多參數(shù)MRI前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性分析

李拔森，王良*，鄧明，閔祥德，蔡杰，馮朝燕，可贊，王國(guó)平

多參數(shù)MRI前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性分析

李拔森1，王良1*，鄧明1，閔祥德1，蔡杰1，馮朝燕1，可贊1，王國(guó)平2

目的旨在探討多參數(shù)MRI (multi-parametric MRI, Mp-MRI)前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system version 2, PI-RADS V2)評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性。材料與方法回顧性分析經(jīng)病理證實(shí)的128例前列腺病變患者的MRI資料，其中前列腺癌75例，良性前列腺增生48例、前列腺炎5例，所有患者均行3.0 T MRI掃描，獲取完整的T2WI、DWI及DCE圖像；由2名前列腺診斷醫(yī)師在不知患者臨床資料及病理的情況下采用PIRADS V2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分結(jié)果分別記錄；所有患者均行經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下病理穿刺，并由泌尿?qū)I(yè)病理診斷醫(yī)師進(jìn)行診斷，對(duì)前列腺癌則進(jìn)行Gleason評(píng)分。采用Spearman相關(guān)分析PI-RADS V2評(píng)分與穿刺病理的相關(guān)系數(shù)，并采用ROC曲線分析PI-RADS V2評(píng)分診斷前列腺癌的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性。結(jié)果PI-RADS V2評(píng)分與穿刺病理呈正相關(guān)，r=0.887。PI-RADS V2評(píng)分診斷前列腺癌的ROC曲線下面積0.975，其敏感性為93.33%，特異性為96.23%，準(zhǔn)確性為94.51%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值97.22%，陰性預(yù)測(cè)值91.07%。Gleason評(píng)分≥8分的前列腺癌的PI-RADS V2評(píng)分為5分。結(jié)論P(yáng)I-RADS V2評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性高，PI-RADS V2評(píng)分對(duì)前列腺疾病的診斷準(zhǔn)確性高。

前列腺腫瘤；磁共振成像；病理學(xué)

Received 28 Jan 2016, Accepted 26 Feb 2016

ACKNOWLEDGMENTSThis study was supported by Grants the National Natural Science Foundation of China (No. 81171307).

近年來(lái)，由于多參數(shù)MRI (Mp-MRI)兼?zhèn)涑Ｒ?guī)T2WI和功能成像，在前列腺癌、前列腺增生及前列腺炎的鑒別診斷中優(yōu)勢(shì)明顯[1]。實(shí)際工作中，由于不同影像醫(yī)師的診斷水平和閱片習(xí)慣的差異，且在前列腺報(bào)告的書(shū)寫(xiě)中使用的較為模糊的描述詞語(yǔ)也對(duì)前列腺疾病的診斷產(chǎn)生一定影響。加之我國(guó)的就診文化、醫(yī)療報(bào)銷(xiāo)制度和醫(yī)療環(huán)境的變化等綜合因素的影響，針對(duì)絕大部分中老年患者需要明確鑒別其性質(zhì)并及時(shí)提示其風(fēng)險(xiǎn)，尤其是針對(duì)泌尿外科醫(yī)師與影像科醫(yī)師的溝通都需要明確的數(shù)據(jù)報(bào)告。2012年歐洲泌尿生殖放射協(xié)會(huì)推出的前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system, PI-RADS)是歐洲前列腺診斷報(bào)告書(shū)寫(xiě)和定量評(píng)估指南[2-3]，受到了全球前列腺診斷醫(yī)師重視，2014年北美放射學(xué)年會(huì)上公布了第2版PI-RADS，即PI-RADS V2[4-5]。目前，PI-RADS V2的臨床適用性還有待于進(jìn)一步在臨床工作中證實(shí)，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)前列腺報(bào)告的規(guī)范指南作參考，因此筆者試探究PI-RADS V2在我國(guó)前列腺癌的診斷與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的價(jià)值，并進(jìn)一步評(píng)估PI-RADS V2與穿刺病理的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2014年1月至2015年6月期間，于我院行前列腺M(fèi)RI檢查的患者。因是回顧性研究，故無(wú)需簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)前列腺M(fèi)RI檢查序列完整，包括T2WI、DWI及DCE序列；(2)經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下進(jìn)行了12針病理穿刺活檢；(3) MRI檢查均在穿刺活檢前進(jìn)行；(4)前列腺M(fèi)RI檢查前未行過(guò)內(nèi)分泌治療、冷凍及放療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有MRI檢查或者病理穿刺活檢的禁忌；(2)前列腺M(fèi)RI圖像質(zhì)量較差或部分序列缺失，無(wú)法進(jìn)行PI-RADS V2評(píng)分。

