全新長(zhǎng)鏈非編碼RNA IRAIN在乳腺癌中的表達(dá)及意義

關(guān)艷杰　宋艷秋　徐曉恒　王曉萌　康麗花

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林　長(zhǎng)春　130021)

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全新長(zhǎng)鏈非編碼RNA IRAIN在乳腺癌中的表達(dá)及意義

關(guān)艷杰宋艷秋徐曉恒王曉萌康麗花

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長(zhǎng)春130021)

〔摘要〕目的探討一種全新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA IRAIN 在正常乳腺組織及各分子亞型乳腺癌組織的表達(dá)水平及特點(diǎn)。方法半定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)確定IRAIN mRNA是否表達(dá)于乳腺癌組織中；應(yīng)用實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (qRT-PCR)方法檢測(cè)IRAIN mRNA和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)mRNA在正常乳腺組織及不同分子亞型乳腺癌組織的表達(dá)水平及特點(diǎn)；應(yīng)用鏈方向特異性 RT-PCR(SSRT-PCR)繪制 IRAIN 轉(zhuǎn)錄方向；用DNA測(cè)序方法分析冰凍人乳腺癌組織中IRAIN SNP位點(diǎn)(rs8034564)雜合狀態(tài)及等位基因表達(dá)特點(diǎn)，明確該基因是否呈單等位印記表達(dá)。結(jié)果與正常乳腺組織相比，各分子亞型乳腺癌中IRAIN表達(dá)均降低，其中以三陰性乳腺癌降低最為明顯，人表皮生長(zhǎng)因子2(HER2)陽(yáng)性型乳腺癌IRAIN表達(dá)也明顯低于正常乳腺組織(P<0.05)。Luminal型同樣低于正常乳腺組織，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而對(duì)后三者做兩兩比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IGF-1R在預(yù)后最好的Luminal型中表達(dá)最高，與正常乳腺組織接近，而在預(yù)后差的TNB型和HER2陽(yáng)性型表達(dá)明顯低于正常乳腺組織及Luminal型(P<0.05)。對(duì)TNB型和HER2陽(yáng)性型兩者做比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；IRAIN轉(zhuǎn)錄方向與IGF-1R mRNA 的方向相反，是IGF-1R的反義長(zhǎng)鏈非編碼RNA；IRAIN在人乳腺癌組織中呈單等位基因表達(dá)，且呈單等位基因不均衡表達(dá)。結(jié)論IRAIN是IGF-1R基因的反義長(zhǎng)鏈非編碼RNA，在人乳腺癌組織中呈單等位基因不均衡表達(dá)，可能作為抑癌基因，調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

〔關(guān)鍵詞〕乳腺癌；胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體；長(zhǎng)鏈非編碼RNA

胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF-1R)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路涉及乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療耐藥等多方面，在乳腺癌中表達(dá)高頻率失調(diào)，具體機(jī)制尚不清楚。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)是一類長(zhǎng)度超過200 nt的RNA，其本身不編碼蛋白質(zhì)，但并不是“非功能”RNA，而是在多種層面上調(diào)控基因的表達(dá)水平，廣泛參與包括生長(zhǎng)、分化、發(fā)育及凋亡在內(nèi)的幾乎所有生理或病理過程。課題組導(dǎo)師國(guó)際上首次在IGF-1R基因區(qū)發(fā)現(xiàn)一條全新的長(zhǎng)鏈非編碼RNA，命名為IRAIN。鑒于IGF-1R通路在乳腺癌中的重要地位及IRAIN處于IGF-1R基因區(qū)這一事實(shí)，我們推測(cè)IRAIN在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演一定角色，然而IRAIN在乳腺癌領(lǐng)域的研究尚屬空白狀態(tài)。本研究將重點(diǎn)關(guān)注IRAIN在乳腺癌中的表達(dá)特點(diǎn)及作用機(jī)制，為尋找對(duì)乳腺癌有預(yù)測(cè)、預(yù)后價(jià)值的生物標(biāo)記物及個(gè)體化的乳腺癌治療靶點(diǎn)提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1資料與方法

