miR-409-3p在腫瘤中的研究進展

左蕊 金路 劉麗 劉小嘉 趙鵬宇 綜述 向小燕 審校

腫瘤的高轉移率、高復發(fā)率和高死亡率給臨床醫(yī)生帶來了巨大的挑戰(zhàn)，雖然手術治療聯(lián)合放化療及分子靶向藥物的臨床應用為患者帶來了希望，但總生存率仍無明顯改善。miR-409-3p在很多腫瘤中異常表達，并且大量數(shù)據(jù)支持其可作為一種新的腫瘤標志物從而給腫瘤的診斷和治療等提供新的幫助。因此深入探討miR-409-3p與腫瘤之間的關系具有重大意義。

1 miR-409-3p與內(nèi)分泌腫瘤

1.1 miR-409-3p與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國發(fā)病占全部種惡性腫瘤的7%～10%，因此深入研究乳腺癌的發(fā)病機制顯得尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)，與白藜蘆醇處理前相比，白藜蘆醇處理后miR-409-3p的表達水平上調了1.6倍[1]。進一步研究報道m(xù)iR-409-3p在乳腺癌組織及細胞系中的表達顯著下降，并且研究還指出miR-409-3p低表達可能與患者的腫瘤大小、淋巴結轉移情況、預后指標Ki-67的表達水平、較差的病理分化及更短的生存期密切相關[2]。miR-409-3p還可以直接靶向ZEB1從而抑制乳腺癌上皮-間質轉化(EMT)過程，從而調控乳腺癌的侵襲和轉移過程[3]。張國強等[4]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p對乳腺癌的抑制作用是通過作用于原癌基因AKT1來實現(xiàn)的，而過表達AKT1可部分解除miR-409-3p對乳腺癌細胞增殖、遷移及侵襲的影響。與在乳腺癌組織及細胞系中不同的是，有研究報道在乳腺癌患者的血漿中miR-409-3p顯著上調[5-6]。綜上，血漿miR-409-3p可以作為診斷及評估乳腺癌預后的一種新的標志物，也支持靶向miR-409-3p/ZEB1或者miR-409-3p/Akt1軸作為乳腺癌潛在有效的靶向治療方法。

1.2 miR-409-3p與甲狀腺癌

乳頭狀甲狀腺癌(PTC)在成人中約占甲狀腺癌病例的60%，所有的兒童甲狀腺癌均為PTC。因此，了解PTC發(fā)生發(fā)展的分子機制是十分必要的。研究發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在PTC組織和細胞系中顯著下調，miR-409-3p可以靶向Cyclin D2從而顯著抑制PTC細胞的增殖并誘導細胞周期導致G0/G1期阻滯，且Cyclin D2表達的恢復可以逆轉miR-409-3p對PTC細胞的抑制作用[7]。該研究證明了miR-409-3p可以靶向Cyclin D2從而在PTC中起抑癌作用，靶向miR-409-3p/Cyclin D2有望成為PTC治療的有效途徑。

2 miR-409-3p與生殖系統(tǒng)腫瘤

2.1 miR-409-3p與卵巢癌

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中最常見的死亡原因，雖然手術、放化療等能夠有效改善患者的生存質量，但患者的生存率仍然很低，其5年生存率約為30%，所以尋找新的治療方向至關重要。有研究最先報道與正常卵巢細胞相比，miR-409-3p在卵巢癌細胞中表達下調[8]。有研究進一步對比了順鉑敏感性卵巢癌細胞與順鉑耐藥性卵巢癌細胞發(fā)現(xiàn)，miR-409-3p在順鉑耐藥性卵巢癌細胞中的表達明顯下降并伴有自噬活性的明顯增加，并且這種作用是通過抑制Fip200介導的自噬而實現(xiàn)的[9]。有研究報道m(xù)iR-409-3p的抑癌作用是通過靶向結合FABP4從而影響卵巢癌細胞的侵襲、轉移能力，作者進一步探討了腫瘤微環(huán)境低氧環(huán)境下miR-409-3p及FABP4的變化情況后發(fā)現(xiàn)低氧可以下調miR-409-3p，從而有可能消除其對FABP4的抑制作用[10]?；趍iRNA可以作為循環(huán)標志物的理論基礎，Zhang等[11]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p不僅在卵巢癌細胞中下調，并且在卵巢癌細胞外泌體中也顯著降低，雖然作者未在體內(nèi)及體外進行實驗，但初步揭示了miR-409-3p可能通過靶向調節(jié)WNT/CTBP1來參與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。這些研究顯然表明，miR-409-3p可以在卵巢癌中作為有效的生物標記物，支持miR-409-3p/Fip200作為改善卵巢癌細胞化學敏感性的靶標。miR-409-3p也可以通過靶向WNT/CTBP1或FABP4而充當有效的抑癌劑。

