sHLA-G檢測在妊娠早期流產(chǎn)中的研究進展

夏小艷 徐潔歡 李耀軍

（長沙衛(wèi)生職業(yè)學院 湖南長沙 410100）

sHLA-G檢測在妊娠早期流產(chǎn)中的研究進展

夏小艷 徐潔歡 李耀軍*

（長沙衛(wèi)生職業(yè)學院 湖南長沙 410100）

先兆流產(chǎn)是婦產(chǎn)科常見病之一，不僅損害婦女的身心健康，甚至還可能帶來一系列的家庭問題，增加社會不穩(wěn)定因素。然而，先兆流產(chǎn)的病因目前尚不清楚。目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期流產(chǎn)病因主要包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素四個方面。本文從可溶型人白細胞包抗原-G（sHLA-G）的特點、其與妊娠的關(guān)系、sHLA-G在早期流產(chǎn)中的作用四個方面對近幾年來報道的研究進行綜述，旨在給廣大婦產(chǎn)科臨床工作者及科研工作者的提供一定的理論參考依據(jù)及研究思路。

sHLA-G 妊娠 早期流產(chǎn)

早期流產(chǎn)是指在妊娠12周前自然終止者。隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展和不良生活方式的影響，近年來，流產(chǎn)的發(fā)生率呈上升趨勢。同時，妊娠早期流產(chǎn)也是對母嬰造成危害很大的產(chǎn)科常見疾病，已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生問題。其發(fā)病機制不明確，目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠早期流產(chǎn)病因主要包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素四個方面。從免疫學觀點來看，妊娠是一種特殊類型的“半同種異體移植”現(xiàn)象?？扇苄腿税毎乖?G（sHLA-G）、其與妊娠的關(guān)系、

作為免疫耐受分子之一，參與母體免疫耐受的誘導與維持。其表達水平與胚胎發(fā)育密切相關(guān)。本文就sHLA-G在早期先兆流產(chǎn)中的研究進展綜述如下：

1　可溶型人白細胞包抗原-G（sHLA-G）的特點

HLA-G 是非經(jīng)典的MHC-Ib類分子，可由胚胎及胸腺細胞產(chǎn)生，最早發(fā)現(xiàn)于絨毛膜外的細胞滋養(yǎng)層［1］，隨后發(fā)現(xiàn)它在器官移植中的免疫耐受和腫瘤細胞及病毒感染細胞中的免疫逃逸起重要作用［2］。HLA-G目前已經(jīng)有7種獨立形式，包括4種膜結(jié)合亞型（HLAG1、G2、G3、G4）和3種血清可溶亞型（HLA-G5、G6、G7），其中血清可溶型HLA-G廣泛存在與母胎表面。Morales 等［3］采用單抗檢測法檢測發(fā)現(xiàn)，HLA-G5在胎盤表面廣泛分布，并在絨毛膜、蛻膜及母體血液均有表達，HLA-G6在浸潤于蛻膜中的細胞滋養(yǎng)層、絨毛膜滋養(yǎng)層也有表達。HLA-G5 遍布胎盤并在絨毛膜、 蛻膜及母體血液均有表達， HLA-G6 在浸潤于蛻膜中的細胞滋養(yǎng)層、 絨毛膜滋養(yǎng)層也有表達。

2　sHLA-G與妊娠的關(guān)系

免疫學觀點認為，妊娠是一種特殊類型的“半同種異體移植”現(xiàn)象。成功的妊娠依賴于母體免疫耐受和胚胎自身的發(fā)育。sHLA-G由滋養(yǎng)細胞分泌，經(jīng)胎盤進入母血中，其濃度隨著妊娠的孕周不同而有所變化，以孕10-12周為最高峰。HLA-G在妊娠中主要起母胎免疫耐受作用，母胎免疫耐受是一種主動的免疫耐受，人白細胞抗原G（HLA-G）可能作為母胎對話的媒介，其通過與蛻膜中的自然殺傷細胞、輔助性T淋巴細胞、B細胞上的受體相結(jié)合，抑制這些免疫細胞的功能，從而阻斷母體對胎兒的免疫應(yīng)答，保護妊娠順利進行。候彩英［4］等采用ELISA法檢測120名正常妊娠至足月分娩的孕婦早、中、晚孕期體內(nèi)血清sHLA-G水平，其中早、中、晚期平均孕周分別為（8.5±0.7）周、（18.4±0.4）周、（37.8±1.0）周，結(jié)果顯示血清sHLA-G的水平在正常妊娠的早、中、晚孕期的均值依次為（11.96± 4.27）μg/L、（11.50±4.17）μg/L、（10.72±3.40）μg/L，差異無統(tǒng)計學意義，提示血清sHLA-G水平在正常妊娠整個過程中差別不大，其對維持胎兒的正常發(fā)育具有重要意義。此外，有研究報道［5］血清sHLA-G水平的降低與先兆子癇及子癇的發(fā)生有一定關(guān)系，先兆子癇及子癇患者體內(nèi)血清sHLA-G水平較正常孕婦體內(nèi)顯著下降，差異有統(tǒng)計學意義。