1.1標(biāo)本采集收集2009年1月至2011年12月吉林大學(xué)第一醫(yī)院病理確診的未經(jīng)化療和放療的原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌組織74例，年齡28~77(中位54)歲；絕經(jīng)者35例；腫瘤大小0~2 cm 18例，2~5 cm 52例，>5 cm 4例；分化程度良好2例，中等39例，差33例；脈管癌栓陽(yáng)性者40例，腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者34例；雌激素受體(ER)陽(yáng)性31例；孕激素受體(PR)陽(yáng)性28例；人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陽(yáng)性27例；增殖指數(shù)(Ki67)<14%者12例。術(shù)中所取標(biāo)本立即由組織標(biāo)本庫(kù)工作人員用液氮冷凍，隨后所有組織-80℃冰箱保存。乳腺癌病理學(xué)診斷依照WHO腫瘤分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)AJCC乳腺癌TNM分期，分級(jí)采用Nottingham聯(lián)合組織學(xué)分級(jí)。ER、PR、HER2及Ki67通過免疫組化的方法檢測(cè)。如免疫組化結(jié)果顯示HER2陽(yáng)性，我們將通過熒光原位雜交(FISH)方法進(jìn)一步確定HER2是否過表達(dá)。根據(jù)2015年St.Gallen乳腺癌分子分型共識(shí)，我們將患者分為以下3組：①三陰性乳腺癌：即TNB型23例，ER和PR陰性，HER2陰性。②HER2陽(yáng)性型：ER和PR陰性，HER2陽(yáng)性20例。③Luminal型：包括Luminal A-like和Luminal B-like，共31例。Luminal A-like：ER和 PR陽(yáng)性(PR≥20%)，HER2陰性，Ki67 低表達(dá)(<14%)；Luminal B-like (HER2陰性)：ER陽(yáng)性，HER2陰性，以及至少下面一種條件：Ki-67≥14%，PR陰性，PR陽(yáng)性低表達(dá)(<20%)；Luminal B-like (HER2陽(yáng)性)：ER陽(yáng)性，HER2陽(yáng)性，任何 Ki-67，任何PR。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1實(shí)時(shí)熒光定量PCR(qRT-PCR)將新鮮冰凍乳腺癌組織進(jìn)行勻漿處理，提取總RNA，采用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(Invitrogen公司，美國(guó))進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。采用SYBR Green熒光染料摻入法，使用ABI7900實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)機(jī)器完成實(shí)驗(yàn)(96 孔)，結(jié)果使用 SDS2.3 軟件系統(tǒng)分析。內(nèi)參基因選用β-actin，為減小誤差每份標(biāo)本做3個(gè)孔，取其平均值，計(jì)算IRAIN和IGF-1R基因的平均閾值循環(huán)數(shù)(Ct)，結(jié)果分析采用目標(biāo)基因與對(duì)照的相對(duì)表達(dá)量，分析方法利用2-ΔΔCt法。

1.2.2鏈方向特異性 RT-PCR(SSRT-PCR)設(shè)計(jì)成對(duì)的5′和3′端特異性寡核苷酸引物，以冰凍乳腺癌組織總RNA為模板用熱穩(wěn)定的ThermoScript逆轉(zhuǎn)錄酶(Thermo，美國(guó))和特異性引物在60℃高溫下逆轉(zhuǎn)錄，以獲得方向特異性cDNA片段，接下來(lái)以SS-cDNA作為模板進(jìn)行PCR，聚丙烯酰胺凝膠電泳檢測(cè)目的片段PCR擴(kuò)增產(chǎn)物。

