納米生物技術在醫(yī)學中的應用

楊慧丁良岳志蓮

（1.河北大學基礎醫(yī)學院，保定 071000；2. Intelligent Polymer Research Institute，University of Wollongong，Wollongong，NSW 2522，Australia）

納米生物技術在醫(yī)學中的應用

楊慧1丁良1岳志蓮2

（1.河北大學基礎醫(yī)學院，保定 071000；2. Intelligent Polymer Research Institute，University of Wollongong，Wollongong，NSW 2522，Australia）

近年來納米材料和納米生物技術在臨床治療及臨床診斷方面的應用越來越廣泛，納米藥物、納米醫(yī)用材料、納米芯片技術、體外診斷試劑逐漸開發(fā)并取得了重要進展。主要從納米醫(yī)療和納米診斷這兩方面對納米材料和納米生物技術的現(xiàn)狀及其發(fā)展前景進行了闡述。

納米生物技術；納米醫(yī)療；納米藥物；納米診斷

納米技術是20世紀80年代發(fā)展起來的一門覆蓋面極廣、多學科交叉的高新技術。當物質(zhì)到達納米尺寸后，其性能就會發(fā)生突變，出現(xiàn)特殊性能，如小尺寸效應、表面效應、量子尺寸效應、宏觀量子隧道效應等。近些年，與生物相關的納米生物技術發(fā)展極為迅速，成為國際生物技術領域的前沿和熱點，在醫(yī)藥衛(wèi)生領域有著廣泛的應用和明確的產(chǎn)業(yè)化前景，特別是納米藥物載體，納米醫(yī)用材料、納米生物傳感器和成像技術以及微型智能化醫(yī)療器械等［1］，將導致診斷和治療手段的新發(fā)展［2］。本文對納米醫(yī)療技術及納米診斷技術兩方面的最新進展進行了總結，對納米生物技術未來的發(fā)展前景做出了展望，以期為納米材料研究和醫(yī)務工作者提供借鑒。

1 納米醫(yī)療

納米技術的研究重點之一就是開發(fā)安全有效的藥物/基因傳遞載體，研究合理的輸送和靶向給藥［2］。目前國際上納米生物技術在臨床上的研究范圍涉及納米藥物包括納米給藥系統(tǒng)［3］、納米生物材料［4］、納米生物相容性器官等領域。

1.1 納米藥物

納米藥物通常是指以合成/天然材料為載體，將藥物通過各種物理或者化學方法引入的體系，也可以是直接將原料藥物加工制成的納米藥物晶體。前者又稱為納米給藥體系，是本文關注的重點。根據(jù)結構和組成不同，納米藥物可以分為納米粒、納米球、納米囊、納米脂質(zhì)體和聚合物膠束等。不同于大部分常規(guī)藥物，納米藥物的生物活性與載體的化學結構和物理性能密切相關。 一方面，可以通過研發(fā)各種化學和工藝方法提高載體的性能以提高納米藥物的療效；另一方面，利用這一特性，結合納米尺寸固有表面效應和小尺寸效應，賦予納米藥物許多常規(guī)藥物不具備的優(yōu)點。

增加藥物的穩(wěn)定性，提高生物利用度。納米藥物可以解決口服易水解藥物的給藥途徑，使原本只能注射的藥物可以直接口服而不破壞療效，提高了藥物的生物利用率［5］。蛋白質(zhì)、多肽及疫苗這類大分子藥物，口服后易被胃酸破壞，且在腸道中很容易發(fā)生蛋白水解，故難以透過腸壁被機體吸收，現(xiàn)在多采用注射給藥，但這常常使病人產(chǎn)生不適，且費用高昂。張磊等［6］采用逆向蒸發(fā)-超聲法制備了胰島素納米脂質(zhì)體，將胰島素以脂質(zhì)體作載體給藥促進胰島素小腸吸收，對胰島素活性有一定的保護作用。

