經(jīng)顱直流電刺激治療阿爾茨海默氏病臨床療效觀察

王東，賈頤，盧春暉

經(jīng)顱直流電刺激治療阿爾茨海默氏病臨床療效觀察

王東1，賈頤2，盧春暉3

目的：探討經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）治療阿爾茨海默氏?。ˋD）的臨床療效。方法：AD患者120例隨機(jī)分為對(duì)照組和tDCS組各60例，對(duì)照組給予假電流治療，tDCS組給予tDCS治療，連續(xù)治療5個(gè)療程，比較2組治療前及治療后、治療后1月和2月簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）和韋氏成人智能量表評(píng)分以及治療前后事件相關(guān)電位（P300）的潛伏期、波幅和反應(yīng)時(shí)間。結(jié)果：tDCS組治療后的MMSE評(píng)分高于治療前，且持續(xù)上升（P＜0.05）；治療后、治療后1月和治療后2月的MMSE評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）；tDCS組治療后的詞匯表、信息以及數(shù)字廣度評(píng)分高于治療前（P＜0.05），治療后、治療后1月和治療后2月詞匯表、信息以及數(shù)字廣度評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05）；tDCS組治療后的P300電位潛伏期低于治療前（P<0.05）和對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論：tDCS治療顯著改善AD患者的認(rèn)知功能，降低其P300潛伏期。

經(jīng)顱直流電刺激；阿爾茨海默氏??；韋氏成人智能量表；聽覺事件相關(guān)電位P300

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退化疾病，患者的認(rèn)知活動(dòng)發(fā)生障礙[1]。其發(fā)病機(jī)制是神經(jīng)元活性發(fā)生異常，繼發(fā)認(rèn)知功能缺陷[2]。臨床藥物治療很難得到理想療效。有研究顯示重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）定位在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)，能改善記憶、語言和執(zhí)行能力[3,4]。為探討經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）治療AD的療效，本研究對(duì)120例AD患者進(jìn)行對(duì)照研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2015年1月我院收治的AD患者120例，均符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。所有患者經(jīng)CT或MRI檢查排除其他原因引起的彌漫性腦萎縮和老年癡呆癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：卒中病史；代謝紊亂；主要內(nèi)科疾病或癲癇、和其他形式的癡呆；開顱手術(shù)史。所有患者在入組前1周，未服用擬膽堿能藥、抗抑郁藥、抗精神病藥或鎮(zhèn)靜催眠藥物。所有患者分為2組各60例：①對(duì)照組，男34例，女26例；年齡（68.5±7.2）歲；發(fā)病年齡（65.5±7.8）歲；持續(xù)時(shí)間（3.0±2.6）年；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（mini-mental state examina-tion，MMSE）評(píng)分（18.4±3.9）分；伴高血壓3例，糖尿病25例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病20例，缺血性心臟病5例，老年性震顫6例；②tDCS組，男36例，女24例；年齡（67.3±5.9）歲；發(fā)病年齡（63.8±5.9）歲；持續(xù)時(shí)間（3.5±1.7）年；MMSE評(píng)分（16.9±2.9）分；伴高血壓4例，糖尿病22例，神經(jīng)系統(tǒng)疾病23例，缺血性心臟病6例，老年性震顫4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論后通過，所有患者及其家屬知情后簽署知情同意書。

1.2 方法

2組在接受治療前均給予至少3月的美金剛片劑10 mg/d治療。電刺激治療儀為德國(guó)羅爾夫施耐德電子公司（BA2008-III型）生產(chǎn)，tDCS組給予tDCS治療，脈沖方波，脈寬20 ms，頻率50 Hz，輸出電流2.5～5.0 mA，25 min/d，10 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療5個(gè)療程，療程間間隔2 d。電極定位于背外側(cè)前額葉皮質(zhì)。將陽性電極固定于左側(cè)的背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，陰性電極固定于對(duì)側(cè)眶上區(qū)域，電極在使用前用生理鹽水浸泡以保證其良好的導(dǎo)電性。對(duì)照組接受相同條件下的10 s，且刺激時(shí)間僅持續(xù)30 s（假電刺激治療）。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者在治療前及治療后、治療后1月和2月給予MMSE量表和韋氏成人智能量表評(píng)分。MMSE量表包括以下7個(gè)方面：時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言和視空間，量表總分范圍為0～30分。韋氏成人智能量表評(píng)分量表主要包括操作智商和語言智商分?jǐn)?shù)，和四個(gè)二級(jí)指標(biāo)包括：言語理解（資訊、相似性和詞匯）；工作記憶（算術(shù)和數(shù)字廣度）；知覺組織（圖片完成、推理矩陣和塊設(shè)計(jì)）；處理速度（數(shù)字符號(hào)編碼和符號(hào)搜索）。本研究將患者的詞匯表、信息和數(shù)字廣度三個(gè)方面得分進(jìn)行比較。

