預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療與盆腔野放療聯(lián)合同步化療治療局部晚期宮頸癌的近遠期療效及安全性對比▲

張賢雨 馬 歡 郝曉慧 劉曉玉 原 娜 席 強 張志林

(河北北方學院附屬第一醫(yī)院放療科,河北省張家口市 075000)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,其患病率近年來逐年升高。早期宮頸癌癥狀不典型,多數(shù)患者首次確診時已處于中晚期。在宮頸癌進展過程中,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移擴散的主要途徑,包括盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腹主動脈旁淋巴結(jié)(para-aortic lymph node,PALN)轉(zhuǎn)移等[1]。研究顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌患者預后的獨立危險因素,尤其是PALN轉(zhuǎn)移的發(fā)生往往預示著不良預后[2]。同步放化療是目前治療局部晚期宮頸癌的標準方案,盆腔是放療的常規(guī)外照射范圍,延伸野放療則是在盆腔野照射的基礎上增加PALN引流區(qū)的照射[3]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南明確指出,對合并有PALN轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者,必須行腹主動脈旁延伸野放療。然而,針對PALN陰性的宮頸癌患者是否需要行預防性延伸野放療,國內(nèi)外尚未形成共識[4-5]。為進一步探討預防性延伸野放療在無PALN轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌患者中的應用價值,本研究對比預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療與盆腔野放療聯(lián)合同步化療治療局部晚期宮頸癌的近遠期療效與安全性。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月至2018年10月河北北方學院附屬第一醫(yī)院收治的初次接受治療的90例局部晚期宮頸癌患者作為研究對象。納入標準:(1)患者經(jīng)組織病理學檢查確診為宮頸癌,且國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期為ⅡB～ⅣA期。(2)經(jīng)電子計算機斷層掃描確診為無PALN轉(zhuǎn)移的宮頸癌,且至少伴有以下情況之一者。① 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥2枚,② 盆腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑≥1.5 cm,③ 經(jīng)婦科檢查或磁共振成像確診宮旁受累達盆壁。(3)自愿簽署知情同意書。(4)首次接受治療。(5)Karnofsky功能狀態(tài)量表(Karnofsky Performance Status,KPS)評分≥70分。(6)年齡≤70歲。(7)血常規(guī)、肝腎功能正常。(8)認知功能良好,可正常溝通交流。排除標準:(1)合并其他臟器惡性腫瘤者;(2)伴有心肺肝腎等重要器官功能障礙者;(3)合并凝血功能異常者;(4)既往有宮頸或盆腔手術史者;(5)既往有放療或化療史者;(6)妊娠期或哺乳期婦女;(7)合并嚴重內(nèi)科疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分成觀察組與對照組,每組45例。觀察組患者年齡41～70(55.32±8.3)歲;臨床分期為ⅡB期8例,Ⅲ期15例,ⅣA期22例。對照組患者年齡43～68(54.08±9.5)歲;臨床分期為ⅡB期10例,Ⅲ期16例,ⅣA期19例。兩組患者的年齡、臨床分期比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.2 治療方法 (1)觀察組采用預防性延伸野放療聯(lián)合TP方案(紫杉醇+順鉑)同步化療。放療方案為延伸野照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝照射。① 延伸野照射(體外照射):照射區(qū)域為盆腔及PALN引流區(qū),上界為左側(cè)腎靜脈水平,下界根據(jù)陰道累及情況決定,采用6MV-X線直線加速器(儀器為Elekta Infinity 6MV/10MV直線加速器)調(diào)強放療,計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)45～50.4 Gy,轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)(positive lymph node,pGTVnd)54～63 Gy,5次/周。② 腔內(nèi)后裝照射:于體外照射第4周開始,使用Ir-192后裝治療機(儀器為山東新華XHDR18/XHDR18B/XHDR18F γ射線近距離遙控后裝治療機)進行腔內(nèi)后裝照射,宮旁A點(宮頸口上2 cm、宮軸線旁2 cm的位置)劑量為6 Gy/次,1次/周,共5次,腔內(nèi)后裝放療當日暫停體外照射。在8周內(nèi)完成放療。③ TP方案同步化療:于體外照射第1天開始同步進行化療,化療方案為紫杉醇注射液(海南新世通制藥有限公司,規(guī)格為5 mL:30 mg,產(chǎn)品批號:20151104、20170106、20180305)175 mg/m2+注射用順鉑(錦州九泰藥業(yè)有限責任公司,規(guī)格為20 mg/支,產(chǎn)品批號:1510216、1701063、1802154)75 mg/m2,化療周期為21～28 d,8周共化療1～2次。(2)對照組予以盆腔野放療聯(lián)合TP方案同步化療。放療方案為盆腔野照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝照射。盆腔野照射(體外照射):照射區(qū)域為盆腔,運用6MV-X線直線加速器(設備同觀察組)調(diào)強放療,PTV 45～50.4 Gy,5次/周。腔內(nèi)后裝放療過程與方案、TP同步化療方案同觀察組。