可以實現(xiàn)靶向和定位釋藥，減少藥物的毒副作用。納米藥物在癌癥的治療中具有巨大的應用前景。正常組織中的微血管內(nèi)皮間隙致密、結構完整，納米藥物不易透過血管壁，而實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成納米藥物滯留在腫瘤內(nèi)。這種現(xiàn)象被稱作實體瘤組織的高通透性和滯留效應，簡稱EPR效應。EPR效應促進了納米藥物對腫瘤組織的被動靶向性，從而增加藥效并減少系統(tǒng)副作用。迄今為止，大部分用于臨床研究并且取得明顯效果的納米藥物是基于EPR 效應。納米藥物的最終目的是實現(xiàn)主動靶向治療（生物導彈）?，F(xiàn)在研究的熱點是利用抗體-抗原和配體-受體結合的特異性來修飾納米藥物。 阿霉素作為一種常用抗腫瘤藥物因其較大的心臟毒性和骨髓抑制作用而使其應用受到限制。為減輕這種毒副作用，Suzuki等［7］用抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TER）單抗與脂質(zhì)體偶聯(lián)，制備出可靶向富含TER細胞的免疫脂質(zhì)體包裹阿霉素。結果表明，這種脂質(zhì)體能促進阿霉素進入人白血病K562細胞內(nèi)，大大提高阿霉素對K562細胞的作用。

控制釋放給藥，延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間?？刂漆尫沤o藥系統(tǒng)（CRDDS）是指通過物理、化學等方法改變制劑結構，使藥物在預定時間內(nèi)主動按某一速度從制劑中恒速釋放于作用器官或特定靶組織，并使藥物濃度較長時間維持在有效濃度內(nèi)的一類制劑。藥物控釋可以延長藥物在體內(nèi)的半衰期，解決因藥物半衰期短而需每天重復多次給藥的麻煩；納米藥物要實現(xiàn)延長體內(nèi)的循環(huán)時間，可通過表面修飾來改變微粒的表面性質(zhì)，以達到長循環(huán)的效果：一般而言，增大納米粒的表面親水性、采用非離子表面活性劑、增大表面吸附層厚度等方法可延長納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時間。比如采用熱融分散技術制備的喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒因其表面吸附有Poloxamer188表面活性劑，使其親水性增加，在血液循環(huán)中滯留時間延長，喜樹堿脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)的半衰期顯著長于游離藥物溶液［8］。

可穿過生物屏障。機體有許多天然的生物屏障保護著機體不受損害，但這些屏障的存在也給一些病變的治療帶來困難。許多藥物，尤其是RNA和DNA的遺傳藥物，往往是帶電荷的分子，可以被細胞膜所阻斷，這就需要一種特殊納米顆粒來運輸這些特殊的藥物至細胞核或細胞器中發(fā)揮作用，比如細胞穿透肽修飾過的納米藥物［9］。

基因藥物輸送的媒介。納米基因載體在安全性、基因保護和靶向性修飾上具有優(yōu)勢［10］。納米顆?；蜉d體是一種非病毒載體，將DNA、RNA等基因治療分子包裹在載體之中或鍵合吸附在其表面。載體表面可以用特異性的靶向分子修飾來提高靶向性，進而實現(xiàn)安全有效的靶向性基因治療。自組裝DNA納米結構智能藥物輸送載體已成為一種具有精確結構的納米生物材料。目前研究熱點是開發(fā)智能的通用載體和靶向藥物［11］。加強納米基因載體在體內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率，是其在臨床應用上的突破點。

1.1.1 納米藥物的類型 由于篇幅限制，本文下面著重介紹聚合物納米藥物。迄今為止，用于納米藥物輸送的載體主要是聚合物［12］。因為聚合物主要有以下優(yōu)點：分子量大，由于EPR效應，作為載體能使藥物在病灶部位停留較長時間，延長療效?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)聚合物物理化學性能和自身降解而達到緩釋或控釋藥物的目的。易功能化，可把一些具有靶向作用或控釋功能的組分鍵合在聚合物粒子表面。 可調(diào)控的生物降解性，避免藥物釋放后聚合物載體材料在人體器官聚積，產(chǎn)生毒副作用。