采用丹迪Keypoint 5.1誘發(fā)電位儀分別檢測(cè)所有患者治療前后事件相關(guān)電位（P300）的潛伏期、波幅和反應(yīng)時(shí)間。患者處于安靜屏蔽空間內(nèi)，清醒狀態(tài)，仰臥位，精神集中，放松全身肌肉，將記錄電極置于中央中線，參考電極置于右耳垂，前額接地，電極間阻抗< 5 kΩ，分析時(shí)間為600 ms，檢測(cè)方法采用短音刺激，將靶刺激音穿插在非靶刺激音間，隨機(jī)出現(xiàn)，非靶刺激音(頻率為1 000 Hz)出現(xiàn)概率為80%，強(qiáng)度為90 dB，規(guī)律出現(xiàn)。靶刺激音(頻率為2 000Hz)，出現(xiàn)概率為20%，強(qiáng)度為100 dB，患者需對(duì)靶刺激音作按鍵反應(yīng)，儀器自動(dòng)記錄反應(yīng)時(shí)間，重復(fù)2次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后MMSE評(píng)分比較

對(duì)照組治療前后的MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；tDCS組治療后的MMSE評(píng)分高于治療前，且持續(xù)上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；tDCS組治療后、治療后1月和治療后2月的MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組治療前后MMSE量表評(píng)分比較（分，χ±s）

2.2 2組治療前后韋氏成人智能量表評(píng)分比較

對(duì)照組治療前后韋氏成人智能量表評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；tDCS組治療后的詞匯表、信息及數(shù)字廣度評(píng)分高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；tDCS組治療后、治療后1月和治療后2月的詞匯表、信息及數(shù)字廣度評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組治療前后韋氏成人智能量表評(píng)分比較（分，χ±s）

2.3 2組治療前后P300電位比較

2組治療前P300潛伏期、波幅和反應(yīng)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），tDCS組治療后的P300電位潛伏期低于治療前，有顯著性差異（P=0.001）；tDCS組治療后的P300電位潛伏期低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組治療前后事件相關(guān)電位P300比較（χ±s）

3 討論

目前AD發(fā)病機(jī)制存在幾個(gè)假說，主要包括：自由基損傷假說、Tau蛋白假說、β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說、膽堿能神經(jīng)元假說、氧化不平衡假說、谷氨酸興奮性毒性理論和鈣假說等[6]。針對(duì)上述假說研發(fā)的相關(guān)藥物臨床療效不顯著，只能改善癥狀，并不能阻止AD的進(jìn)展，因此，尋找一種能夠徹底治療AD的新方法成為臨床研究的熱點(diǎn)[7,8]。

