CD44基因調(diào)節(jié)炎癥的研究進(jìn)展

付 強(qiáng)，王愛富，羅惠娜，馬春全

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣東佛山528231）

CD44基因調(diào)節(jié)炎癥的研究進(jìn)展

付 強(qiáng)，王愛富，羅惠娜，馬春全*

（佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院，廣東佛山528231）

CD44是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞及中胚層來源的細(xì)胞和組織。由于CD44在機(jī)體內(nèi)的廣泛表達(dá)以及多種可變剪切體的存在，使得研究所涉及的炎癥模型不同，CD44在炎癥過程中所起的作用也不一樣。明確CD44在炎癥過程的作用，不僅有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)炎癥的作用機(jī)制，還可為研發(fā)治療炎癥的新型生物阻斷制劑提供思路。

CD44；基因；炎癥

CD44是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)于多種內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、造血干細(xì)胞及中胚層來源的細(xì)胞和組織。CD44基因編碼跨膜糖蛋白，由20個(gè)高度保守的外顯子組成，完整的基因組在染色體DNA上大約跨越50 kb，其前體mRNA由20個(gè)外顯子組成，20個(gè)外顯子按照轉(zhuǎn)錄方式不同可分為組成型外顯子和變異型拼接外顯子。僅由組成型外顯子組成的CD44轉(zhuǎn)錄子稱為標(biāo)準(zhǔn)CD44（CD44s）。組成型外顯子共有10個(gè)，存在于所有轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物之中，變異型拼接外顯子也有10個(gè)，位于第5、6組成型外顯子之間，含有變異型拼接外顯子的CD44轉(zhuǎn)錄子統(tǒng)稱為變異型CD44（CD44v）。CD44v轉(zhuǎn)錄方式十分復(fù)雜，可連續(xù)性轉(zhuǎn)錄，也可跳躍性轉(zhuǎn)錄，參加拼接的外顯子可多可少，從而使轉(zhuǎn)錄片段長(zhǎng)短不一，目前研究發(fā)現(xiàn)人類至少存在20種CD44的可變剪切體［1-2］。CD44s主要分布于間質(zhì)及造血源性細(xì)胞，而CD44v主要分布于上皮源性細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞。除此之外，CD44可進(jìn)行翻譯后修飾如N-連接的糖基化，O-連接的糖基化等?，F(xiàn)有的文獻(xiàn)研究表明CD44的表達(dá)模式與細(xì)胞類型和細(xì)胞所處的分化階段密切相關(guān)。

CD44在脊椎動(dòng)物體內(nèi)廣泛表達(dá)，編碼產(chǎn)物由363個(gè)氨基酸組成，成熟CD44蛋白無信號(hào)肽區(qū)，預(yù)計(jì)分子量約為37.2 KD，經(jīng)過翻譯后糖基化等的加工，CD44s蛋白質(zhì)分子量可達(dá)80-100 KD。該蛋白質(zhì)有3個(gè)功能區(qū)，分別是由72個(gè)氨基酸組成的胞漿區(qū)、21個(gè)氨基酸組成的跨膜區(qū)以及由270個(gè)氨基酸組成的胞外區(qū)，胞外區(qū)又可進(jìn)一步分為氮末端區(qū)和近膜區(qū)。CD44是透明質(zhì)酸的主要受體，蛋白多糖修飾的CD44同其他基質(zhì)組分如纖連蛋白、膠原蛋白和骨橋蛋白結(jié)合，參與多種生理和病理過程，如器官形成、造血、淋巴細(xì)胞活化、腫瘤及炎癥［3］。CD44的胞外區(qū)有兩段高度保守的BX7B基序，參與其與透明質(zhì)酸的結(jié)合。此外，兩對(duì)分子內(nèi)的二硫鍵對(duì)于CD44與透明質(zhì)酸的結(jié)合活性也是至關(guān)重要的。CD44近膜區(qū)保守性稍低，中間可插入可變剪切外顯子；跨膜區(qū)和胞漿區(qū)高度保守，后者含有磷酸化位點(diǎn)，這些磷酸化位點(diǎn)可能參與調(diào)節(jié)CD44與細(xì)胞骨架的相互作用。

CD44組成型外顯子表達(dá)于白細(xì)胞和一些薄壁細(xì)胞如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表面。在炎癥過程中，造血細(xì)胞和薄壁細(xì)胞CD44表達(dá)上調(diào)。對(duì)多種炎癥疾病的研究證明CD44與透明質(zhì)酸的相互作用在炎癥過程中起到重要的作用。然而透明質(zhì)酸在細(xì)胞外基質(zhì)中的廣泛存在，CD44又在多種細(xì)胞表面組成型表達(dá)，這暗示CD44與透明質(zhì)酸的相互作用是受嚴(yán)格調(diào)控的。實(shí)際上，大多數(shù)CD44陽性細(xì)胞并不表現(xiàn)出透明質(zhì)酸受體的功能。當(dāng)細(xì)胞受炎癥信號(hào)如細(xì)胞因子激活時(shí)，CD44陽性細(xì)胞才被誘導(dǎo)與透明質(zhì)酸結(jié)合，其中可能的調(diào)控機(jī)制是CD44的增強(qiáng)表達(dá)、糖基化修飾或磷酸化修飾等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞因子如IL-2、TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-3、GM-CSF、IFN-γ能誘導(dǎo)提高CD44與透明質(zhì)酸的結(jié)合活性，一些趨化因子如MIP-1β、IL-8和RANTES也被證明是有效的刺激因子。同時(shí)CD44與透明質(zhì)酸的結(jié)合也會(huì)引起細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。近年來對(duì)于CD44在炎癥方面的報(bào)道不斷增多，由于CD44在機(jī)體內(nèi)的廣泛表達(dá)以及多種可變剪切體的存在，使得研究所涉及的炎癥模型不同，CD44在炎癥過程中所起的作用也不一樣［4］。在腸炎、皮膚炎癥、IL-2引起的血管滲漏的小鼠炎癥模型中，CD44抗體處理能減輕炎癥［5］。但同時(shí)也有一些相反的研究結(jié)果，在蛋白聚糖引起的關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，用CD44抗體處理加重了炎癥反應(yīng)；在博來霉素引起的肺炎模型中，75%的CD44 KO小鼠死于肺損傷，而WT小鼠無死亡，而且CD44 KO小鼠表現(xiàn)為更多的炎性細(xì)胞向肺臟募集、更強(qiáng)的炎癥因子應(yīng)答［6］。