1.1.1.1 聚合物鍵合藥物。聚合物鍵合藥物又稱為聚合物前藥，它們的生物活性取決于鍵合的小分子藥物是否能夠在病變區(qū)被及時釋放出來。傳統(tǒng)的小分子化療藥物在給藥過程中遇到許多問題，如在水中溶解性和穩(wěn)定性較差、體內(nèi)迅速清除、毒副作用大等。聚合物鍵合藥物采用化學橋聯(lián)穩(wěn)定藥物分子，將小分子藥物以可降解的化學鍵鍵合到聚合物骨架上，可以有效避免納米顆粒在體內(nèi)循環(huán)過程中不必要的藥物泄露，而通過不同的化學鍵的選擇，特別是那些對病變局部環(huán)境敏感的化學鍵，如pH和酶敏感化學鍵，可以實現(xiàn)在腫瘤組織或腫瘤細胞內(nèi)的可控釋放，這使得其相對于通過物理相互作用包載型的納米藥物更加具有優(yōu)勢。常見的聚合物骨架包括聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（PGA）、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）。Duncan等［13］研發(fā)了一系列HPMA抗腫瘤鍵合藥物，目前正在進行臨床I、II 期研究?；熕幬锸且訥ly-Phe-Leu-Gly鍵合到聚合物骨架上。通過細胞內(nèi)溶酶體的酶解作用，鍵合的抗腫瘤藥物可以被有效地釋放出來，達到了細胞內(nèi)給藥的要求。再如將galactose鍵合到聚合物骨架上可以有效地增加這些納米藥物的肝靶向性［14］。

1.1.1.2 聚合物-蛋白質(zhì)結合體。聚乙二醇和多糖經(jīng)常用于制備蛋白質(zhì)高分子共價結合體。獲FDA批準可在臨床上使用的聚合物-蛋白質(zhì)結合體大多數(shù)是由聚乙二醇制備的（PEGylation）。PEGylation可增加蛋白質(zhì)的水溶性和穩(wěn)定性，又可降低其相應的免疫原和抗原性，從而延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)半衰期［15，16］。如羅氏公司生產(chǎn)的PEGasys?（Peginterferon Alfa-2a）可以使干擾素在血清中的半衰期提高50-70倍［17］。高分子蛋白質(zhì)結合體的制備方法有：帶有功能基團的高分子鏈與蛋白質(zhì)活性部位直接連接；將與蛋白質(zhì)具有特異結合作用的分子首先與高分子以共價鍵結合，而后實現(xiàn)高分子與蛋白質(zhì)的特異性結合。目前關注的熱點之一是對于具有治療作用的蛋白質(zhì)和催化功能的酶等生物特異性蛋白質(zhì)，與高分子結合后如何保持其生物功能的問題。

1.1.1.3 RNA納米顆粒：在藥物開發(fā)史上，化學藥物和蛋白質(zhì)藥物已出現(xiàn)，RNA藥物或以RNA為目標的藥物將是藥物開發(fā)的第三個里程碑。RNA是由腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）構成的一種核糖核酸高分子. 與Watson-Crick的DNA堿基配對（A-T，G-C）的雙螺旋鏈的結構不同，RNA的二級結構里經(jīng)常出現(xiàn)一些非傳統(tǒng)的堿基配對如環(huán)環(huán)相互作用。通過底端向上的“自組裝”技術，包括模板法和非模板法，RNA分子可以構建種類繁多的和具有生物功能的納米結構。RNA納米治療劑的獨特之處在于，其支架、配體和治療劑都是由RNA組成，由于其均勻的納米級尺寸、良好的生物相容性、低毒性和目標特異性，使其有利于在活的機體內(nèi)應用而不會在正常器官內(nèi)積累［18］，為癌癥的治療提供了參考意見。