128例患者納入了本研究，年齡44～86歲，平均(69±5)歲。實(shí)驗(yàn)室檢查前列腺特異性抗原為0.23～1 000.00 ng/ml，中位值為78.31 ng/ml。診斷均經(jīng)超聲引導(dǎo)下直腸穿刺活檢病理證實(shí)，標(biāo)本以10%福爾馬林固定，用石蠟包埋切片。常規(guī)采用6區(qū)12針系統(tǒng)穿刺法，對(duì)可疑病變，先在Mp-MRI上按照六分區(qū)法確定病變所在區(qū)域，后在經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下，對(duì)準(zhǔn)相應(yīng)區(qū)域進(jìn)行穿刺，并由操作醫(yī)師記錄活檢位置。

1.2 圖像采集

前列腺M(fèi)RI檢查采用德國(guó)Siemens公司3.0 T Skyra磁共振掃描儀，射頻發(fā)射線圈采用體線圈，射頻接收線圈為腹部相控陣線圈(18通道)。磁共振掃描前保持膀胱適度充盈，取仰臥位，掃描中心為恥骨聯(lián)合上方2.0 cm處。前列腺局部行軸面、矢狀面和冠狀面快速自旋回波(turbo spin echo, TSE) T2WI、軸面T1WI、軸面單次激發(fā)平面回波成像(single-shot echo-planar imaging, SS-EPI) DWI、軸面磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描(dynamic contrast enhanced MRI, DCE-MRI)。掃描序列包括：(1) TSE T2WI掃描參數(shù)為：TR 6 750 ms，TE 104 ms，層厚 3 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 180 mm×l80 mm，激勵(lì)次數(shù)2次，矩陣384×384。(2) DWI SS-EPI序列，掃描參數(shù)為：TR 4 500 ms，TE 85 ms，F(xiàn)OV 214 mm×171 mm，矩陣90×90，層厚3 mm，層間距0 mm，回波間隙0.75 ms。擴(kuò)散敏感系數(shù)(b)值分別為100 s/mm2、800 s/mm2、1500 s/mm2。(3) DCE-MRI采用梯度回波容積內(nèi)插法(volumetric in terpolated breath-hold examination，VIBE)序列TR 3.40 ms，TE 1.23 ms，層厚3 mm，層間距0 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm。采用MED TRON高壓注射器，對(duì)比劑為馬根維顯(Gd-DTPA)，注射速率2 ml/s，劑量0.2 mmol/Kg，注射完畢后用生理鹽水20 ml進(jìn)行沖洗。

1.3 數(shù)據(jù)采集與PI-RADS V2評(píng)分

將MRI掃描所得圖像傳入圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communication system,PACS)，由2名分別有5年、10年前列腺M(fèi)RI工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行T2WI、DWI、DCE的PI-RADS V2評(píng)分，并記錄評(píng)分所在病灶的所在區(qū)域。對(duì)照PI-RADS V2評(píng)分病灶所在區(qū)域與穿刺活檢所記錄病變位置，以保證二者一一對(duì)應(yīng)，評(píng)分完畢意見(jiàn)不一致由雙方共同協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)。根據(jù)2014年版PI-RADS V2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，對(duì)出現(xiàn)有臨床意義前列腺癌[6]的可能性進(jìn)行PI-RADS V2評(píng)分。1分：非常低，極不可能存在；2分：低，不可能存在；3分：中等，可疑存在；4分：高，可能存在；5分：非常高，極有可能存在。對(duì)于前列腺外周帶疾病PI-RADS V2評(píng)分以DWI結(jié)果為主，而移行帶疾病則以T2WI結(jié)果為主。例如外周帶病變DWI評(píng)分為5分，T2WI評(píng)分為3分，則PI-RADS V2評(píng)分為5分。DCE陽(yáng)性主要對(duì)PI-RADS V2評(píng)分為3分的結(jié)果有影響，若陽(yáng)性則相應(yīng)整體評(píng)分加1分，對(duì)1、2、4、5分則無(wú)影響。PI-RADS V2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1，2。

