沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李錦華　王　娜

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西　柳州　545005)

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沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

李錦華王娜1

(廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西柳州545005)

〔摘要〕目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效。方法計(jì)算機(jī)檢索Cochrance Library、CBM、PubMed、EMBASE及中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年12月8日開(kāi)始檢索，同時(shí)輔以其他檢索。選擇符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，提取資料，對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估，最后利用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果11個(gè)RCT符合文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，患者總例數(shù)為2 173例。統(tǒng)計(jì)學(xué)果顯示：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨(dú)用藥對(duì)2型糖尿病患者降糖具有優(yōu)勢(shì)，但仍需要基礎(chǔ)研究和大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

〔關(guān)鍵詞〕沙格列?。欢纂p胍；2型糖尿病

胰島素抵抗和胰島素分泌受損是2型糖尿病進(jìn)行藥物選擇的兩個(gè)主要病理改變，同時(shí)要對(duì)患者個(gè)體化血糖特點(diǎn)、重要組織功能和年齡體重進(jìn)行充分地考慮〔1〕。目前，在2 型糖尿病的治療過(guò)程中，多以小分子口服藥為主，例如磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類和 α-糖苷酶抑制劑等藥物，但是隨著長(zhǎng)時(shí)間的使用，其療效正在逐漸地降低〔2〕。在2型糖尿病患者的基礎(chǔ)用藥中，二甲雙胍在多國(guó)糖尿病指南中被推薦為一線用藥和聯(lián)合用藥，沙格列汀是高效二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，兩者聯(lián)合用藥可以在優(yōu)勢(shì)和缺陷上進(jìn)行互補(bǔ)，增加療效、降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。正常生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解內(nèi)源性胰高血糖素樣肽(GLP)-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)，有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和餐后血糖，使其失去活性。沙格列汀選擇性地抑制DPP-4，通過(guò)升高GLP-1和GIP水平調(diào)節(jié)血糖〔3〕，還能夠?qū)σ葝uβ細(xì)胞進(jìn)行改善修復(fù)。

1資料與方法

1.1選擇文獻(xiàn)

1.1.1研究類型文獻(xiàn)結(jié)論在隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上得出，對(duì)是否采用分配隱藏或盲法沒(méi)有要求，文獻(xiàn)類別沒(méi)有限制。

1.1.2觀察對(duì)象臨床上明確診斷為2型糖尿病的患者，對(duì)年齡、性別及種族沒(méi)有特殊要求。

1.1.3干預(yù)措施采用沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療的為試驗(yàn)組，采用二甲雙胍單藥物治療的為對(duì)照組。根據(jù)隨機(jī)對(duì)照原則，對(duì)患者進(jìn)行分組。

1.1.4結(jié)果測(cè)量指標(biāo)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c等。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)重復(fù)性試驗(yàn)和報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述性、講座等非原始數(shù)據(jù)研究的文獻(xiàn)。

1.2檢索方式利用計(jì)算機(jī)對(duì)Cochrance Library、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI及中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間由建庫(kù)始至2015年12月8日。檢索詞的中文為“沙格列汀”AND“二甲雙胍”；英文為“Saxagliptini〔Mesh〕” AND “Metformin〔Mesh〕”。文章檢索過(guò)程根據(jù)Cochrance系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.2進(jìn)行，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的具體情況，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。另外，補(bǔ)充其他方式檢索獲得的文獻(xiàn)。

1.3篩選文獻(xiàn)及提取資料

1.3.1篩選文獻(xiàn)文獻(xiàn)篩選過(guò)程由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，降低誤排率，意見(jiàn)出現(xiàn)不一致時(shí)進(jìn)行多次討論解決。篩查過(guò)程由2名研究者分別獨(dú)立進(jìn)行交叉核對(duì)，對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行核對(duì)，保證納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.3.2資料提取由2名研究員進(jìn)行資料的提取，相互復(fù)核，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，將文獻(xiàn)的信息記錄下來(lái)，例如作者姓名、文獻(xiàn)來(lái)源、研究對(duì)象一般情況、結(jié)局測(cè)量指標(biāo)等資料。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)的六項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用ReMan5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析，根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果及異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模式或固定效應(yīng)模式；若臨床異質(zhì)性特別高時(shí)，放棄對(duì)其進(jìn)行合并和分析。

2結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)內(nèi)容納入文獻(xiàn)流程見(jiàn)圖1。最后納入11個(gè)研究，共2 173例患者。

2.2納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

圖1　文獻(xiàn)檢索圖

研究者樣本含量(n)治療組人數(shù)(n)對(duì)照組人數(shù)(n)結(jié)局指標(biāo)宋燕慶〔4〕602436FPG、2hPG、HbA1c、BMI李娟娟等〔5〕663333FPG、2hPG、HbA1c、TG褟德醫(yī)〔6〕804040FPG、2hPG、HbA1c何莉穎等〔8〕864343FPG、2hPG、HbA1c、BMI董麗〔9〕804040FPG、2hPG、HbA1c、HDL辛爽清等〔10〕402020FPG、2hPG、HbA1c、LDL陸靜爾等〔11〕603030FPG、2hPG、HbA1cDeFronzo等〔12〕370191179FPG、2hPG、HbA1c、BMIJadzinsky〔13〕651323328FPG、2hPG、HbA1cYang等〔14〕570283287FPG、2hPG、HbA1c、BMI