Guo等［19］于1986年構建phi29 DNA組裝馬達，是至今所能構建最強大的生物馬達。1987年，Guo等［20］報道了phi29噬菌體中由pRNA（Packaging ribonucleic acid，pRNA）驅(qū)動的納米馬達。該納米馬達的功能是包裹DNA并將DNA運送到病毒衣殼中，ATP為這種RNA馬達提供能量。隨后，（Guo）的研究團隊證明pRNA分子可以經(jīng)過改造構建成二聚體、三聚體和六聚體的納米顆粒，從而開創(chuàng)了RNA納米技術［21，22］。利用此技術，該團隊研發(fā)了一系列多功能RNA納米治療劑，可用于靶向治療腫瘤，且不會損傷正常組織。例如，Rychahou等［23］構建了一種衍生自噬菌體phi29與其復制的DNA包裝成新的噬菌體有關的馬達RNA（packaging RNA）的編碼DNA所形成的三通道交叉的多功能納米顆粒，他們用這種DNA結構做成的納米顆粒去攻擊已經(jīng)發(fā)生結腸癌細胞轉(zhuǎn)移小鼠模型，結果表明這種多功能納米顆粒可以治療結腸癌細胞轉(zhuǎn)移［23-26］。Haque等利用重新改變結構的RNA片段攜帶多達4個治療和診斷模塊構建出了超穩(wěn)定的X形RNA納米顆粒。這些RNA納米顆?？杉{入沉默基因的小干擾RNA，調(diào)控基因表達的micro-RNA，靶向癌細胞的核酸適體，或是能夠催化化學反應的核酶［27］。

1.1.1.4 固體聚合物納米粒子。其制備方法包括單體聚合成聚合物納米粒子和聚合物后分散自組裝形成固體納米粒子。常見聚合物載體有聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚（乳酸-乙醇酸），以及天然大分子如殼聚糖和白蛋白等。藥物通過物理吸附或化學鍵合方法引入載體。Abraxane?是第一個獲FDA批準的聚合納米粒子藥物，用于乳腺癌、肺癌和胰腺癌的治療，由白蛋白納米粒子和鍵合的paclitaxel 組成，尺寸約130 nm［28］。聚合納米粒子作為藥物載體除需具備生物相容性和生物降解性之外，單分散性要好。將納米粒子表面接枝PEG可有效增強分散性和在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性。此外，研發(fā)多功能納米粒子以便提高靶向性也是當今研究的一個熱點。

1.1.1.5 聚合物納米膠束。常見小分子表面活性劑形成的膠束穩(wěn)定性較差，不適于藥物運輸。而聚合物納米膠束，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好，體內(nèi)滯留時間長等優(yōu)點［29，30］。常用于難溶性藥物、大分子藥物及基因治療藥物的載體，還可實現(xiàn)靶向給藥，具有廣泛的應用前景。聚合物納米膠束通常是由具有親水部分和疏水部分的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級大小的核-殼型膠束，尺寸大約20-100 nm。其中親水部分多由PEG組成，疏水部分多由聚乳酸、聚環(huán)氧丙烷、聚氨基酸組成。目前至少有6種聚合物納米膠束抗腫瘤藥物進行臨床研究。

納米藥物是具有巨大發(fā)展前景的新型藥物，其在醫(yī)藥領域的發(fā)展必將引起疾病診斷和治療的革命。目前，納米醫(yī)藥技術的基礎理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善?；A理論方面，人們對納米藥物在體內(nèi)的行為，包括組織分布、藥代動力學和藥效，以及它們與載體的化學結構和物理性能之間的相互關系，都缺乏深入和系統(tǒng)的研究；從制備工藝來講，制備工藝要求操作方便、成本低、易于工業(yè)化放大生產(chǎn)，產(chǎn)品性能要穩(wěn)定。因此，納米技術在醫(yī)藥領域中的研究還需做大量的工作。其未來發(fā)展方向是增強載藥量、提高靶向作用及控釋能力、降低超敏反應［31］。

