解開人體腸道的健康密碼

楊天

人體腸道內(nèi)有多達(dá)1000多種的共生微生物，其中絕大部分是細(xì)菌，總重量1.5公斤左右

2016年2月，上海市兒童醫(yī)院官方微信發(fā)布公告，招募18至40歲、排便規(guī)律、富有愛心的健康人士擔(dān)任腸道微生物志愿者。若能定期捐獻(xiàn)新鮮糞便，其中的腸道微生物就有可能用于兒童的腸道微生物移植治療。

腸道微生物，也叫腸道菌群，是近年來微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、基因?qū)W等領(lǐng)域最引人關(guān)注的研究焦點(diǎn)之一。

2015年，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的Jeffrey I.Gordon教授成為諾貝爾獎的熱門候選人。他和他的團(tuán)隊(duì)，研究的正是人與腸道微生物間的復(fù)雜關(guān)系。

生物學(xué)家曾經(jīng)以為，人體是一座自給自足的生物孤島。然而最近10多年的研究表明，人體是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中有數(shù)以萬億的細(xì)菌和其他微生物寄居在我們的身體，尤其是腸道里。用諾貝爾醫(yī)學(xué)獎得主喬舒亞·萊德伯格的話說，“人是與其共生的微生物構(gòu)成的超級生物?！?/p>

“腸道菌群能夠保護(hù)和滋養(yǎng)我們的身體，也可能產(chǎn)生毒素，破壞我們的身體。因此，它是人體腸道里的健康密碼?！眹鴥?nèi)最早系統(tǒng)開展微生物分子生態(tài)學(xué)研究的學(xué)者，上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)特聘教授趙立平對《瞭望東方周刊》說。

人體第二基因組

在人體腸道層層疊疊的絨毛和褶皺中，無數(shù)的細(xì)菌、真菌、病毒聚集于此，并構(gòu)成了一個微生物的“小社會”。

現(xiàn)代科學(xué)研究表明，人體腸道內(nèi)有多達(dá)1000多種的共生微生物，其中絕大部分是細(xì)菌，總重量1.5公斤左右，而我們每天排出的糞便中，干重量的50%以上也是由這些細(xì)菌及其“尸體”構(gòu)成的。腸道菌群編碼的基因總數(shù)是人類基因的100多倍。因此也被稱為“人體第二基因組”。

如今，已經(jīng)有越來越多的科學(xué)家將腸道菌群視為一個整體，認(rèn)為它是人體的重要器官。

腸道菌群并非與生俱來。胎兒在母親子宮中所處的是一個幾乎無菌的環(huán)境，因此其腸道內(nèi)也是無菌的。胎兒出生之后的幾天內(nèi)，細(xì)菌通過分娩時陰道物質(zhì)攝入、哺乳時的口腔攝入以及空氣吸入等途徑進(jìn)入新生兒體內(nèi)，并在腸道內(nèi)定植，形成新生兒最初的腸道菌群。

近期的《Cell Host & Microbe》雜志上，通過宏基因組測序分析，科學(xué)家們分析了新生兒和母親的腸道菌群。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，自然生產(chǎn)的嬰兒和剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道菌群存在很大差異，前者更接近他們的母親。隨著嬰兒長大，其腸道菌群也漸趨穩(wěn)定和成熟，越來越接近成人。

已鑒定出的細(xì)菌類群有百余個

目前，已經(jīng)鑒定出的細(xì)菌類群有百余個，包括擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、芽孢桿菌、腸球菌、腸桿菌等。

“這些細(xì)菌在腸道里生存，會用掉很多營養(yǎng)，同時也會產(chǎn)生代謝廢棄物，這些廢棄物很多是有生理活性的?！壁w立平介紹。

比如有一類叫短鏈脂肪酸的物質(zhì)，就是腸道里的有益菌把膳食纖維分解轉(zhuǎn)化后形成的一些產(chǎn)物，這些產(chǎn)物對產(chǎn)生它的細(xì)菌來說，已經(jīng)沒有用了，但是對于人體的腸道細(xì)胞是很好的能源，而且它還能進(jìn)入血液，為人體其他細(xì)胞提供營養(yǎng)。

還有一些致病菌，如引起食物中毒的沙門氏菌、導(dǎo)致腹瀉的致病性大腸桿菌等，它們一般不常駐在腸道內(nèi)。但是若不慎攝入，則有可能在腸道內(nèi)大量繁殖，對人體造成危害。