CD44在炎癥應(yīng)答早期階段調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的募集。CD44作為細(xì)胞表面主要的黏附分子，調(diào)節(jié)T細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動(dòng)過程從而促進(jìn)T細(xì)胞向炎癥部位的募集。此外，CD44還可作為信號(hào)分子介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)而調(diào)控一些炎癥因子的表達(dá)。CD44的配體可以誘導(dǎo)細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，刺激白細(xì)胞和薄壁細(xì)胞細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。研究發(fā)現(xiàn)CD44與透明質(zhì)酸的結(jié)合活性影響細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)修飾酶的分泌［7］。CD44激活這些炎癥因子表達(dá)的機(jī)制現(xiàn)在還不完全清楚，最可能的機(jī)制是CD44導(dǎo)致IκB的分解從而激活NF-κB信號(hào)通路［8］。巨噬細(xì)胞是先天性免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞，通過識(shí)別和吞噬病原從而限制病原的擴(kuò)散，同時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，對(duì)感染部位炎性細(xì)胞的募集和活化起關(guān)鍵作用［9］。炎性細(xì)胞募集經(jīng)歷白細(xì)胞著邊、捕獲、滾動(dòng)、活化、穩(wěn)固的粘附和移行的步驟。炎癥部位產(chǎn)生的趨化因子能快速激活T細(xì)胞表面的CD44，被激活的CD44調(diào)節(jié)T細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動(dòng)過程從而促進(jìn)T細(xì)胞向炎癥部位的募集。CD44不僅參與調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附與遷移，還可作為信號(hào)分子調(diào)控炎癥因子的表達(dá)［10］。已有證據(jù)表明CD44與透明質(zhì)酸的結(jié)合活性影響細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子和基質(zhì)修飾酶的分泌［8］，而CD44激活這些炎癥因子的機(jī)制現(xiàn)在還不完全清楚。

炎癥反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷，CD44在炎癥消除過程中也起到一定的作用。相關(guān)研究研究表明CD44在炎癥消除過程中發(fā)揮了作用，在支氣管注射博來霉素引起的肺炎模型中，注射博來霉素24 h內(nèi)，CD44 KO和WT小鼠表現(xiàn)出明顯的炎癥應(yīng)答，二者無差異。WT小鼠炎癥應(yīng)答在7 d后達(dá)到最高水平，之后進(jìn)入炎癥清除階段。而CD44 KO小鼠表現(xiàn)出延長(zhǎng)的炎癥應(yīng)答，炎癥應(yīng)答在第14 d后才進(jìn)入炎癥清除階段。Witting等研究了CD44第6和第7號(hào)外顯子在小鼠結(jié)腸炎模型中的作用，發(fā)現(xiàn)靶向缺失CD44第6號(hào)或者第6號(hào)和7號(hào)外顯子后，小鼠滲出性細(xì)胞凋亡增加［11］。而Hart等研究發(fā)現(xiàn)CD44的配體能夠提高巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡的噬中性粒細(xì)胞的吞噬能力［12］。Underhill等研究表明在肺的發(fā)育過程中CD44陽性的巨噬細(xì)胞參與對(duì)胞外基質(zhì)中透明質(zhì)酸的內(nèi)化過程［13］。CD44調(diào)節(jié)炎癥消除過程的可能機(jī)制包括：CD44調(diào)節(jié)滲出性細(xì)胞的生存能力，CD44提高殺傷性巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞的能力以及CD44參與清除炎癥部位的透明質(zhì)酸。

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【責(zé)任編輯：鄧軍文dengjunwen69@126.com】

Progress on the role of CD44 in inflammation

FUQiang，WANGAi-fu，LUOHui-na，MAChun-quan*

（Foshan University，F(xiàn)oshan，GuangdongProvince 528231，China）

CD44 is a type I transmembrane glycoprotein that is expressed in most cell types，including leukocytes and parenchymal cells.Considering the heterogeneity of CD44 produced in different cell types and the varied functions that CD44 has during inflammation，it is not surprising that the effect of CD44 on host response differs remarkably，depending on the primary site of infection.The paper summarized the role of CD44 contributed to host defence against inflammation.It helps us to understand the role of CD44 in host defence and suggest that targetingCD44 maybe an effective strategyfor preventinginflammation.

CD44；gene；inflammation

R965

A

1008-0171（2016）04-0094-03

2016-03-29

國(guó)家自然科學(xué)基金（31502047）；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2014A030310020）；廣東高校優(yōu)秀青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃項(xiàng)目（2014KQNCX179）

付強(qiáng)（1983-），男，佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院講師，理學(xué)博士。
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馬春全（1962-），男，黑龍江青崗人，佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院教授，理學(xué)博士。