1.2 納米生物醫(yī)用材料

納米生物醫(yī)用材料是納米材料與生物醫(yī)用材料的交叉，在人類康復工程中發(fā)揮重要作用。納米生物醫(yī)用材料將解決臨床對傷口敷料、人造皮膚、人造血管和組織工程支架、高性能組織修復、器官替換的迫切需求［32-34］，而且已顯示出巨大的潛在應用價值。

材料支架在組織工程中起著重要作用［35］。模仿天然的細胞外基質(zhì)結構而制成的納米纖維生物可降解材料已開始應用于組織工程的修復和再生。由于軟骨再生能力有限，軟骨組織工程領域的發(fā)展具有重要意義，特別是在治療老齡化社會日益流行的大關節(jié)骨關節(jié)炎方面［36］。嵇偉平等［37］采用塑性變形和化學處理方法在Ti6A14V合金上制得一種新型多孔納米晶體，通過體外實驗研究了成骨細胞在納米Ti6A14V合金表面的黏附情況。結果表明，與普通鈦合金相比，納米表面鈦合金早期就能使成骨細胞偽足伸展良好，促進成骨細胞緊密貼壁和早期融合，與細胞黏附相關的Integrin β1的表達也高于普通鈦合金，為將納米技術應用到人工關節(jié)等植入器械領域提供了新的方向［37］。還可以將納米骨材料［38］植入體內(nèi)填充各類型的骨缺損，其網(wǎng)狀結構可生長出很多新生的骨細胞，所有填的納米骨材料，最后會降解消失，骨缺損部能完全被新生骨取代。目前醫(yī)用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料已投入市場，對骨缺損的恢復具有較好的作用。

納米技術與生物醫(yī)學的結合，為醫(yī)學界提供了全新的思路，在醫(yī)學領域的應用已取得一定成果。但目前大多數(shù)研究還處于動物實驗階段，仍需大量臨床試驗予以證實，納米材料應用的生物安全性也有待進一步提高。這就要求生物醫(yī)學研究者與納米材料的研究人員合作需進一步加強，制造出更先進的生物醫(yī)用納米材料。

2 納米診斷學

納米診斷學是納米生物技術在分子診斷中的應用，對于發(fā)展個性化治療具有重要意義。目前納米生物技術在臨床診斷方面的研究主要集中在納米生物傳感器［39，40］和成像技術［41，42］、使用制造納米機器人在細胞水平上進行維修，生物標志物的提取及測定等［43，44］領域，以疾病的早期診斷和提高療效為目標。

2.1 體外生物分子檢測

超靈敏的生物分子檢測方法可以服務于臨床診斷［45，46］。由于待測分子含量很少，因此，對方法的檢測靈敏度有很高要求。納米材料特有的性質(zhì)可以極大地提高分子檢測的靈敏度和簡便性［47，48］，人們研究了各種各樣的超微量生物分子檢測的信號放大方法［49，50］。丁良等［51］利用納米晶體中陽離子交換反應釋放的陽離子來誘導熒光染料，用于痕量生物分子的檢測，取得良好效果。實驗表明基于ZnS納米簇的陽離子交換放大器的檢測性能優(yōu)于酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA），檢測限低1 000倍。標志著利用便攜式床旁檢測設備檢測生物標記物成為可能。