1.3 觀察指標 (1)近期療效:于同步放化療方案結(jié)束后4周,結(jié)合婦科查體及盆腔CT檢查結(jié)果,由2位副主任及以上職稱的醫(yī)生按實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1)[6]評價患者的近期療效。完全緩解為治療后靶病灶全部消失;部分緩解為治療后靶病灶最長徑之和較治療前減少≥30%;疾病進展為治療后靶病灶最長徑之和較治療前增加≥20%,或出現(xiàn)1個或多個新病灶;病情穩(wěn)定為介于部分緩解和疾病進展之間?？陀^緩解率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)血清學腫瘤標志物水平:分別于治療前和治療結(jié)束后4周,采集患者空腹肘靜脈血3 mL,以3 000 r/min離心10 min分離血清,通過化學發(fā)光免疫分析儀(北京科美生物技術有限公司,CHEMCLIN1500型)檢測血清鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma associated antigen,SCCA)、癌胚抗原及糖類抗原50(carbohydrate antigen 50,CA50)水平,嚴格按照試劑盒說明書進行操作,試劑盒均購自北京華科泰生物技術有限公司(批號分別為:201612003、201711009,201611012、201709008,201610025、201710038)。(3)毒副反應發(fā)生情況:于同步放化療結(jié)束后4周,按美國腫瘤放射治療協(xié)作組分級標準[7]及美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準5.0版[8]評價受試對象放化療毒副反應發(fā)生情況,包括骨髓抑制、消化系統(tǒng)毒副反應、泌尿系統(tǒng)毒副反應、放射性直腸炎、放射性膀胱炎等,各類型毒副反應均按嚴重程度分為0～Ⅳ度(除消化系統(tǒng)毒副反應無Ⅳ度外)。① 骨髓抑制。0度為無改變;Ⅰ度為輕微細胞過少或與該年齡段的正常細胞總數(shù)相比減少≤25%;Ⅱ度為中度細胞過少或與該年齡段的正常細胞總數(shù)相比減少>25%且≤50%;Ⅲ度為重度細胞過少或與該年齡段的正常細胞總數(shù)相比減少>50%且≤75%;Ⅳ度為骨髓細胞再生障礙持續(xù)≥2周或患者死亡。② 消化系統(tǒng)毒副反應(以腹脹、腹痛為例)。0度為無腹脹腹痛;Ⅰ度為無腹脹癥狀或輕度腹痛,僅為臨床或診斷所見,無需治療;Ⅱ度為有腹脹癥狀或中度腹痛,工具性日常生活活動受限;Ⅲ度為極度腹脹不適或重度疼痛,自理性日常生活活動受限;Ⅳ度不存在。③ 泌尿系統(tǒng)毒副反應(以血尿為例)。0度為無癥狀,無需治療;Ⅰ度為有癥狀,需導尿或清洗膀胱,影響工具性日常生活活動;Ⅱ度為大量血尿,需輸血、靜脈給藥或住院治療,需擇期行侵入性治療,個人活動能力受限;Ⅲ度指癥狀危及生命,需緊急行侵入性治療;Ⅳ度指造成患者死亡。④ 放射性直腸炎。0度為無變化;Ⅰ度為輕度腹瀉、輕度腸痙攣、較少直腸滲液或出血;Ⅱ度為中度腹瀉,中度腸痙攣,大便次數(shù)>5次/d,過多直腸滲液或間歇出血;Ⅲ度為腸梗阻或出血需手術處理;Ⅳ度為腸壞死、穿孔或竇道形成。⑤ 放射性膀胱炎。0度為無變化;Ⅰ度為膀胱上皮輕度萎縮,膀胱輕度毛細血管擴張(顯微鏡下血尿);Ⅱ度為中度尿頻,廣泛毛細血管擴張,間歇性肉眼血尿;Ⅲ度為重度尿頻,排尿困難,重度廣泛毛細血管擴張(常伴瘀斑),常見血尿,膀胱容量減少(<150 mL);Ⅳ度為壞死縮窄性膀胱(容量<100 mL),重度出血性膀胱炎。(4)遠期療效:以患者開始放療為隨訪起點,共隨訪3年,以患者死亡、失訪或隨訪截止為隨訪終點。比較兩組患者3年總生存率、無進展生存率及PALN控制率,PALN控制率=未發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效的比較 90例患者均順利完成既定方案治療。觀察組客觀緩解率為88.89%(40/45),對照組為80.00%(36/45),兩組客觀緩解率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.353,P=0.245)。見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較[n(%)]