1.2.3測(cè)序分析IRAIN 單等位基因表達(dá)使用SNP 位點(diǎn)(SNP#rs8034564，A/G)來(lái)區(qū)分親本來(lái)源的兩條等位基因。提取冰凍人乳腺癌組織標(biāo)本基因組DNA(gDNA)SNP 位點(diǎn)(SNP#rs8034564，A/G)設(shè)計(jì)引物，進(jìn)行PCR 反應(yīng)，將產(chǎn)物測(cè)序，如果該位點(diǎn)為雜合子A/G，繼續(xù)提取該標(biāo)本mRNA，并逆轉(zhuǎn)錄為cDNA，PCR后測(cè)序，比對(duì)測(cè)序結(jié)果，明確是否存在單等位基因表達(dá)現(xiàn)象。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用GraphPad Prism 5繪制各種分子亞型乳腺癌中IRAIN和IGF-1R基因表達(dá)圖，采用SPSS19.0軟件非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1IRAIN和IGF-1R在各分子亞型乳腺癌及正常乳腺組織的表達(dá)與正常乳腺組織相比〔2.763(0.925 6,13.2)〕，各分子亞型乳腺癌中IRAIN表達(dá)均降低，其中以三陰性乳腺癌降低最為明顯〔0.494 9(0.132 5，1.377)，P=0.007〕，HER2陽(yáng)性型乳腺癌IRAIN表達(dá)也明顯低于正常乳腺組織〔0.727 7(0.231 4，3.572)，P=0.034〕。Luminal型同樣低于正常乳腺組織，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔1.164(0.321 2，2.447)，P=0.089〕。而對(duì)后三者做兩兩比較，TNB型與HER2陽(yáng)性型(P=0.433)、TNB型與Luminal型(P=0.061)及HER2陽(yáng)性型與Luminal型(P=0.322)之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IGF-1R在預(yù)后最好的Luminal型中表達(dá)最高〔2.060(1.305,5.575)〕，與正常乳腺組織接近〔1.936(1.041,2.710)〕，而在預(yù)后差的TNB型〔0.591 2(0.403 2,1.166)〕和HER2陽(yáng)性型〔0.405 3(0.194 9,0.722 5)〕表達(dá)明顯低于正常乳腺組織及Luminal型(P<0.05)。對(duì)TNB型和HER2陽(yáng)性型做比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.081)。

2.2IRAIN 方向分析選取IRAIN 基因上兩個(gè)不同位置，在多個(gè)乳腺癌患者組織上應(yīng)用SSRT-PCR方法確定IRAIN轉(zhuǎn)錄方向，其結(jié)果均是一致的，IRAIN轉(zhuǎn)錄方向與IGF-1R mRNA 的方向相反，闡明IRAIN為IGF-1R的反義LncRNA。 見圖2。

1~4：HER2陽(yáng)性型；5~7：Luminal型；8~10：TNB型圖1　IRAIN在乳腺癌組織中表達(dá)下調(diào)

(A)IGF-1R/IRAIN基因位點(diǎn)示意圖，pIRAIN：IRAIN 啟動(dòng)子被反方向轉(zhuǎn)錄；pIGF-1R：IGF-1R 編碼RNA 啟動(dòng)子被正向轉(zhuǎn)錄；(B) IRAIN LncRNA 是一反義LncRNA，使用5′端或3′端寡核苷酸合成鏈特異的cDNAs，以此為模板行PCR以決定IRAIN 轉(zhuǎn)錄方向 M：100 bp marker；input：SSRT-PCR前總RNA圖2　IRAIN基因位SSRT-PCR圖

2.3乳腺癌中IRAIN單等位基因表達(dá)共檢測(cè)48例乳腺癌患者，其中18例SNP 位點(diǎn)為雜合子，均存在單等位基因表達(dá)，見圖3。乳腺癌組織基因組為A/G 雜合子，但I(xiàn)RAIN在乳腺癌中表達(dá)單等位基因“A”和“G”。單等位基因呈不均衡表達(dá)，等位基因“A”優(yōu)勢(shì)表達(dá)，18例SNP位點(diǎn)為雜合子的患者中，16例(89%)表達(dá)等位基因“A”，只有2例(11%)表達(dá)等位基因“G”。

1~6：為個(gè)體樣本；乳腺癌組織中IRAIN基因組DNA為A/G雜合子，但逆轉(zhuǎn)錄DNA中IRAIN只表達(dá)單等位基因A或G圖3　IRAIN在乳腺癌組織中單等位基因表達(dá)

3討論

本研究找到了一種全新的與乳腺癌的關(guān)系密切的LncRNA-IRAIN，在正常乳腺組織中IRAIN普遍高表達(dá)，而在浸潤(rùn)性乳腺癌組織中表達(dá)異常，呈普遍低表達(dá)，并且IRAIN mRNA在侵襲性最強(qiáng)、預(yù)后最差的三陰性乳腺癌中表達(dá)量最低。