2.2 體內(nèi)診斷

2.2.1 納米金粒子 納米金粒子是一種無毒且生物相容性良好的納米材料，合成方法簡單、粒徑可控，表面化學性質(zhì)活潑，容易修飾或吸附其他物質(zhì)，而且具有獨特的光電性能，因此近年來國內(nèi)外對納米金粒子在生物學領域的應用進行了廣泛的研究。Feng等［52］利用聚乙二醇-葡萄糖-金納米粒（PEGGlu-GNPs）作為成像探針做CT及PET掃描的造影劑，注射納米金粒子后的小鼠，使用高分辨率顯微CT檢查，測定灰度密度和CT測定微粒的排泄隨時間的衰減值。注射PEG-Glu-GNPs后腫瘤的輪廓很容易與周圍組織區(qū)別開來，這種復雜的探針可以實現(xiàn)體內(nèi)疾病的早期診斷，大大有助于癌癥或癌轉(zhuǎn)移的早期發(fā)現(xiàn)。另外，開發(fā)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)參與腦化學的監(jiān)測是一項具有挑戰(zhàn)性的工作，有助于進一步理解生物分子在病理和生理上的作用。Liu等［53］報道了一種新型的封裝有金納米顆粒的玻璃毛細管來感應大腦多巴胺，結果表明，全氟磺酸改進Au/GCNE可成功用于監(jiān)測麻醉大鼠紋狀體的多巴胺。Kempen等［54］用光學顯微鏡和掃描電鏡定位、觀察金納米粒子聚集的腦腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，納米顆粒僅在含有腦腫瘤細胞的區(qū)域內(nèi)聚集，在正常腦組織周圍沒有發(fā)現(xiàn)。

2.2.2 量子點（半導體納米晶體） 量子點是以CdSe為核、CdS或ZnS為殼的核-殼型納米體，具有優(yōu)良的光譜性能。水溶性的量子點在生物化學等研究領域顯示了極其廣闊的應用前景。它的細胞毒性低，可用于活細胞及體內(nèi)非同位素標記的生物分子的超靈敏檢測。李朝輝等［55］利用反相微乳液技術，以CdTe 量子點為核，SiO2為殼，一步制備了表面帶有氨基和磷酸基團的核殼型量子點熒光納米顆粒.該顆粒水溶性好，大小均勻，有效改善了 CdTe 量子點的不穩(wěn)定性，成功實現(xiàn)了對肝實質(zhì)細胞的識別。由于量子點技術有其獨特的標記特點，它必將成為今后生物分子檢測的尖端技術，為DNA 檢測（DNA芯片）、蛋白質(zhì)檢測（蛋白質(zhì)芯片）和探索蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)之間（抗原-抗體、配體-受體、酶-底物）反應原理提供更先進的方法。同時也將極大推動生物顯像技術和生物制藥技術的迅猛發(fā)展，給疾病的診斷和治療帶來巨大進步。

2.2.3 納米磁性顆粒 較大尺度的磁性納米顆粒呈現(xiàn)鐵磁性，在交變磁場的作用下可通過磁滯現(xiàn)象產(chǎn)熱，用于癌癥的靶向熱療［56］。而粒徑小于20 nm的磁性納米顆粒通常顯現(xiàn)出超順磁性，可被廣泛應用于臨床診斷領域。目前在臨床診斷方面較為成熟、發(fā)展較快的應用主要包括：磁共振成像、生物分離、細胞篩選等。（1）磁共振成像（MRI）作為一項新的醫(yī)學影像診斷技術，近年來發(fā)展十分迅速，所提供的特有信息對診斷疾病具有很大的潛在優(yōu)越性。利用超順磁性氧化鐵磁性納米顆粒在生物體組織內(nèi)的特異性分布，有助于提高該部位腫瘤與正常組織的MRI對比度，因而作為造影增強劑被應用于MRI，進行腫瘤及其他疾病的診斷［57］。（2）生物分離。因磁性納米顆粒具有易操控性、比表面積大等優(yōu)點，使功能化的磁性納米顆粒的應用具有很大的吸引力［58］。當前磁分離的研究涉及生物領域的多個方面，如血液中金屬離子的去除，蛋白質(zhì)、核酸等的富集、固定化酶的回收與重復等［59］。 Yan 課題組［60］利用磁性氧化鐵粒子作為載體固定蛋白酶A，并利用其能夠與乙肝病毒表面抗原抗體發(fā)生特異性結合的性質(zhì)，達到測定乙肝病毒的目的。（3）細胞篩選。當組織或血液中僅有微量癌細胞的時候，通過特定的技術就可以精確地檢測到，從而實現(xiàn)對疾病的早期診斷和治療，必將為病人獲得寶貴的治療時間，提高治愈率。所以細胞篩選具有重要的意義。免疫磁珠細胞篩選法可在幾分鐘內(nèi)從復雜的細胞混合物中分離出很高純度的細胞。Mousavi等［61］開發(fā)了一種新型的與金納米條結合的微流控芯片，利用高效免疫磁珠法捕捉人血中極少量的細胞，可以達到簡單而有效的檢測高純度目標細胞的目的?？梢灶A見，在未來，更加精確的細胞篩選技術將是一個非常熱門的研究方向［62］。