另一類條件致病菌是腸道菌群中的“不確定因素”。它們在正常的腸道中數(shù)量不多，一般作為“看客”存在，不會大量繁殖構(gòu)成威脅。但當(dāng)人體遭受重大傷害或疾病時，它的數(shù)量就會上升，上升到一定程度就能穿透腸壁，到達(dá)血液中，引起敗血癥，因此是很危險的。

腸道細(xì)菌會引發(fā)哪些疾病

在早期的研究中，腸道菌群更多地被認(rèn)為是和消化、營養(yǎng)作用聯(lián)系在一起的。而隨著研究的深入，腸道菌群與人體健康之間聯(lián)系的密碼也在被一一解開。

越來越多的研究表明，腸道細(xì)菌通過影響它們寄主的信號通路可能引發(fā)癌癥、代謝綜合征、甲狀腺病變等疾病。

2010年，趙立平提出了“慢性病的腸源性學(xué)說”，認(rèn)為長期食用高脂肪、低纖維的食物，可以造成腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，增加進(jìn)入血液的毒素的量，誘發(fā)慢性炎癥，從而導(dǎo)致肥胖、糖尿病、冠心病等慢性病的發(fā)生。

2014年，浙大一院李蘭娟院士團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志發(fā)表了科研成果論著，揭示了腸道菌群與肝硬化的秘密。

2014年，發(fā)表在美國《科學(xué)家》雜志上的一篇文章則指出，越來越多臨床文獻(xiàn)表明大腦和腸道微生物組之間存在雙向信號。心理和生理壓力可以影響腸道微生物群組成和代謝活動，不僅如此，通過實(shí)驗(yàn)改變腸道微生物也可以影響大腦情感行為和相關(guān)系統(tǒng)。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這樣的猜測，改變腸道微生物組對于人類自閉癥譜系障礙、焦慮、抑郁和慢性疼痛大腦等疾病發(fā)揮病理生理作用。

菌群失調(diào)

趙立平告訴本刊記者，人體內(nèi)的腸道菌群數(shù)量雖然龐大，卻并非簡單堆積在一起，而是有一定的組成結(jié)構(gòu)的。它們之間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。而一旦這種平衡被打破，就會引發(fā)菌群失調(diào)。

環(huán)境因素、飲食和生活習(xí)慣、精神因素、身體創(chuàng)傷、抗生素的使用等都會影響腸道菌群的平衡。

據(jù)趙立平介紹，對于腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)特征有兩種描述方法。一種是看其中包含哪些種類的細(xì)菌，另一種是看這些細(xì)菌具備哪些功能基因。

如果單從種類來看，不同年齡、性別、種族、民族以及飲食結(jié)構(gòu)不同的人群之間都有菌群差別。但如果從功能基因的組成來看，人和人之間的菌群差異就沒那么大了。健康人的菌群功能基因都很類似?！八晕覀儾荒芄鈶{一個人腸道里的菌群種類來判斷他是否健康?！?/p>

趙立平認(rèn)為，需要通過大規(guī)模菌群樣本的基因測序，來繪制人體健康菌群的圖譜，而這項(xiàng)龐大的工作如今正在世界上慢慢展開。

在日常生活中，對于腸道菌群健康與否的簡單判斷，可以通過觀察大便來實(shí)現(xiàn)。

“大便是最能直接反映菌群特征的，也是菌群調(diào)節(jié)的一個重要觀察窗口。”趙立平說，大便的顏色、形狀、氣味可以較直觀地反映出一個人近期腸道健康狀況，“若長期便秘或腹瀉、大便發(fā)黑發(fā)臭等，一定要引起足夠的重視，這說明你的腸道菌群可能已經(jīng)出現(xiàn)問題了?！?/p>

調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是一個根本性的措施

趙立平教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明，膳食結(jié)構(gòu)對菌群的影響顯著超過一個高密度脂蛋白基因的突變的作用。來自加州大學(xué)舊金山分校和哈佛大學(xué)Peter J. Turnbaugh研究小組的科學(xué)家們后來利用五種不同的近交系小鼠和超過200只遠(yuǎn)交群小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，相比于宿主基因型，飲食對個體腸道菌群環(huán)境改變起到更為重要作用。

“要保持腸道菌群的健康，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)是一個根本性的措施?！壁w立平說。

少吃肉、多吃蔬菜水果、不要飲酒過量等，這些養(yǎng)生方法都有助于保證腸道菌群的健康運(yùn)行。但趙立平也指出，要把一個人的腸道菌群調(diào)整到最佳狀態(tài)，不產(chǎn)生致癌物和引起發(fā)炎的物質(zhì)等，還是很有難度的。