本研究采用tDCS治療AD患者，結(jié)果顯示相較于對(duì)照組，tDCS組治療后MMSE評(píng)分和韋氏成人智能量表的詞匯表、信息以及數(shù)字廣度評(píng)分提高，P300電位潛伏期降低（P<0.05）。經(jīng)顱電刺激具有無痛和無創(chuàng)等特點(diǎn)，通過對(duì)顱內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)施加刺激達(dá)到改善腦功能的目的[9,10]。但有學(xué)者認(rèn)為經(jīng)顱電刺激治療較困難，因?yàn)楹茈y區(qū)分真假兩種電刺激引起的頭部感覺和肌肉抽搐，或選擇一種較為合理的電刺激強(qiáng)度來進(jìn)行治療。近年的研究發(fā)現(xiàn)tDCS可調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮并產(chǎn)生一系列的良性作用，如作用于突觸，使其產(chǎn)生長(zhǎng)期增強(qiáng)/抑制效果[11,12]。許多研究表明，tDCS通常使用1～2 mA的電流，tDCS在1 mA往往產(chǎn)生極性特異性作用，用陰極tDCS（ctDCS）能降低皮質(zhì)興奮，而陽極tDCS（at-DCS）能增加皮質(zhì)興奮[13]。tDCS的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的后續(xù)效果取決于所施加電流的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度[14]。如雖然2 mA的tDCS刺激運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)產(chǎn)生興奮性比1 mA更為長(zhǎng)久，但2 mA的tDCS反轉(zhuǎn)效果更為強(qiáng)烈，這個(gè)效應(yīng)是否也發(fā)生在其他皮質(zhì)區(qū)尚不清楚[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)的atDCS作用于AD患者的DLPFC區(qū)域可提高AD患者的視覺識(shí)別能力，且效果至少能維持4周。一些研究發(fā)現(xiàn)tDCS能影響患者的執(zhí)行功能，且認(rèn)為左顳葉皮層涉及記憶過程[16,17]。而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DLPFC區(qū)域涉及人的視覺識(shí)別和記憶功能[17]，對(duì)10例AD患者的左側(cè)DLPFC給予2 mA的tDCS 30 min治療后能顯著改進(jìn)患者的文字識(shí)別記憶作用[18]。還發(fā)現(xiàn)重復(fù)atDCS可顯著改善AD大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能障礙[19]。

本研究雖然發(fā)現(xiàn)tDCS對(duì)AD具有潛在的治療作用，但其對(duì)AD患者的學(xué)習(xí)記憶功能的改善機(jī)制還尚不清楚，而影響tDCS療效的因素較多，包括刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)間、刺激極性和刺激位置等，還有待進(jìn)一步研究。

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（本文編輯：王晶）

Clinical Efficacy of Transcranial Direct Current Stimulation on Treatment of Alzheimer's Dis?ease

WANGDong1,JIAYi2,LUChun-hui3.

1.DepartmentofNeurology,TraditionalChineseMedicine,Shanxi714000,China;2.Department ofNeurology,Xi’anGaoxinHospital,Xi’an710065,China;3.Department ofInternal Medicine,ChangqingXinglongyuanHospital of Xi’ancity,Xi’an710018,China

Objective:To investigate the clinical efficacy of transcranial direct current stimulation(tDCS)on treatment ofAlzheimer's disease(AD).Methods:One hundred and twentyAD patients were randomly divided into control groups and tDCS groups with 60 cases in each group.The control group were treated with false current stimulation,and the tDCS group were treated with tDCS for 5 courses.The Mini-Mental State Examination(MMSE)and theWechslerAdult Intelligent Scale scores between the two groups before and after treatment 1-month and 2-month were compared.The event-related potentials(P300)in latency,amplitude and reaction time in the two groups were also compared.Results:The MMSE score in the tDCS group increased continuously and was significantly higher than that before treatment(P<0.05). The MMSE scores in the tDCS group were significantly higher than that in the control group after 1-month and 2-month treatment(P<0.05).Vocabulary,information and digital data breadth scores in the tDCS group were significantly higher than that before treatment(P<0.05),and also higher than that in control group after 1-month and 2-month treatment(P< 0.05).The P300 potential latency after treatment of the tDCS group was significantly lower than that before treatment(P< 0.05),and was lower than that in the control group(P<0.05).Conclusion:Cortical direct current stimulation therapy couldsignificantlyimprovetheAlzheimer'scognitivefunction,andreduceP300latency.

transcranial direct current stimulation;Alzheimer's disease;Wechsler Adult Intelligent Scale;auditory event-related potentials P300

R741;R741.05

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.06.013

1.渭南市中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陜西渭南714000

2.西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科西安710065

3.西安市長(zhǎng)慶興隆圓醫(yī)院內(nèi)科西安 710018

2015-12-30

王東109217505@qq. com