3　sHLA-G在早期流產(chǎn)中的作用。

不少研究報道稱低水平的sHLA-G是導致反復流產(chǎn)的原因［6-8］。Noci等［9］研究發(fā)現(xiàn)，sHLA-G水平高于平均值者妊娠率明顯高于sHLA-G低于平均值者，這就提示sHLA-G表達水平是妊娠成功的基本和必要條件。Fatih Keskin［10］等采用橫斷面研究方法，對比40例正常妊娠孕婦及早期流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G水平，研究發(fā)現(xiàn)，異常妊娠者血清sHLA-G水平明顯低于正常對照組，（16.8［8.5-35.8］vs.26［11-135］U/mL，P＜0.001），提示sHLA-G可能在妊娠期的生理性免疫耐受中發(fā)揮一定的作用，將稽留流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G水平與正常妊娠孕婦相比，發(fā)現(xiàn)稽留流產(chǎn)者血清sHLA-G水平明顯低于正常妊娠者，這可能提示sHLA-G在妊娠期間的生理免疫耐受方面扮演著一個潛在的角色，但其對稽留流產(chǎn)風險檢測及預(yù)測的確切作用及其潛在的臨床應(yīng)用價值還需進一步詳細研究。范倩［11］等采用雙抗夾心ELISA法定量比較16例正常妊娠婦女與16例自然流產(chǎn)患者血清sHLA-G水平發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)組血清sHLA-G水平明顯低于正常妊娠組，差異有統(tǒng)計學意義，提示血清sHLA-G水平在維持妊娠過程中有重要作用。鄧順生［12］等研究正常妊娠、先兆流產(chǎn)及稽留流產(chǎn)孕婦體內(nèi)血清sHLA-G水平發(fā)現(xiàn)，按sHLA-G值高低排序依次為正常妊娠組、先兆流產(chǎn)組、稽留流產(chǎn)組，且差異兩兩比較均有統(tǒng)計學意義。

張?zhí)祢湹龋?3］通過定量對比測定35例孕30天左右孕婦、20例未孕婦女血清中的sHLA-G的表達，其中35例早孕者有24例超聲見到胚芽為早期妊娠組，11例未見胚芽為不明原因流產(chǎn)組，結(jié)果顯示早期妊娠組血清中sHLA-G的表達水平為（62.35±1.02）U/mL，原因不明性流產(chǎn)組為（27.74±0.95）U/mL，未孕組為（20. 56±0.79）U/m L，其中早期妊娠組血清中sHLA-G的表達水平顯著高于原因不明性流產(chǎn)組，提示妊娠早期孕婦血清中sHLA-G與妊娠成功有直接關(guān)系，sHLA-G降低可能會導致原因不明性流產(chǎn)的發(fā)生。上述學者的研究均提示妊娠早期孕婦體內(nèi)血清sHLA-G水平下降者，其發(fā)生流產(chǎn)的概率將會增加，然而，目前并沒有發(fā)現(xiàn)有研究報道顯示sHLAG作為預(yù)測早期流產(chǎn)發(fā)生的臨界值范圍，這有待進一步研究。此外，sHLA-G在輔助生殖胚胎移植方面的作用也有研究報道。呂晶［14］等研究發(fā)現(xiàn)，在胚胎培養(yǎng)液中sHLA-G的表達水平與胚胎的發(fā)育潛能及其種植能力間存在正相關(guān)關(guān)系。Dirk Kotze［15］等一項有關(guān)sHLAG在輔助生殖方面的多中心研究結(jié)果證實，在降低多胎妊娠的前提下，sHLA-G的表達是一個協(xié)助改善妊娠結(jié)局的非常有價值的非侵入性胚胎標記。