2.2 miR-409-3p與子宮頸癌

子宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居女性惡性腫瘤的前列。越來越多的證據(jù)表明子宮頸癌的發(fā)生也與miRNA有關。miR-409-3p不僅在宮頸癌前病變中下調，并且miR-409-3p可以抑制宮頸癌細胞中E6癌基因的表達[12]。進一步研究報道m(xù)iR-409-3p不僅在宮頸癌患者的組織中下調，在患者的血清中也被下調，miR-409-3p可以作用于金屬調節(jié)轉錄因子(MTF2)從而降低了MTF2的活性達到抑制宮頸癌細胞的目的[13]。為了進一步探討miR-409-3p與宮頸癌細胞順鉑耐藥性的關系，申利等[14]做了一項研究，給予順鉑干預后，過表達miR-409-3p組癌細胞增殖顯著被抑制，同時Fip200表達水平和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值顯著低于正常對照組和NC對照組。綜上，靶向miR-409-3p/MTF2或者miR-409-3p/E6可能是治療宮頸癌的新方法，并且可以通過靶向miR-409-3p/Fip200調節(jié)自噬水平從而影響宮頸癌細胞的增殖以及改善宮頸癌細胞對順鉑的敏感性，研究也支持循環(huán)miR-409-3p作為宮頸癌的早期標記物。

3 miR-409-3p與消化系統(tǒng)腫瘤

3.1 miR-409-3p與胃癌

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國消化道惡性腫瘤中居第二位，因此探索新的治療靶點對改善患者預后意義重大。Li等[15]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在胃癌組織和細胞系中顯著下調，過表達miR-409-3p可以靶向PHF10顯著抑制細胞增殖并誘導細胞凋亡，且miR-409-3p的表達水平與腫瘤大小和局部浸潤有關。鄧應君等[16]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p能直接通過靶向下調GAB1表達來抑制胃癌細胞遷移和侵襲能力。有研究認為RDX在胃癌中是miR-409-3p的靶標，miR-409-3p可以靶向RDX從而發(fā)揮對腫瘤細胞遷移和侵襲的抑制作用，且miR-409-3p的表達與腫瘤pTNM分期、淋巴結轉移顯著相關[17]。也有研究報道m(xù)iR-409-3p與更長的中位生存期有關[18]?？傊逯衜iR-409-3p有可能成為評估胃癌預后的生物標志物，也可以直接靶向RDX、PHF10或GAB1來抑制胃癌細胞的增殖、侵襲、轉移及誘導胃癌細胞的凋亡，從而起到抑癌作用。