2.2 治療前后兩組患者血清學腫瘤標志物水平的比較 治療前,兩組患者血清SCCA、癌胚抗原和CA50水平比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05);治療后,兩組患者血清SCCA、癌胚抗原和CA50水平均較治療前降低,且觀察組上述指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組患者血清學腫瘤標志物水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者毒副反應發(fā)生情況的比較 兩組患者在治療結(jié)束的4周內(nèi)均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)毒副反應、放射性直腸炎、放射性膀胱炎。觀察組骨髓抑制發(fā)生率高于對照組(P<0.05),但兩組其他毒副反應發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。兩組均無治療相關死亡病例。見表3。

表3 兩組患者毒副反應發(fā)生情況的比較[n(%)]

2.4 兩組患者3年總生存率、無進展生存率及PALN控制率的比較 觀察組3年無進展生存率、PALN控制率均高于對照組(均P<0.05),但兩組3年總生存率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患者3年總生存率、無進展生存率及PALN控制率的比較[n(%)]

3 討 論

宮頸癌最常見的轉(zhuǎn)移途徑是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,且其轉(zhuǎn)移具有規(guī)律性,通常沿著宮頸旁淋巴管依次轉(zhuǎn)移至閉孔、髂內(nèi)、髂外、骼總淋巴結(jié),再轉(zhuǎn)移至PALN,也可經(jīng)骶前轉(zhuǎn)移至PALN[9-10]。宮頸癌一旦發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移,短時間內(nèi)即易出現(xiàn)遠處臟器轉(zhuǎn)移,預后極差。宋云紅[11]研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者,當PALN短徑≥1.5 cm時其5年生存率僅為58%,明顯低于PALN短徑<1.5 cm及PALN轉(zhuǎn)移陰性的宮頸癌患者。研究顯示,宮頸癌PALN轉(zhuǎn)移率為13.1%～16.0%,且PALN轉(zhuǎn)移率隨著宮頸癌分期的進展而升高,是導致宮頸癌預后不良的重要危險因素[12-13]。還有研究表明,盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與PALN轉(zhuǎn)移密切相關,盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)多是PALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[14]。常規(guī)放療范圍并不包含PALN,而發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌可能已經(jīng)出現(xiàn)PALN微轉(zhuǎn)移,通過正電子發(fā)射計算機體層顯像儀等敏感度較高的診斷方法評估淋巴結(jié)常難以完全檢出微小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié),因此宮頸癌患者經(jīng)常規(guī)治療后仍存在較高的PALN轉(zhuǎn)移風險。故對于盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的宮頸癌患者,行PALN引流區(qū)在內(nèi)的預防性延伸野放療具有積極意義。

