二肽基肽酶Ⅳ酶抑制劑對早期糖尿病腎病患者血糖及胱抑素C水平的影響

王海靜　周玉萍　楊連偉

(威海市立醫(yī)院，山東　威?！?64200)

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二肽基肽酶Ⅳ酶抑制劑對早期糖尿病腎病患者血糖及胱抑素C水平的影響

王海靜周玉萍楊連偉

(威海市立醫(yī)院，山東威海264200)

〔摘要〕目的探討二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制劑(沙格列汀)對早期糖尿病腎病(DN)患者血糖及胱抑素C(Cys-C)的影響。方法將62例早期DN患者(HbA1c>7.5%)根據(jù)是否應(yīng)用沙格列汀分為常規(guī)治療組和沙格列汀組，觀察治療12 w前后HbA1c、Cys-C水平，同時觀察空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)、癥狀性低血糖發(fā)作頻次、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿微量白蛋白(MA)及尿肌酐清除率(ACR)等指標變化。結(jié)果兩組患者治療前性別、年齡、BMI、HbA1c、血脂、MA、ACR無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。治療后沙格列汀組HbA1c、Cys-C、2 h PG水平較常規(guī)治療組及本組治療前降低(P<0.05)，沙格列汀組FPG、TC、TG、LDL-C、MA及 ACR與常規(guī)治療組及本組治療前無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。結(jié)論加用DPP-Ⅳ酶抑制劑治療可能有利于早期DN患者血糖控制，且不增加低血糖發(fā)生風險，可降低Cys-C水平，對血脂、腎臟相關(guān)指標無不良影響。

〔關(guān)鍵詞〕二肽基肽酶-Ⅳ酶抑制劑；2型糖尿?。惶悄虿∧I?。谎?；胱抑素C

糖尿病腎病(DN)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為20%~40%〔1〕，而DN也是慢性腎衰竭的重要病因之一。糖尿病發(fā)展到DN階段，血糖波動大，低血糖發(fā)生率增加是其特點之一，血糖平穩(wěn)控制在DN階段是臨床工作較為困難的問題。Suzuki等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)，在DN第2期患者中胱抑素(Cys)-C明顯增高，提示血清Cys-C在早期診斷DN的敏感性及特異性均較高，并由此推斷血清Cys-C可以有效檢測出早期DN。同時Cys-C被認為是評估腎小球濾過率(GFR)較理想的內(nèi)源性標志物，其作用可能優(yōu)于血肌酐(Scr)〔3,4〕。二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制劑作為目前備受關(guān)注的一種口服降糖藥，其降糖以外的靶器官保護作用，是目前臨床關(guān)注的重點之一。本文選擇早期2型DN患者，觀察加用DPP-Ⅳ抑制劑對患者血糖及Cys-C水平的影響。

1對象與方法

1.1研究對象收集2012年1月到2013年12月威海市立醫(yī)院住院治療的2型DN患者108例，均符合2010年WHO糖尿病診斷標準，病程5~20年，男67例，女41例，平均年齡(50.21±9.68)歲。隨機分為常規(guī)治療組和沙格列汀組，常規(guī)治療組54例，男23例，女31例，平均年齡(51.64±7.24)歲，體重指數(shù)(BMI)(26.2±2.7)kg/m2，腰臀比(WHR)為0.96±0.12。沙格列汀組54例，男27例，女27例，平均年齡(51.80±6.32)歲，BMI為(25.8±3.1)kg/m2，WHR為0.93±0.22。兩組間性別、年齡、BMI、WHR無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1一般情況記錄研究對象的一般情況，如姓名、性別、年齡、身高、體重、BMI、腰圍、臀圍、WHR。

1.2.2治療方法常規(guī)治療組均保留原降糖方案，沙格列汀組在原治療方案基礎(chǔ)上加用沙格列汀5 mg，1次/d口服(非僅采取飲食和運動或單獨口服二甲雙胍者均簽署知情同意書)，并根據(jù)血糖情況調(diào)整各組降糖藥物劑量，治療時間均為12 w。分別測定治療前后血Cys-C、尿肌酐清降率(ACR)、微量白蛋白(MA)、糖化血紅蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血脂TC、TG、LDL-C水平?？崭寡?FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.3檢測指標及方法采集末梢血檢測血糖，由丹麥羅氏血糖儀測得；空腹采集靜脈血2 ml檢測HbA1c和生化指標，HbA1c采用離子交換層析高壓液相分離法，由Bio-Rad D10型分析儀分析獲得，生化指標由日產(chǎn)7600全自動生化分析儀標準化檢測完成。留取晨尿，尿白蛋白濃度由西門子BN-Pro特定蛋白儀檢測完成，采用免疫散射比濁法，試劑及校準品為配套試劑。尿肌酐(Cr)測定由HITACH17600-020ISE全自動生化分析儀進行，采用酶法測定，試劑及校準品由上海申能-德賽診斷技術(shù)有限公司提供。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS13.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2結(jié)果