“這需要大量的研究，把人的飲食結(jié)構(gòu)中的各種成分對菌群的影響做得更深入細(xì)致，然后再看怎么糾正改造，這完全應(yīng)該成為營養(yǎng)和食品研究的新方向?！壁w立平說。

近幾年，關(guān)于膳食纖維影響腸道菌群的研究漸趨明朗。2016年開年的《自然》雜志上，美國斯坦福大學(xué)一個研究小組的研究成果頗受矚目。他們通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有著人類腸道菌群的小鼠如果飲食中缺乏膳食纖維，其腸道菌群中微生物的多樣性會顯著下降。如果連續(xù)四代都是如此，即便改回富含膳食纖維的飲食也無法恢復(fù)菌群的原本狀態(tài)。

補(bǔ)充益生菌靠譜嗎

但是，科學(xué)家們也發(fā)現(xiàn)，短期和少量的膳食干預(yù)并不能明顯地改善腸道菌群。

另一種改善腸道菌群狀況的辦法也為人們所熟知——通過補(bǔ)充益生菌來增加腸道內(nèi)有益菌的數(shù)量。

目前，在我國已有22種益生菌制劑被批準(zhǔn)用于臨床，其適應(yīng)證為功能性胃腸道疾病及兒童腹瀉病。在幽門螺桿菌感染、腸易激綜合征、炎癥性腸病、肝膽疾病、乳糖不耐受及新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、濕疹等疾病中也作為輔助用藥推薦使用。

趙立平強(qiáng)調(diào)，益生菌的活性和有益作用，根據(jù)不同的菌株特性而有所區(qū)別。在同一種益生菌中，不同菌株可能有30%的基因不一樣，某些菌株有益，另一些菌株也可能有害。所以要進(jìn)一步分清用來做益生菌的菌株有哪些功能基因，給人服用前也要先查清他的腸道里是否缺這類菌，如果不缺，就沒有必要補(bǔ)充。

“因?yàn)槊總€人的腸道菌群都不盡相同，所以利用個性化的菌種組合來調(diào)節(jié)不同人群的腸道菌群是我國未來益生菌產(chǎn)業(yè)的一個發(fā)展方向?！壁w立平說。

糞菌移植有風(fēng)險嗎

除了通過“吃”來調(diào)節(jié)人體的腸道菌群，近年來一種把有益菌“種”進(jìn)人體的做法也愈發(fā)紅火。這就是糞菌移植，通俗地說，就是把經(jīng)過處理的健康人的糞便液灌進(jìn)患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。

2013年，糞菌移植首次被寫入美國醫(yī)學(xué)指南，用于復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染的治療。同時其用于炎癥性腸病等腸內(nèi)外疾病的治療，也已引起廣泛關(guān)注。

上海市兒童醫(yī)院一位負(fù)責(zé)捐獻(xiàn)糞便志愿者招募的醫(yī)生此前透露，腸道微生物移植治療已經(jīng)在該院進(jìn)行了兩年多。2013年，該院曾成功用這種方法治好了一名患兒的偽膜性腸炎，之后醫(yī)院建立了一個腸道菌群庫，但捐獻(xiàn)者主要是患者父母和醫(yī)務(wù)工作者，于是想通過招募擴(kuò)大菌群庫的容量，用于有需要的兒童腸道微生物移植治療。

實(shí)際上，在美國、荷蘭等國，近幾年已建立起一些糞便銀行。但如何對糞菌移植進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑u估和監(jiān)管，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）面臨的一大難題。FDA指出，雖然在不少案例中，這種治療手段都顯示出了良好的效果，但它的安全性和有效性還沒有在對照試驗(yàn)中得到充分驗(yàn)證。

趙立平告訴本刊記者，目前的糞菌移植還是存在風(fēng)險的。因?yàn)槟c道菌群很復(fù)雜，里面的條件致病菌種類很多，用現(xiàn)有的檢測方法不一定能都檢測出來。如果不幸使用了帶有病菌的糞便，病人不但不能被治療，甚至?xí)腥拘碌募膊。酥劣猩荨?/p>

在趙立平看來，糞便捐獻(xiàn)比較負(fù)責(zé)任的做法是經(jīng)過嚴(yán)格檢查，挑選出身體健康的志愿者，對他（她）的菌群進(jìn)行深度測序，同時通過長時間的飲食調(diào)理，把他（她）的菌群調(diào)節(jié)到最佳狀態(tài)，再收集其此時的大便樣品保存，將來提供給病人使用。