相對于常規(guī)放療,延伸野調(diào)強放療能進一步提升高劑量分布區(qū)和靶區(qū)的適形度,使靶區(qū)劑量分布更均勻,且延伸野放療可減少臨近組織與臟器的受照劑量,增加轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的照射劑量。目前已有不少研究對延伸野放療在宮頸癌中的應用價值進行了分析,但對于接受同步放化療的患者,是否推薦行預防性延伸野放療尚未達成共識。Lee等[15]對198例出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但未出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部進展期宮頸癌患者的臨床資料進行了回顧性分析,結(jié)果顯示,雖然接受預防性延伸野放療的宮頸癌患者腫瘤分期更晚,有髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者更多,但相對于僅接受盆腔野放療的宮頸癌患者,接受預防性延伸野放療的宮頸癌患者預后更佳。但另一項研究則顯示,接受預防性延伸野放療與接受盆腔野放療的宮頸癌患者的10年總生存率、無進展生存率及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較,差異并無統(tǒng)計學意義[16],究其原因,可能與接受盆腔野放療和接受預防性延伸野放療的宮頸癌患者的基線資料不平衡有關。為了平衡基線資料,有學者[17]對納入的研究對象進行了傾向評分匹配,在納入的280例國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期為ⅢC1期的宮頸癌患者中,選取了71對分別接受盆腔野放療聯(lián)合同步化療與接受盆腔+PALN區(qū)調(diào)強放療聯(lián)合同步化療的宮頸癌患者進行分析,結(jié)果顯示,接受調(diào)強放療者的5年總生存率、無進展生存率均高于接受同步化療者(85.0%vs.61.9%;77.9%vs.53.0%)。在亞組分析中,根據(jù)髂總淋巴結(jié)陽性、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目≥3枚、T3疾病3個因素將宮頸癌患者分為高危組和低危組,高危組接受調(diào)強放療者的5年無進展生存率顯著高于接受同步化療者(84.4%vs.54.9%);低危組接受調(diào)強放療者的5年總生存率、無進展生存率、PALN控制率均顯著高于接受同步化療者(91.1%vs.61.8%;80.3%vs.53.8%;100.0%vs.88.4%)。另外,同步化療組與調(diào)強放療組Ⅲ級或以上慢性毒性反應發(fā)生率分別為1.2%和5.9%,差異無統(tǒng)計學意義。這說明預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療能有效改善宮頸癌合并盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的總生存率、無進展生存率及PALN控制率,且并未明顯增加毒性反應。

以上相關研究主要以回顧性分析為主,本研究對比預防性延伸野放療聯(lián)合TP方案同步化療與盆腔野放療聯(lián)合TP方案同步化療治療局部晚期宮頸癌的近遠期療效,結(jié)果顯示,兩組客觀緩解率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),提示兩組近期療效相當。對兩組患者追蹤隨訪3年后發(fā)現(xiàn),觀察組3年無進展生存率、PALN控制率均高于對照組(均P<0.05)。這提示,在常規(guī)盆腔野放療基礎上將照射區(qū)域延伸至PALN引流區(qū),能有效殺滅PALN隱匿轉(zhuǎn)移灶或微轉(zhuǎn)移灶,減少PALN轉(zhuǎn)移的發(fā)生,從而有利于延長局部晚期宮頸癌患者的生存期,改善其預后[18]。但觀察組3年總生存率僅略高于對照組,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),考慮其原因可能與本研究納入的樣本量較小有關。

腫瘤標志物是診斷及評估腫瘤惡性程度的常用指標,也可用于評估惡性腫瘤的治療效果。宮頸癌患者的血液中存在較多異常表達的腫瘤標志物,如SCCA、癌胚抗原等[19]。其中SCCA是宮頸癌的特異性標志物,主要表達于鱗癌組織,且其表達水平與腫瘤惡性程度密切相關。癌胚抗原、CA50屬于廣譜腫瘤標志物,除了在宮頸癌中異常表達,在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌等惡性腫瘤中也異常表達。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組血清SCCA、癌胚抗原及CA50水平均較治療前降低,且觀察組下降更明顯(均P<0.05)。這提示,預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療相對于盆腔野放療聯(lián)合同步化療能更有效地下調(diào)局部晚期宮頸癌患者的血清學腫瘤標志物表達水平,有助于穩(wěn)定患者病情。本研究結(jié)果還顯示,兩組患者在治療過程中均出現(xiàn)骨髓抑制、消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)毒副反應、放射性直腸炎、放射性膀胱炎,給予相應的對癥治療后均能緩解,且均未影響治療進程,患者尚可耐受。觀察組骨髓抑制發(fā)生率為77.78%,高于對照組的57.77%(P<0.05),其中觀察組有12例患者出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制,但兩組的其他毒副反應發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。這提示,對于局部晚期宮頸癌患者,預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療能獲得更好的遠期療效,且相對于盆腔野放療聯(lián)合同步化療,其總體毒副反應尚能接受。但本研究樣本量相對較小,且隨訪時間有限,后續(xù)仍有待大樣本量研究、長時間隨訪觀察驗證相關結(jié)論。

綜上所述,與盆腔野放療聯(lián)合同步化療相比,預防性延伸野放療聯(lián)合同步化療治療局部晚期宮頸癌患者可以更好地降低血清學腫瘤標志物水平,提高PALN控制率,遠期療效好,但增加了骨髓抑制的發(fā)生風險,兩種療法的近期療效相當。