2.1治療前后兩組患者血糖、血脂水平比較治療后沙格列汀組HbA1c、2 h PG水平較本組治療前及常規(guī)治療組治療后均明顯改善(P<0.05)，而FPG、TG、TC、LDL-C較本組治療前及常規(guī)治療組治療后無明顯改善(P>0.05)，見表1。

2.2兩組Cys-C、MA及ACR水平比較治療后沙格列汀組Cys-C水平較本組治療前及常規(guī)治療組治療后明顯改善(P<0.05)，而MA及ACR無明顯改變(P>0.05)，見表2。

表1　兩組治療前后血糖、血脂水平比較±s,n=54)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與常規(guī)治療組治療后比較：2)P<0.05，下表同

表2　兩組治療前后Cys-C、MA及ACR比較

3討論

胰高血糖素樣肽(GLP)-1主要在腸道食物吸收過程中由腸黏膜內(nèi)分泌細胞(L型細胞)釋放，其通過與胰腺組織中胰高GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合，刺激β細胞釋放胰島素，并抑制α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖水平，其降糖作用已被證實。DPP-Ⅳ抑制劑，通過減少GLP-1在體內(nèi)的降解，從而降低血糖水平。另外，控制血糖的最終目的是減少靶器官(心腦腎等)損害，延緩慢性并發(fā)癥進展，最大限度改善生活質(zhì)量，改善遠期預(yù)后，因此對該類降糖藥物的研究不僅局限于降糖作用方面，其降糖機制、獨立降糖作用以外的靶器官保護作用及機制是目前探索的重要方向。

在DN的發(fā)生過程中，高血糖通過激活多元醇及蛋白激酶C通路、引起非酶糖基化致使晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成增加而促進微血管并發(fā)癥的發(fā)生，最終導(dǎo)致DN，同時還引起腎臟血流動力學改變、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激加強、炎癥細胞因子釋放增加等，在遺傳因素的參與下，促進DN的發(fā)生發(fā)展〔5~10〕。另外DN階段，由于胰島素在腎臟的分解代謝減慢，患者血糖往往表現(xiàn)為餐后血糖升高較FPG升高為著，且易發(fā)生低血糖。有研究〔11,12〕提示DN患者的平均血糖水平較單純糖尿病水平高，且處于長期波動性高血糖狀態(tài)，并比較了2型糖尿病患者血糖波動與持續(xù)性慢性高血糖造成的氧化應(yīng)激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)餐后血糖波動比慢性持續(xù)性高血糖對啟動氧化應(yīng)激、激活炎癥因子釋放有更大的作用。本研究提示沙格列汀對于控制餐后血糖作用更明顯，且對HbA1c的貢獻主要通過減少餐后血糖波動來實現(xiàn)。同時整個觀察期間，加用沙格列汀后觀察癥狀性低血糖發(fā)作次數(shù)無明顯增加，但沙格列汀組原降糖治療用藥藥量或胰島素用量有所減少，以上觀察所得與臨床多數(shù)研究結(jié)果相似。

編碼人的Cys-C基因片段位于20號染色體短臂13區(qū)2帶，是一種管家基因，能在所有的有核細胞內(nèi)持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達，無組織特異性，因此，Cys-C廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，其以恒定的速率由有核細胞產(chǎn)生，自由通過腎小球濾過后，由近曲腎小管上皮細胞分解代謝，曾認為Cys-C不受其他外來因素的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。但近年來的研究表明，增齡、男性、吸煙、肥胖、高血壓、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素均可能引起Cys-C升高有關(guān)〔13,14〕。因此，臨床觀察中需排除上述因素影響。Cys-C血中濃度主要由腎小球濾過決定，有研究提出，其能在肌酐升高之前較早反映腎小球濾過率的變化〔15〕。Cys-C臨床用于評估eGFR及腎損害程度，是否優(yōu)于傳統(tǒng)的能過血肌酐(Scr)，目前已有研究得到的結(jié)果不一〔16,17〕，本研究推斷沙格列汀可能對Cys-C的降低有促進作用，且Cys-C可能早于尿ACR、MA等反映腎功能的變化，以上還有待于通過延長研究的觀察期進一步驗證。

總之，DN作為2型糖尿病的主要并發(fā)癥之一，將是未來醫(yī)療資源的主要投入方向之一，探索能更早期、更有效的控制血糖、延緩腎功能進展的藥物或方法，是臨床研究的重點之一，DPP-Ⅳ抑制劑作為近年來新型的一種口服降糖藥，其降糖效果已得到肯定，對糖尿病慢性并發(fā)癥(如心腦血管病變、下肢動脈病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病周圍神經(jīng)病變等)及遠期預(yù)后的改善作用還有待更多的臨床觀察來證實。

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〔2014-03-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R587

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1109-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.040

第一作者：王海靜(1979-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制研究。