我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明IGF-1R在預(yù)后最好的Luminal型中表達(dá)最高，與正常乳腺組織接近，而在預(yù)后差的TNB型和HER2陽(yáng)性型表達(dá)明顯低于正常乳腺組織及Luminal型。IGF-1R在預(yù)后最好的Luminal型中表達(dá)最高這一結(jié)果似乎與以前的體外研究觀點(diǎn)相矛盾，他們認(rèn)為IGF-1R表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化及惡性腫瘤形成〔1〕。但該觀點(diǎn)來(lái)自于轉(zhuǎn)基因小鼠模型，可能與實(shí)際人體內(nèi)狀況有差別。也有一些研究〔2~5〕表明IGF-1R在分化好的ER表達(dá)的乳腺腫瘤中高表達(dá)，這與我們的研究結(jié)果一致。我們的IGF-1R表達(dá)在ER陽(yáng)性與ER陰性乳腺癌中不同的論斷是被一些體外實(shí)驗(yàn)所支持的：在ER陽(yáng)性細(xì)胞系中IGF-1R和ER協(xié)同刺激細(xì)胞增殖〔6〕，但在ER陰性細(xì)胞系，刺激IGF-1R不能誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂，但它的促遷移作用仍然存在〔7，8〕。循環(huán)血中IGF-1濃度升高被認(rèn)為是女性發(fā)生乳腺癌的高危因素〔9，10〕，但最近對(duì)17項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明這種危險(xiǎn)相關(guān)性僅局限于ER陽(yáng)性的乳腺癌〔11〕。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈的支持這樣一個(gè)概念：IGF-1R在ER陽(yáng)性的與ER陰性TNB型及HER2陽(yáng)性型乳腺癌中生物學(xué)意義及預(yù)后意義是完全不同的。我們推測(cè)很可能IGF-1R高表達(dá)、ER陽(yáng)性的Luminal型乳腺癌屬于具有獨(dú)特的生物學(xué)特性及良好預(yù)后的一大亞類，分化好的ER陽(yáng)性乳腺癌尚可通過ER和IGF-1R信號(hào)通路保持生理性的生長(zhǎng)控制。IGF-1R的表達(dá)特點(diǎn)提示在相對(duì)分化程度較高的乳腺腫瘤中，增殖同樣需要IGF-1R。因此，同ER 相似，IGF-1R有可能成為分化程度高的乳腺癌治療的有效靶點(diǎn)。這可能部分解釋抗IGF-1R新藥在乳腺癌臨床試驗(yàn)中失敗的原因。而在ER陰性的TNB型及HER2陽(yáng)性型乳腺癌中腫瘤細(xì)胞發(fā)展到非IGF-1R依賴狀態(tài)，IGF-1R賦予乳腺癌細(xì)胞最初始的轉(zhuǎn)移能力，在其發(fā)展與演變過程中有其他致癌作用更強(qiáng)的基因的參與，我們的結(jié)果恰好為這些臨床前研究提供了一致的充足的臨床證據(jù)。

根據(jù)表達(dá)方向LncRNA可分為正義LncRNA、反義LncRNA、雙向LncRNA。其中，反義LncRNA因其結(jié)構(gòu)特殊而備受關(guān)注，它是生物體內(nèi)一類與其他轉(zhuǎn)錄物序列互補(bǔ)的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄物，可與互補(bǔ)的RNA通過堿基互補(bǔ)配對(duì)形成雙鏈RNA。本結(jié)果表明 IRAIN 的表達(dá)與 IGF-1R mRNA 的方向相反，為反義LncRNA。它可以通過與其他RNA形成RNA互補(bǔ)雙鏈、改變?nèi)旧|(zhì)重塑等形式調(diào)控靶基因的表達(dá)，并有可能在疾病發(fā)生中發(fā)揮獨(dú)特的作用。另外根據(jù)作用部位的不同，反義LncRNA可分為兩類：順式反義LncRNA和反式反義LncRNA。IRAIN是位于15號(hào)染色體IGF-1R基因位點(diǎn)的反義轉(zhuǎn)錄物，屬于順式反義LnC RNA。根據(jù)重疊的相對(duì)方向和重疊程度，順式反義LnC RNA又可分為：頭對(duì)頭重疊、尾對(duì)尾重疊和完全重疊3 種形式，本課題組另外研究人員已經(jīng)繪制出IRAIN結(jié)構(gòu)，起始于 IGF-1R 基因內(nèi)含子 1，跨越 IGF-1R 啟動(dòng)子、外顯子 1，全長(zhǎng)5 366 bp，屬于完全重疊形式，有可能 IRAIN 是通過轉(zhuǎn)錄碰撞或者與正義轉(zhuǎn)錄物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子和(或)順式調(diào)控元件(啟動(dòng)子)來(lái)影響正義轉(zhuǎn)錄物IGF-1R的表達(dá)。在乳腺癌組織中檢測(cè)IGF-1R 和IRAIN的結(jié)果顯示，IRAIN 表達(dá)與 IGF-1R 相比呈較低水平表達(dá)。同時(shí)，在侵襲性最強(qiáng)的三陰性乳腺癌患者中，IRAIN 表達(dá)水平最低，可能釋放了這種“競(jìng)爭(zhēng)性的轉(zhuǎn)錄抑制”，進(jìn)而IGF-1R 基因被激活，最終細(xì)胞不受控制地生長(zhǎng)、擴(kuò)增、侵襲和轉(zhuǎn)移，提示 IRAIN 可能作為一個(gè)抑癌基因在乳腺癌起著重要的作用。