3.2 miR-409-3p與結直腸癌

結直腸癌是世界第三大常見的癌癥，但其分子機制尚未完全闡明，因此深入探索分子機制可以為結直腸癌的診斷和治療以及提高患者的生存率提供新思路。Bai等[19]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在結直腸癌中表達下調，作者進一步證實miR-409-3p是通過靶向下調內(nèi)源性GAB1蛋白表達來抑制細胞遷移和侵襲能力。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p可以通過NLK抑制結直腸癌細胞的轉移、侵襲和增殖能力，且miR-409-3p的低表達與腫瘤大小和局部浸潤顯著相關，但miR-409-3p水平與其他臨床病理特征(包括年齡，性別)無關。術前術后放化療對提高患者的生存質量十分重要，但癌細胞耐藥性的問題十分棘手，具體的分子機制也尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在直腸腺癌患者R(術前放化療有緩解患者)和NR(術前放化療無緩解患者)之間的表達顯著不同，miR-409-3p在NR的組織活檢標本和血清中過表達[21]。Tan等[22]進一步發(fā)現(xiàn)miR-409-3p與奧沙利鉑的耐藥性之間存在負相關，miR-409-3p可以通過與自噬關鍵蛋白Beclin-1結合而抑制Beclin-1的表達和自噬活性從而增強結腸癌細胞的化學敏感性。同其他腫瘤一樣，有研究報道血漿miR-409-3p在早期結直腸癌檢測中具有潛在的臨床價值，在區(qū)分結直腸癌與健康組方面具有很高的診斷準確性[23-24]。因此，我們認為miR-409-3p不僅可以通過靶向GAB1、NLK及Beclin-1抑制結直腸癌的增殖、侵襲和轉移，并且可以改善結直腸癌細胞對放化療的敏感性。miR-409-3p還可能作為檢測和診斷結直腸癌及評估預后的新型潛在生物標記物。

4 miR-409-3p與泌尿系統(tǒng)腫瘤

4.1 miR-409-3p與前列腺癌

前列腺癌在老年男性中常見，我國前列腺癌近年來發(fā)病率也在不斷攀升，因此，探索其發(fā)病機制及尋找有效的靶向藥物十分必要。經(jīng)報道在骨轉移性前列腺癌細胞系中miR-409-3p表達升高，并且與無進展生存期相關，miR-409-3p的致癌作用能夠促進小鼠EMT過程從而促進癌癥的發(fā)生發(fā)展[25]。Yu等[26]也發(fā)現(xiàn)與應用碳離子放射治療(CIRT)之后相比，應用之前miR-409-3p在前列腺癌患者血清外泌體中有更高的表達。進一步研究發(fā)現(xiàn)在前列腺癌相關基質(CAS)中miR-409-3p高表達，miR-409-3p經(jīng)由細胞外囊泡(EVs)從前列腺基質成纖維細胞轉移至周圍癌上皮被攝取可能導致抑癌基因(RSU1，PHC3和抑癌候選物1)的抑制，從而促進腫瘤生長和相鄰腫瘤上皮的EMT過程[27]。因此，miR-409-3p似乎是一種有潛力的治療靶標，可以通過靶向腫瘤抑制因子從而阻止前列腺癌患者的EMT過程。miR-409-3p也可以作為一種敏感的生物標志物為前列腺癌的診斷及預后評估作出貢獻。

4.2 miR-409-3p與膀胱癌

膀胱癌是一種侵襲性上皮腫瘤，是最常見的尿路惡性腫瘤。有研究指出miR-409-3p可能是膀胱癌的潛在抑癌基因，致癌基因c-Met是miR-409-3p的靶標，miR-409-3p可以通過抑制c-Met來發(fā)揮其對癌細胞遷移和侵襲的抑制作用，作者還發(fā)現(xiàn)兩種細胞外基質降解酶MMP2和MMP9可能是miR-409-3p的下游效應蛋白，可能通過靶向c-Met間接抑制MMP2和MMP9的表達，進而抑制其局部浸潤和轉移的能力[28]。進一步研究證實c-Met也可以反向調節(jié)miR-409-3p的表達，這種相互調節(jié)的結果使膀胱癌細胞中c-Met信號通路的激活最大化[29]。有研究還發(fā)現(xiàn)血清miR-409-3p的表達水平及miR-409-3p/miR-423-5p比率與罹患膀胱癌的風險顯著相關[30]。綜上，miR-409-3p通過靶向c-Met在膀胱癌的侵襲和轉移中扮演重要角色，也可以作為早期膀胱癌風險的新循環(huán)標志物。