1.4 病理分析

由泌尿?qū)I(yè)病理醫(yī)師觀察病理切片并進(jìn)行報(bào)告，報(bào)告需報(bào)告病變的位置及診斷結(jié)果，若為前列腺癌，則需要報(bào)告其Gleason分級(jí)，若一個(gè)區(qū)內(nèi)兩針皆為癌灶，但Gleason分級(jí)不一致，則取Gleason分級(jí)高者作為最終病理結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0及MedCalc Version 11.4.2.0軟件包數(shù)據(jù)處理，分析PI-RADS V2評(píng)分與穿刺病理的相關(guān)性。分析PI-RADS V2評(píng)分對(duì)診斷前列腺癌的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC)，并計(jì)算其敏感度、特異性、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。

表1 PI-RADS V2在前列腺移行帶和外周帶病灶中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab. 1 PI-RADS V2 score for Peripheral zone and Transition zone

表2 PI-RADS V2的DCE評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab. 2 PI-RADS V2 assessment for DCE

2 結(jié)果

2.1 PI-RADS V2評(píng)分及穿刺病理結(jié)果

128例患者中前列腺癌75例，前列腺增生48例，前列腺炎5例。75例前列腺癌患者Gleason評(píng)分均≥6分，分別為Gleason 6、Gleason 7a (3+4)、Gleason 7b (4+3)、Gleason 8、Gleaso 9、Gleason 10，其PI-RADS V2評(píng)分及前列腺癌Gleason評(píng)分見(jiàn)表3，4和圖1。

2.2 PI-RADS V2評(píng)分與穿刺病理的相關(guān)性分析

對(duì)T2WI+DWI+DCE的整體PI-RADS V2評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下病理穿刺結(jié)果進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，r=0.887，P＜0.01，PI-RADS V2評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理呈明顯正相關(guān)。

2.3 ROC診斷前列腺癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性(圖2)

由ROC曲線算出約登指數(shù)，該指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)的PI-RADS V2評(píng)分3為界值。PI-RADS V2評(píng)分診斷前列腺癌的ROC曲線下面積0.975，其敏感性為93.33% (70/75)，特異性為96.23% (51/53)，準(zhǔn)確性為94.51% (71/75)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.22% (70/72)，陰性預(yù)測(cè)值為91.07% (51/56)。

表3 128例患者的PI-RADS V2整體評(píng)分Tab. 3 PI-RADS V2 score of 128 patients

表4 75例前列腺癌患者的PI-RADS V2評(píng)分與Gleason分級(jí)Tab. 4 PI-RADS V2 score and Gleason score of 75 patients with prostate cancer

圖1 A～D為同一患者，59歲，PSA 25.199 ng/ml。A：軸面T2WI示右側(cè)尖部移行帶見(jiàn)邊界不清低信號(hào)灶，大小約為8 mm×5 mm。B：DWI示該結(jié)節(jié)狀病灶呈明顯高信號(hào)。C：DCE示病灶早期明顯強(qiáng)化。據(jù)PI-RADS V2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該病灶在T2WI序列評(píng)分為4分，DWI序列評(píng)分為4分，DCE (+)，PI-RADS V2 整體評(píng)分為4分。D：穿刺活檢病理證實(shí)為前列腺移行帶癌，Gleason (3+4)(HE ×200)。E～H：為一77歲患者，PSA 11 ng/ml。軸面T2WI示左側(cè)外周帶見(jiàn)邊界不清低信號(hào)灶，大小約為10 mm×5 mm (E)。DWI示病灶擴(kuò)散受限，呈結(jié)節(jié)狀明顯高信號(hào)(F)。DCE示病灶早期明顯強(qiáng)化(G)。據(jù)PIRADS V2 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，該病灶在T2WI序列評(píng)分為3分，其軸面最大徑＜1.5 cm，DWI序列評(píng)分為4分，DCE (+)，PI-RADS V2 整體評(píng)分為4分。穿刺活檢病理證實(shí)為前列腺外周帶癌(H)，Gleason (3+3)(HE ×200)Fig. 1 A 59-year-old male patient with PSA 25.199 ng/ml (A—D). A: On axial T2WI there was an ill-defined lower signal 8 mm× 5 mm lesion in the right transition zone. B: The lesion showed focal markedly hyperintense on DWI. C: The lesion showed focal and earlier enhancement. The PI-RADS V2 score of the lesion on T2WI, DWI, T2WI+DWI+DCE, respectively, was 4, 4, 4, DCE (+), according to the PI-RADS V2 criteria. D: This case was confirmed prostate cancer (Gleason (3+4)) by pathology (HE ×200). A 77-year-old male patient with PSA 11 ng/ml (E—H). E: On axial T2WI there was an ill-defined lower signal 10 mm×5 mm lesion in the left peripheral zone. F: The lesion showed focal markedly hyperintense on DWI. G: The lesion showed focal and earlier enhancement. The PI-RADS V2 score of the lesion (axial size＜1.5 cm) on T2WI, DWI, T2WI+DWI+DCE, respectively, was 3, 4, 4, DCE (+), according the PI-RADS V2 criteria. H: This case was confirmed prostate cancer [Gleason (3+3)] by pathology (HE ×200).