雖然功能化的磁性納米材料已經(jīng)有了廣泛的應用，但如何設計更簡單的制備過程和更新穎的功能化方式以使材料本身具有更好的分散性和使用壽命，仍是研究者們探索的方向.

2.2.4 納米生物傳感器 在癌癥研究領域，利用納米技術制成的傳感器可望使各種癌癥的早期診斷成為現(xiàn)實［63］。納米傳感器靈敏度很高，在進行血液檢測時，當傳感器中預置的某種癌細胞抗體遇到相應的抗原時，傳感器中的電流會發(fā)生變化，通過這種電流變化可以判斷血液中癌細胞的種類和濃度。目前越來越多的風險投資正在涌入這一領域，但這一技術在實用中還有一些技術難題需要解決。今后可能會有多種納米傳感器集成在一起被置入人體，以用來早期檢測各種疾病。

2.2.5 生物芯片 生物芯片是基因生物學與納米技術相結合的產(chǎn)物，不同于半導體芯片，它是在很小的幾何尺度的表面積上，裝配一種或集成多種生物活性分子，僅用微量生理或生物采樣，即可同時檢測和研究不同的生物細胞、生物分子和DNA的特性，以及它們之間的相互作用，獲得生命微觀活動的規(guī)律。具有集成、并行和快速檢測的優(yōu)點，生物芯片技術已經(jīng)成為21世紀生物醫(yī)學工程的前沿科技。基于納米結構陣列的蛋白質(zhì)芯片和微流控芯片技術在診斷學和生物傳感技術方面的應用具有巨大的潛力［64］。Ali等［65］制備的基于氧化鎳納米棒的微流控生物芯片，采用電化學檢測法來測定人體血液中的總膽固醇濃度，線性范圍為1.5-10.3 mmol/L，靈敏度高達0.12 mA·mmol-1·cm-2。DNA芯片技術可以快速分析大量的基因信息，從而使生物醫(yī)學工作者可以研究并收集基因表達和變異信息，還可用于監(jiān)測不同的人體細胞和組織基因表達，以檢測癌癥或其它疾病所對應的基因的變化。