4.3 miR-409-3p與腎細胞癌

腎細胞癌占腎惡性腫瘤的85%左右，嚴重威脅人類健康。有研究在轉移性腎細胞癌鑒定出miR-409-3p的下調[31]。Wang等[32]報道缺氧可以促進腎透明細胞癌的糖酵解和存活能力，并可以下調miR-409-3p的表達，進一步的研究證實miR-409-3p可以靶向抑制PDK1來抑制腎透明細胞癌細胞增殖和糖酵解。因此，靶向miR-409-3p/PDK1可能是治療腎透明細胞癌患者的新方法。

5 miR-409-3p與呼吸系統(tǒng)腫瘤

肺癌是全世界與癌癥相關死亡的最常見原因，但肺癌的潛在分子機制仍不清楚，因此迫切需要揭示潛在的致癌機制，并確定新的治療靶標。研究發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在典型肺類癌中顯著上調，而有淋巴結轉移的肺類癌中，miR-409-3p顯著下調[33]。進一步研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌組織中的miR-409-3p明顯下調，并且miR-409-3p表達與腫瘤分化程度、pTNM分期和淋巴結轉移密切相關，且作者證實了miR-409-3p可以通過靶向c-Met使Akt信號失活，從而抑制肺腺癌細胞的增殖、侵襲并誘導其凋亡[34]。ZEB1是有助于非小細胞肺癌侵襲和轉移的關鍵轉錄因子，LncRNA ZEB1反義RNA 1(ZEB1-AS1)相對于ZEB1是反義方向，與癌基因在促進腫瘤生長中起相似的作用。Qu等[35]發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌細胞中miR-409-3p表達降低，進一步實驗證實ZEB1-AS1可以靶向miR-409-3p導致ZEB1表達增加，而ZEB1的上調可增加ZEB1-AS1的轉錄，從而形成一個正向的調節(jié)反饋環(huán)。徐佳靈等[36]研究發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌細胞中過表達miR-409-3p后，靶基因ELF2的蛋白表達水平顯著減少，細胞的增殖能力也被明顯抑制。大量的研究證實了循環(huán)miRNA的診斷性能，有研究報道m(xù)iR-409-3p在正常健康組與非小細胞肺癌患者血清中有差異性表達[37]。Zhou等[38]進行驗證后發(fā)現(xiàn)與正常組對比，miR-409-3p在肺腺癌血漿中明顯上調。綜上，miR-409-3p通過靶向miR-409-3p/c-Met軸為我們提供了有關肺腺癌干預和治療的新方案，也是肺腺癌患者預后良好的獨立影響因素。一種新型的ZEB1-AS1/miR-409-3p/ZEB1反饋環(huán)在非小細胞肺癌中扮演重要角色，靶向miR-409-3p/ELF2也可作為治療非小細胞肺癌的新途徑。而且miR-409-3p不僅可以作為新的靶點治療肺癌，還有可能成為預后評估和非侵入性診斷的新標志物。

6 miR-409-3p與骨骼系統(tǒng)腫瘤

骨肉瘤是一種最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤，與早期轉移潛力和不良預后有關，其進展的機制尚不十分清楚。有研究報道m(xù)iR-409-3p在骨肉瘤細胞系中下調，并且可以靶向ELF2從而發(fā)揮對骨肉瘤細胞細胞周期的阻滯并誘導細胞凋亡的作用[39]。Wu等[40]發(fā)現(xiàn)miR-409-3p可以通過與Catenin-δ1(CTNND1，p120-catenin)結合從而抑制骨肉瘤細胞遷移和侵襲。有研究報道m(xù)iR-409-3p在骨肉瘤組織和細胞中低表達的水平還與臨床分期和遠處轉移顯著相關，但是與性別、年齡、腫瘤大小無顯著相關性，作者還發(fā)現(xiàn)miR-409-3p在骨肉瘤細胞中的腫瘤抑制作用可能是通過ZEB1發(fā)揮作用的，從而減少骨肉瘤細胞的增殖和侵襲[41]。因此，miR-409-3p可能通過靶向ELF2、Catenin-δ1和ZEB1而在骨肉瘤中發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用。