圖2 PI-RADS V2評(píng)分對(duì)前列腺癌診斷的ROC曲線圖Fig. 2 The ROC carve of PI-RADS V2 score in diagnosing prostate cancer.

3 討論

自PI-RADS提出以來(lái)，規(guī)范了前列腺M(fèi)RI報(bào)告，對(duì)前列腺病變按照5分制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，提高了前列腺癌的檢出率，其臨床有效性和適用性得到了進(jìn)一步驗(yàn)證[7-10]。PI-RADS V2中將有臨床意義的前列腺癌定義為Gleason評(píng)分≥7分，伴或不伴體積≥0.5 cm3、包膜外侵犯。依據(jù)前列腺T2WI、DWI及DCE序列的綜合表現(xiàn)，對(duì)出現(xiàn)有臨床意義前列腺癌的可能性依然按照5分制評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。在第一版PI-RADS的基礎(chǔ)上進(jìn)行了補(bǔ)充、完善及刪減。PI-RADS V2對(duì)MRI檢查設(shè)備和技術(shù)要求提出了指導(dǎo)性建議，對(duì)評(píng)估分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)規(guī)范及掃描參數(shù)進(jìn)行了重新規(guī)范。

本研究顯示良性前列腺增生或前列腺炎的PI-RADS V2評(píng)分為2分或3分，本研究中8/48例前列腺增生的PI-RADS V2評(píng)分為3分，2/48評(píng)分為4分，究其原因可能是前列腺增生發(fā)生在移行帶，其內(nèi)含有的細(xì)胞以及間質(zhì)成分有所不同而導(dǎo)致在T2WI序列的PI-RADS V2評(píng)分可為2～4分，而移行帶的PI-RADS V2評(píng)分主要以T2WI為主，故造成其特異性減低；PI-RADS V2整體評(píng)分為2分或3分的前列腺癌，其對(duì)應(yīng)為低級(jí)別，Gleason評(píng)分為6或7a；PI-RADS V2整體評(píng)分為4分的前列腺癌，其對(duì)應(yīng)級(jí)別為≤7b；高級(jí)別前列腺癌Gleason評(píng)分≥8分的，其PI-RADS V2評(píng)分為5分，但PIRADS V2評(píng)分為5分的前列腺癌的Gleason評(píng)分不一定≥8分。對(duì)PI-RADS V2整體評(píng)分與12針穿刺病理結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)存在明顯正相關(guān)。本研究中將Gleason (4+3)與Gleason (3+4)單獨(dú)分出，即Gleason 7b和Gleason 7a，因前者的惡性程度高于后者，并且前者易包膜外侵犯[11]。Junker等[12]利用 PI-RADS對(duì)50例經(jīng)活檢證實(shí)的前列腺癌患者進(jìn)行評(píng)分，顯示出PI-RADS具有良好的診斷準(zhǔn)確性，高級(jí)別前列腺癌僅在PI-RADS評(píng)分為4分或5分時(shí)出現(xiàn)，進(jìn)行整體評(píng)分時(shí)其檢出前列腺癌的AUC為0.97，95%可信區(qū)間(0.95-0.99)。