2.2.6 納米機器人 納米技術與分子生物學的結合將開創(chuàng)分子仿生學新領域?！凹{米機器人”是根據(jù)分子水平的生物學原理為設計原型，設計制造可對納米空間進行操作的“功能分子器件”。以色列科學家研發(fā)出一種“膠囊相機”，將攝像頭內(nèi)置入比普通感冒藥稍大的膠囊內(nèi)，以大約每秒14張照片的頻率拍攝消化道內(nèi)的情況，并同時傳回外置的圖像接收器，可進行人體消化道腫瘤監(jiān)測。還可將納米機器人注入人體血管內(nèi)，進行全身健康檢查，疏通腦血管中的血栓，清除心臟動脈脂肪沉積物，用于動脈粥樣硬化的治療；可吞噬病毒，殺死癌細胞；可將納米機器人以插入導管的方式引入到尿道或膽道里內(nèi)，直接到達結石所在的部位，并且直接把結石擊碎，進行腎結石、膽結石的治療；還可進行人體器官的修復工作、整容手術、從基因中除去有害的DNA，把正常的DNA安裝在基因中，這樣從根本上治愈遺傳缺陷或病毒，使機體正常運行。未來發(fā)展趨勢是當機器人醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑病變組織后，立即能伸出“手”來取樣進行活檢。納米機器人在體內(nèi)的生物傳感與智能配送生物活化劑有很大潛力［66］。

3 納米材料和納米生物技術的安全性問題

隨著納米技術的迅速發(fā)展，不可避免地導致含有納米顆粒的工業(yè)廢水的排放［67］，納米材料的潛在的免疫毒性機制所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視［68］。納米顆?？芍苯哟┩溉梭w皮膚引發(fā)多種炎癥；可穿透細胞膜，將異物帶入細胞內(nèi)部，對人體腦組織、免疫與生殖系統(tǒng)等方面造成損害等。如二氧化鈦容易在飲用水中聚集，從而污染環(huán)境、影響健康。接觸二氧化鈦納米微粒后，人體肺部將可能出現(xiàn)炎癥。銀納米顆粒目前已被大量使用。研究表明，即使它在環(huán)境中的聚集量很低，也會對水中無脊椎動物造成傷害。碳納米管是工業(yè)和實驗所需的材料，注射了碳納米管的老鼠會產(chǎn)生動脈粥狀化、線粒體脫氧核糖核酸損傷等反應。當攝入量較大時，對肌肉細胞也有毒性，會對人體健康有不利影響。但盡管納米生物技術的應用有一定安全性的問題，它的應用也會越來越廣泛，同時這也為納米技術將來的發(fā)展指明了方向——如何提高其安全性問題是研究的目標之一。

4 發(fā)展前景

納米生物技術具有很大的發(fā)展?jié)摿?，將對傳統(tǒng)醫(yī)學產(chǎn)生深刻影響，為臨床治療及診斷技術研究提供很大的創(chuàng)新機遇和市場前景。在臨床上能夠設計出具有良好生物相容性、靶向性更好的納米藥物、仿生材料和人造器官；設計集體內(nèi)診斷和治療為一體的納米微粒是其發(fā)展方向。在診斷學上設計靈敏度更高、響應性更好的臨床診斷試劑，將為疾病的提前預防和治療提供寶貴的依據(jù)。針對患者之間的異質(zhì)性，納米臨床醫(yī)學和分子生物標記物相結合的個性化醫(yī)療會確保很大的療效和安全性［69］。

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（責任編輯狄艷紅）

The Application of Nanobiotechnology in Medicine

YANG Hui1DING Liang1YUE Zhi-lian2
（1. School of Basic Medicine，Hebei University，Baoding 071000；2. Intelligent Polymer Research Institute，University of Wollongong，Wollongong NSW 2522，Australia）

In recent years， nanomaterials and nanobiotechnology have been growingly applied in the clinical treatment and diagnosis，and the development of nanopharmaceuticals， nanomedicial materials， nanochip technology for diagnosis in vitro， have been going on gradually and progressing significantly. This paper discusses the status and developing prospects of nanomaterials and nanobiotechnology mainly from two aspects of nanomedicine and nanodiagnostics.

nanobiotechnology；nanomedicine；nanopharmaceuticals；nanodiagnostics

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2016.01.009

2015-05-22

楊慧，女，講師，研究方向：分析化學；E-mail：lhz000701@163.com

岳志蓮，女，高級研究員，研究方向：生物材料、藥物輸送、組織工程和再生醫(yī)學；E-mail：zyue@uow.edu.au