7 miR-409-3p與神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤

神經(jīng)膠質瘤是最常見的腦部腫瘤之一，死亡率也很高，為了改善神經(jīng)膠質瘤的診斷、預后和治療，人們已經(jīng)在努力探索新的治療靶點。Cao等[42]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質瘤組織和細胞系中miR-409-3p被下調，而miR-409-3p可以靶向HMGN5從而抑制膠質瘤細胞的侵襲和增殖，此外，作者還發(fā)現(xiàn)miR-409-3p可以調節(jié)與惡性腫瘤相關的MMP2和Cyclin D1的表達。MGMT基因表達的沉默是治療膠質母細胞瘤的一個相關優(yōu)勢。有研究發(fā)現(xiàn)在膠質母細胞瘤中miR-409-3p過表達，且miR-409-3p可以協(xié)同miR-181d-5p調節(jié)MGMT從而影響膠質母細胞瘤對烷基化藥物替莫唑胺的敏感性[43]。在少突膠質瘤中，miR-409-3p表達水平較高的患者預后較差，其下調還與無進展生存期(PFS)相關[44]。而miR-409-3p在腦膜瘤患者血清中的水平顯著升高，并且與更高的復發(fā)率顯著相關[45]?？傊?，提出了一種通過miR-409-3p/HMGN5來治療神經(jīng)膠質瘤的潛在治療方法，也支持靶向miR-409-3p/MGMT可能成為改善膠質母細胞瘤化療敏感性的新途徑。并且miR-409-3p可以作為一種非侵入性檢測手段更好的為神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的臨床診斷和預后評估提供幫助。

8 miR-409-3p與其他系統(tǒng)腫瘤

Weng等[46]發(fā)現(xiàn)在纖維肉瘤中，miR-409-3p可以靶向下調ANG從而抑制ANG對細胞增殖和血管形成的能力進而抑制腫瘤的增殖和轉移。有研究發(fā)現(xiàn)，在舌鱗狀細胞癌中miR-409-3p表達顯著下調，并且與淋巴結轉移和腫瘤分期有關，作者進一步確定了miR-409-3p可以通過靶向RDX抑制舌鱗狀細胞癌的增殖、侵襲和遷移[47]。有研究發(fā)現(xiàn)在彌漫性大B細胞淋巴瘤中miR-409-3p可以下調PI、MAPK和BCR信號通路，并可以增強彌漫性大B細胞淋巴瘤細胞的化學敏感性[48]，從而代表了潛在的新型治療靶標。miR-409-3p也可作為胰腺癌和膽道癌診斷的潛在生物標記[49]，在急性髓細胞性白血病(AML)中也具有獨立預后價值并且與DNMT3B有關，但具體機制還待進一步研究。

9 小結與展望

本文概括了miR-409-3p在腫瘤性疾病中的作用及相關機制，雖然miR-409-3p在少數(shù)腫瘤細胞及體液中的表達水平升高，但目前大量研究數(shù)據(jù)普遍支持miR-409-3p是作為腫瘤抑制劑在腫瘤性疾病中發(fā)揮抑癌作用的。其抑癌作用機制主要是通過作用于原癌基因從而影響腫瘤細胞的生長因子轉導、泛素-蛋白酶、細胞因子-炎癥及B細胞受體信號通路和EMT過程及自噬水平來實現(xiàn)對腫瘤細胞血管形成、增殖、侵襲、遷移的抑制作用以及改善腫瘤細胞對放化療的敏感性。而且大量數(shù)據(jù)支持miR-409-3p的表達水平還與腫瘤的大小、是否有淋巴結轉移、pTNM分期和病理分化程度密切相關。并且由于miR-409-3p在循環(huán)系統(tǒng)中表達穩(wěn)定且不易降解的特性，研究證實其可以作為一種新的敏感的循環(huán)標志物在臨床上為腫瘤的診斷和預后評估作出貢獻?？傮w而言，miR-409-3p可以為腫瘤性疾病的診斷、治療及預后評估帶來新的治療思路，但具體機制尚未完全闡明，有待更多的研究。