一些基因存在優(yōu)先表達(dá)一個(gè)等位基因的現(xiàn)象，即所謂的“單等位表達(dá)基因”。我們發(fā)現(xiàn)IRAIN這種非編碼RNA在乳腺癌中呈單等位基因表達(dá)，更獨(dú)特的是，IRAIN的單等位基因并不是隨機(jī)的單等位基因表達(dá)，而是呈不平衡表達(dá)，IRAIN似乎更喜歡其中含“A”的等位基因的表達(dá)，即等位基因“A”優(yōu)勢(shì)表達(dá)。然而，目前還不清楚等位基因“A”的優(yōu)勢(shì)表達(dá)是否與這種非編碼RNA的功能相關(guān)，未來(lái)我們將進(jìn)一步開展有益的探索。

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〔2015-12-31修回〕

(編輯曹夢(mèng)園)

Expression and clinical significance of a novel long non-coding RNA IRAIN in breast cancer

GUAN Yan-Jie, SONG Yan-Qiu, XU Xiao-Heng,etal.

Tumor Center, the First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, Jilin, China

【Abstract】ObjectiveObjectives To explore the expression and characteristics of a novel LncRNA-IRAIN illustrated in normal breast tissues and different breast cancer molecular subtypes.MethodsIRAIN mRNA expression was confirmed in breast cancer tissue by semi quantitative reverse transcription polymerase chain reaction(RT-PCR). IRAIN mRNA and IGF-1R mRNA were tested for the expression level and features in normal breast tissue and different breast cancer molecular subtypes by quantitative real time polymerase chain reaction (qRT-PCR). IRAIN transcription orientations were mapped by strand-specific RT-PCR (SSRT-PCR). Heterozygous state and allele expression features of IRAIN SNP site (rs8034564) were analyzed in frozen human breast cancer tissues with DNA sequencing approaches for confirming if the gene was monoallelic imprinting expressed.ResultsIRAIN expression was low in all molecular subtypes. Among them, the triple negative breast cancer became the most prominent in the reduction of IRAIN expression, and the HER2 over-expression subtype also dropped considerably compared with the normal group. The differences were significant. The expression of IRAIN in Luminal subtype was also lower than that of the normal, but there was no significant difference. In pairwise comparison of the last three group suggested no significant difference (P>0.05). The expression of IGF-1R was the highest in Luminal subtype which had the best prognosis, and was close to that in the normal breast tissue, while in poor prognostic types such as TNB and HER2+, the expression was significantly lower than that of the normal group and Luminal group (P<0.05). The difference between TNB and HER2+ subtype was not significant (P>0.05). The transcription orientation of IRAIN was the opposite to that of IGF-1R mRNA. IRAIN was transcribed antisense to IGF-1R in breast cancers and was monoallelicly expressed in cancer tissues. However, it was interesting to note the expression of the "A" allele was favored over the "G" allele.ConclusionsIRAIN is transcribed antisense to IGF-1R and monoallelicly expressed in breast cancer tissue, unequally. IRAIN could be treated as antioncogene to regulate the growth of tumor cells.

【Key words】Breast cancer; Insulin-like growth factor 1 receptor; Long noncoding RNA

〔中圖分類號(hào)〕R73

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)05-1029-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.003

通訊作者：康麗花(1977-)，女，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，主要從事乳腺癌非編碼RNA方面的研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助課題(81502277)

第一作者：關(guān)艷杰(1990-)，女，在讀碩士，主要從事乳腺癌的靶向治療研究。