2.3納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)的六條標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)分配原則(1)、分配隱藏(2)、參與人員的盲法(3)、結(jié)果的盲法(4)、數(shù)據(jù)的完整性(5)、報(bào)告的選擇性(6)，納入的研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)圖2。

圖2　質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)圖

2.4納入研究結(jié)果

2.4.1FBG8個(gè)研究〔4~11〕顯示了服用降糖藥后FPG的變化水平，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，利用固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果為沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨(dú)用藥具有優(yōu)勢(shì)，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.02，MD=2.50，95%CI0.40~4.59)，見(jiàn)圖4。

2.4.22 h PG8個(gè)研究〔4~11〕顯示了服用降糖藥后2 h PG的變化水平，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，利用固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果為沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨(dú)用藥具有優(yōu)勢(shì)，差異顯著(P<0.000 01，MD=-1.47，95%CI-12.83~11.10)。

2.4.3HbA1c11個(gè)研究〔4~14〕顯示了服用降糖藥后HbA1c的變化水平，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性存在，利用固定效應(yīng)模型分析的結(jié)果為沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨(dú)用藥具有優(yōu)勢(shì)，差異顯著(P<0.000 01，MD=-0.32，95%CI-0.35~0.29)。

3討論

2型糖尿病的一級(jí)預(yù)防的目標(biāo)是預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，通過(guò)飲食進(jìn)行治療，需要注意食物的熱量，控制體重，進(jìn)食纖維含量高的食物，降低飽和脂肪酸的食用，合理搭配食物營(yíng)養(yǎng)比例；預(yù)防2型糖尿病患者并發(fā)癥的發(fā)生是二級(jí)預(yù)防的目標(biāo)，2型糖尿病嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的視力下降、身體浮腫、高滲昏迷、急性酮癥酸中毒、電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)等情況，需要引起一定的重視。有研究明確表示，2型糖尿病患者已發(fā)現(xiàn)胰島素基因、葡萄糖激酶基因、線粒體基因的突變已經(jīng)發(fā)生；提高生存質(zhì)量、減緩并發(fā)癥的進(jìn)展是糖尿病患者三級(jí)預(yù)防的目標(biāo)〔15〕。2型糖尿病患者的治療過(guò)程中，除了時(shí)刻注意降糖的效果之外，還要關(guān)注血壓和血脂控制情況，應(yīng)在每次就診時(shí)進(jìn)行測(cè)量。服完藥后，定期對(duì)藥物療效和副作用進(jìn)行評(píng)估。

臨床上使用降糖藥物時(shí)，需綜合考慮多種因素，如各種不良反應(yīng)、療效的好壞、副作用對(duì)機(jī)體的風(fēng)險(xiǎn)，心血管影響等。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，具有多種作用機(jī)制，能使HbA1c和體重進(jìn)行性降低，延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，加速糖的無(wú)氧酵解，抑制肝、腎過(guò)度的糖原異生，但二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達(dá)標(biāo)，沙格列汀和二甲雙胍彼此之間進(jìn)行藥物代謝時(shí)，互不干擾，充分利用彼此的優(yōu)勢(shì)，協(xié)同互補(bǔ)，有效性高〔16〕。

近年國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了許多關(guān)于沙格列汀的研究，使人們加深了對(duì)于沙格列汀的認(rèn)識(shí)。臨床數(shù)據(jù)顯示，沙格列汀無(wú)論單藥還是與其他降糖藥物聯(lián)合使用均可顯著降低2型糖尿病患者的血糖，且不增加低血糖和心血管方面的風(fēng)險(xiǎn)。沙格列汀在特殊人群的診療中具有重要作用，2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟老年2型糖尿病管理全球指南和我國(guó)老年糖尿病診療措施專家一致推薦包括沙格列汀在內(nèi)的DPP-4抑制劑為老年2型糖尿病降糖治療的一線用藥。同時(shí)，一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的亞洲2型糖尿病患者的臨床研究顯示，在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療后，療效優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，HbA1c自基線平均變化為0.78%(P<0.000 1)〔17〕。沙格列汀與二甲雙胍聯(lián)合使用具有更好的降糖療效，可顯著提高血糖達(dá)標(biāo)率。國(guó)內(nèi)外諸多指南均推薦這兩類藥物的聯(lián)合應(yīng)用〔18〕。目前，不少制藥公司都在研發(fā)或已推出DPP-4抑制劑與二甲雙胍的固定劑量復(fù)方制劑。在已經(jīng)上市的此類固定劑量復(fù)方制劑中，沙格列汀與二甲雙胍緩釋劑復(fù)方制劑KombiglyzeXR是首個(gè)被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的含有DPP-4抑制劑和二甲雙胍緩釋劑兩種成分的復(fù)方制劑〔19〕。

總之，沙格列汀可有效控制血糖，與二甲雙聯(lián)合治療可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖達(dá)標(biāo)率，同時(shí)安全性和耐受性良好。沙格列汀對(duì)2型糖尿病患者治療效果，不管年齡、性別、種族、體質(zhì)指數(shù)、地理分布，均具有穩(wěn)定性效果，適用于大多數(shù)2型糖尿病患者，很好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)降糖藥物的合理實(shí)用，具有良好的發(fā)展前景和巨大的實(shí)用價(jià)值空間。

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〔2015-11-12修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號(hào)〕R587

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)05-1102-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.037

通訊作者：王娜(1978-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及代謝病研究。

1北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科

第一作者：李錦華(1977-)，男，主治醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌及代謝病研究。