4　結(jié)語

據(jù)我們所知，國內(nèi)外多數(shù)學者普遍報道母體血清sHLA-G低水平是導致反復流產(chǎn)的原因，但是由于絕大多數(shù)研究絕大多數(shù)未將流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G與正常妊娠孕婦血清sHLA-G相比，即使個別有將流產(chǎn)孕婦血清sHLA-G與正常孕婦比較，但研究樣本過小，導致其得出的結(jié)論有待進一步論證。也有研究稱血清sHLA-G高水平可能并不是健康妊娠的必不可少的條件。然而，sHLA-G水平呈現(xiàn)怎樣的變化趨勢在先兆流產(chǎn)結(jié)局預(yù)測中的研究目前甚少。因此，孕婦血清sHLA-G的確切作用及潛在的對先兆流產(chǎn)等異常妊娠結(jié)局風險預(yù)測的臨床應(yīng)用價值需要進一步詳細的研究。sHLA-G 將成為生殖免疫學研究領(lǐng)域中的一個重要的診斷指標。接下來的研究應(yīng)著重闡明sHLA-G 的低水平表達與妊娠失敗之間的確切關(guān)系； 如果這種評估可靠，重組sHLA-G將成為誘導妊娠免疫耐受， 提高胚胎移植成功率的一個強有力的工具。

［1］Kovats S，Main EK，Librach C，et al.A classⅠantigen， HLA-G，expressed in human trophoblasts［J］.Science，1990，248（4952） ： 220-223.

［2］Carosella ED，Moreau P，Lemaoult J，et al. HLA-G： from biology to clinical benefits［J］.Trends Immunol，2008，29（03）：125-32

［3］Morales PJ，Pace JL，Platt JS，et al.Placental cell expression of HLAG2 isoforms is limited to the invasive trophoblast phenotype［J］.J Immunol，2003，171 （11）：6215-6224

［5］Dorota D K， Bogdan K， Jacek R，et，al.The concentrations of soluble HLA-G protein are elevated during mid-gestation and decreased in pre-eclampsia［J］.Folia Histochemica et Cytobiologica，2012，50（02）：286-5

［6］van der Meer A， Lukassen HG， van Cranenbroek B， Weiss EH，Braat DD， van Lierop MJ， et al. Soluble HLA-G promotes Th1-type cytokine production by cytokine-activateduterine and peripheral natural killer cells. Mol Hum Reprod 2007，13：123-，133.

［7］Hackmon R， Koifman A， Hyodo H， Glickman H， SheinerE， Geraghty DE. Reduced third-trimester levels of soluble human leukocyte antigen G protein in severe preeclampsia.Am J Obstet Gynecol 2007，197：255.e1-5

［8］Cecati M， Giannubilo SR， Emanuelli M， Tranquilli AL，Saccucci F. HLA- G and pregnancy adverse outcomes. Med Hypotheses 2011，76：782-4

［9］Noci I，F(xiàn)uzzi B，Rizzo R， et al.Embryonic soluble HLA-G as a marker of developmental potential in embryos［J］.Hum Reprod，2005，20（01）：138-146

［10］Fatih K， Ahmet K， Mustafa A，et al. Maternal serum soluble Hla-g levels in Missed abortions［J］. Medicina （Kaunas） 2013，49（10）：435-443.

［11］范倩，汪泓，朱雄峰等.血清中sHLA-G水平與自然流產(chǎn)的關(guān)系［J］.臨床醫(yī)學，2011，30（05）：383-384

［12］鄧順生，劉慶猛，何平生.血清sHLA-G水平和絨毛中HO-1蛋白的表達與早期流產(chǎn)的相關(guān)性研究［J］.浙江醫(yī)學，2013，35（21）：1908-1910

［13］張?zhí)祢?，劉雨生，童先宏?早期妊娠中血清sHLA-G水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系［J］.臨床輸血與檢驗，2008，10（02）：148-150

［14］呂晶，周從容.可溶性人類白細胞抗原G與胚胎發(fā)育關(guān)系的初步研究［J］.生殖與避孕，2014，34（09）：706-712

［15］Mette D，Trine L.Perin，Snezana D，et al.Soluble Human Leukocyte Antigen-G in Seminal Plasma is associated with HLA-G Genotype： Poss ible Implications for Fertility Success［J］.American Journal of Reproductive Immunology，2016，1：89-105.

R71

A

1674-2060（2016）05-0143-02

長沙市科技局指導性科技計劃項目；項目編號：K15ZD002-33

李耀軍，副主任醫(yī)師、副教授，研究方向：婦科腫瘤及婦科常見病診治。