病情的危重程度進行判斷分層,從而對治療進行有益的指導(dǎo)。

本研究用su-PAR預(yù)測ARDS組的30天死亡率的ROC曲線下面積是0.703。多元回歸分析顯示,su-PAR是一個對預(yù)后有著較強預(yù)示作用的因子。當su-PAR>11.71 ng/mL時,患者的死亡率顯著增加。而APACHEⅡ評分、SOFA評分、su-PAR和PO2/FiO2可作為死亡率的獨立預(yù)測因子。對比既往的研究,一項納入1914例膿毒血癥的前瞻性研究[27]結(jié)果顯示，su-PAR≥12 μg/L、APACHEⅡ≥17可作為膿毒血癥不良預(yù)后的獨立因素。Huttunen等[28]研究了132例菌血癥 (金黃色葡萄球菌、鏈球菌或大腸埃希菌引起)患者,su-PAR預(yù)測死亡的最佳閾值是11 ng/mL。隨訪30天時死亡18例，其中15例su-PAR>11 ng/mL,su-PAR在預(yù)測死亡上與SOFA評分相當甚至更好。而在本研究中,su-PAR預(yù)測死亡較SOFA評分稍差,但其對死亡的預(yù)測作用與相關(guān)研究相符。

su-PAR作為一種新型的生物標志物,對ARDS和CPE患者具有較好的鑒別診斷及對ARDS患者病情預(yù)測的價值,臨床上已有科研人員研制uPA/su-PAR結(jié)合抑制劑用于腫瘤的靶向治療,但其在疾病發(fā)生發(fā)展中的機制有待進一步研究。su-PAR在ICU中對ARDS病情的診斷及判斷有極大的臨床應(yīng)用前景。

本研究存在一些局限,首先研究樣本量小,病種組成還不夠全面,取材有一定的局限;其次沒有同期測定肺泡液中su-PAR的濃度；最后沒有同期進行其他生物標志物測定。CPE的入組病例相對較少,可能會導(dǎo)致su-PAR對ARDS診斷的敏感性較高,特異度下降。

結(jié)語本研究對su-PAR是否可作為鑒別ARDS/ARDS和CPE患者的生物標志物提供了依據(jù),su-PAR可作為ARDS/ARDS患者短期死亡的預(yù)測因子，其對ICU的ARDS患者的病情判斷有一定的指導(dǎo)意義和臨床應(yīng)用價值。

致謝復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院ICU鄭逸雋醫(yī)師及相關(guān)醫(yī)護人員在病例樣本采集中提供了幫助。

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Increased plasma levels of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor in patients with acute respiratory distress syndrome

SHEN Li-hua▲, ZHANG Zhong-wei▲, ZHU Biao△

(DepartmentofAnaesthesiaIntensiveCareUnit,ShanghaiCancerCenter-DepartmentofOncology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】ObjectiveTo assess the diagnostic and prognostic value of measuring soluble urokinase-plasminogen activator receptor (su-PAR) in acute respiratory distress syndrome (ARDS) patients.MethodsPlasma su-PAR was collected from 79 patients with ARDS and 30 patients with cardiogenic pulmonary edema (CPE) at enrollment.Levels of su-PAR were measured by ELISA.ResultsPatients with ARDS had significantly higher median levels of su-PAR compared with patients with CPE [10.42 (9.11-13.84) ng/mL vs. 4.87 (3.35-9.61) ng/mL,P<0.001] at enrollment.The su-PAR levels of survivors was significantly lower than that of non survivors [10.06 (8.48-11.96) ng/mL vs. 13.35 (10.08-16.65) ng/mL,P<0.001] in ARDS patients.Multivariate logistic regression showed that su-PAR (OR=1.52,P=0.034) was the independent predictor for 30-day mortality in patients with ARDS.The cut-off value of Su-PAR is 11.17 ng/mL in ARDS group.The mortality of 30 days in patients whoses value below 11.17 ng/mL is significantly lower than patients whose value exceed 11.17 ng/mL.ConclusionsPlasma su-PAR levels of ARDS patients were significantly higher than that of CPE patients.su-PAR as a biomarker is important in the differential diagnosis of patients with ARDS and CPE.su-PAR was a strong prognostic marker for short-term mortality in ARDS.

【Key words】soluble urokinase-type plasminogen activator receptor;acute respiratory distress syndrome;cardiagenic pulmonary edema

(收稿日期:2015-07-12;編輯:王蔚)

【中圖分類號】R181.3+2,R563.8

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.02.008

▲Co-first authors

△Corresponding authorE-mail:zhubiaozs@sohu.com