聯(lián)合使用T2WI、DWI、DCE序列能提高前列腺癌的檢出率[13-16]，并能對(duì)前列腺病變進(jìn)行鑒別診斷。國(guó)內(nèi)沈鈞康等[17]利用1.5 T MR功能成像序列聯(lián)合T2WI對(duì)前列腺癌進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)T2WI+ DWI+DCE和T2WI+DWI+DCE +MRS為最佳診斷方案，二者診斷效能接近，前者的敏感性、特異性、準(zhǔn)確度分別為95.35%、84.00%、89.25%，這也與本研究結(jié)果是一致，但MRS未寫(xiě)入PI-RADS V2中。T2WI能清晰顯示前列腺解剖結(jié)構(gòu)，評(píng)估腺體內(nèi)異常、精囊浸潤(rùn)、包膜外侵犯以及淋巴結(jié)受累情況[18]。DCE掃描經(jīng)靜脈注射含釓對(duì)比劑，反映前列腺正常及病變組織微循環(huán)的改變情況[19]。前列腺癌常呈明顯早期強(qiáng)化。DWI反應(yīng)細(xì)胞內(nèi)外水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，前列腺癌彌散受限而呈高信號(hào)，ADC值與Gleason評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[20]。

本研究主要是評(píng)估PI-RADS V2評(píng)分與穿刺病理的相關(guān)性，臨床中使用的大部分為12點(diǎn)穿刺獲取病理標(biāo)本，尚無(wú)大標(biāo)本與影像作對(duì)照，均為重復(fù)穿刺，因此也存在穿刺漏診的可能；而對(duì)于PIRADS V2評(píng)分較低的病例，臨床未對(duì)其采取靶向病理穿刺，也對(duì)評(píng)估低分值的PI-RADS V2的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定影響。另外，由于PI-RADS V2主要是主觀評(píng)分，雖然最終兩名觀察者的結(jié)果進(jìn)行協(xié)商一致，但未對(duì)其一致性做出評(píng)估，且未對(duì)觀察者之間的評(píng)分能力作統(tǒng)計(jì)分析，因此也存在一定的影響。

總之，PI-RADS V2評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性高，PI-RADS V2能鑒別前列腺良惡性病變，提高有臨床意義前列腺癌的檢出率，準(zhǔn)確評(píng)估可疑前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)以及腫瘤的侵襲性，準(zhǔn)確和嚴(yán)格執(zhí)行PI-RADS V2評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在一定程度上提高診斷信心。

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The correlation between multi-parametric MRI of prostate imaging reporting and data system score and transrectal ultrasound guided needle biopsy

LI Ba-sen1, WANG Liang1*, DENG Ming1, MIN Xiang-de1, CAI Jie1, FENG Zhaoyan1, KE Zan1, WANG Guo-ping21Department of Radiology, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China
2Department of Pathology, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

Objective:To explore the correlation between prostate imaging reporting and data system score version 2 (PI-RADS V2) on multi-parametric MRI and transrectal ultrasound (TRUS) guided prostate biopsy.Materials and Methods:A retrospective analysis of multi-parametric MRI (Mp-MRI) was performed in 128 patients with pathologically proven prostate diseases including prostate cancer (n=75), benign prostatic hyperplasia (n=48) and prostatitis (n=5). All the patients underwent 3.0 T Mp-MR imaging and subsequently TRUS guided prostate biopsy. Two readers independently assessed T2WI, DWI, DCE for each examination by using the PIRADS V2 score, blinded to the indication for the MR imaging. The location of one specific lesion per case was denoted. Spearman correlation analysis was used to compare differences between PI-RADS V2 score and pathological findings. ROC curve analysis was performed to determine sensitivity, specificity and accuracy. Results: PI-RADS V2 score showed a significant positive correlation with needle biopsy (Spearman's coefficient 0.887, P＜0.01). PI-RADS V2 had an accuracy of94.51%, a PPV of 97.22%, and a NPV of 91.07%. Sensitivity was 93.33%, and specificity was 96.23%. Conclusion: The study demonstrates the value of PI-RADS V2 to improve detection and risk stratification in patients with suspected cancer in treatment of prostate glands diseases.

Prostatic neoplasms; Magnetic resonance imaging; Pathology

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81171307)

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科，武漢 430030

2. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科，武漢 430030

王良，E-mail: wang6@tjh.tjmu.edu.cn

2016-01-28

接受日期：2016-02-26

R445.2；R697.3

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.05.001

李拔森, 王良, 鄧明, 等. 多參數(shù)MRI前列腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)評(píng)分與經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)下穿刺病理的相關(guān)性分析.磁共振成像, 2016, 7(5): 321–326.

*Correspondence to: Wang L, E-mail: wang6@tjh.tjmu.edu.cn