化學(xué)制藥中的生物催化技術(shù)應(yīng)用

許開平

（邢臺(tái)市第一中學(xué)，河北邢臺(tái)054024）

化學(xué)制藥中的生物催化技術(shù)應(yīng)用

許開平

（邢臺(tái)市第一中學(xué)，河北邢臺(tái)054024）

自20世紀(jì)70年代起，生物催化技術(shù)這項(xiàng)高新科技被廣泛地應(yīng)用到農(nóng)業(yè)、化學(xué)工業(yè)等領(lǐng)域，并對(duì)綠色化學(xué)、可持續(xù)發(fā)展等理論產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。本文通過對(duì)生物催化技術(shù)特點(diǎn)及應(yīng)用的描述，論述其對(duì)于化學(xué)制藥工業(yè)的重要意義。

生物催化技術(shù)；化學(xué)制藥；發(fā)展前景

從古至今，生物催化始終與人類生活密切相關(guān)。從宏觀角度來看，生物催化與生物轉(zhuǎn)化是人類賴以生存的生態(tài)環(huán)境將太陽輻射的巨大能量加以固化與儲(chǔ)存的有效手段，是地球上一切生物質(zhì)循環(huán)轉(zhuǎn)化的本質(zhì)特征，也是人類從石油文明向“低碳經(jīng)濟(jì)”過渡的最佳途徑；從微觀角度來看，利用酶和微生物細(xì)胞作為生物催化劑進(jìn)行生物催化已有幾千年歷史，古埃及和古代中國(guó)都有對(duì)麥芽制曲釀酒工藝的歷史記載。化學(xué)工業(yè)不斷發(fā)展，推動(dòng)了現(xiàn)代化進(jìn)程，帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)效益的同時(shí)也帶來了嚴(yán)重的環(huán)境污染，因此綠色化學(xué)成為了時(shí)代的主題?；诰G色化學(xué)的十二條準(zhǔn)則，生物催化成為當(dāng)前國(guó)際公共最綠色的化學(xué)轉(zhuǎn)化技術(shù)之一。自2003年以來，生物催化和生物轉(zhuǎn)化技術(shù)的發(fā)展受到我國(guó)政府的高度重視，生物催化與生物轉(zhuǎn)化已經(jīng)作為新一代工業(yè)生物技術(shù)的主體，寫入國(guó)家的中長(zhǎng)期科技規(guī)劃（2006-2020），并得到973計(jì)劃和863計(jì)劃的大力支持。當(dāng)前我國(guó)的原研藥物供應(yīng)還十分缺乏，這就使得我國(guó)迫切希望生物催化技術(shù)能夠應(yīng)用在化學(xué)制藥上，綠色環(huán)保地解決醫(yī)療健康保障問題。

1 生物催化技術(shù)簡(jiǎn)述

1.1 生物催化技術(shù)概念

生物催化（Biocatalysis）是指利用酶或者生物有機(jī)體（細(xì)胞、細(xì)胞器、組織等）作為催化劑進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化的過程，這種反應(yīng)過程又稱為生物轉(zhuǎn)化（Biotransformation）。生物催化通常有2種催化模式，一種是在液相中通過游離的細(xì)胞或酶催化，另一種是采用固定化技術(shù)將酶或細(xì)胞固定在惰性固體表面后再進(jìn)行催化，由于固定化可以使酶或細(xì)胞的穩(wěn)定性增加，易從反應(yīng)系統(tǒng)中分離，且易于控制，可循環(huán)利用，并且便于運(yùn)輸和貯存，有利于自動(dòng)化生產(chǎn)，自20世紀(jì)60年代以來，越來越多的固定化催化被廣泛應(yīng)用在工業(yè)生產(chǎn)、化學(xué)分析和醫(yī)藥等領(lǐng)域[1]。

1.2 生物催化技術(shù)特點(diǎn)

1.2.1 獨(dú)特底物選擇性

因?yàn)榇呋^程中的酶具有專一性的特點(diǎn)，即一種酶只能催化一種特定的底物發(fā)生反應(yīng)，但是一種底物則可能被多種酶催化。生物催化技術(shù)具有的高度選擇性，在手性化合物等精細(xì)化學(xué)品的生產(chǎn)中能夠有效保證生成物的專一程度，這使得生物催化技術(shù)對(duì)于手性活性藥物成分的合成具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[2]。

1.2.2 酶可明顯提高反應(yīng)速率

化學(xué)反應(yīng)的發(fā)生需給予反應(yīng)物能量使其達(dá)到活化態(tài)，催化劑可降低反應(yīng)活化能從而加速反應(yīng)。同無機(jī)催化劑相比，酶降低反應(yīng)活化能的作用更明顯，因而催化效率更高，反應(yīng)的速率更快。大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，酶的催化效率是無機(jī)催化劑的107～1013倍。

1.2.3 降低了對(duì)設(shè)備的要求

酶的作用條件溫和，基本上在常溫、中性、水等環(huán)境中完成，因?yàn)槊溉∽陨矬w，所以其活性在溫和條件下最高，從而避免了無機(jī)催化劑催化所需的高溫高壓條件[3]。

1.2.4 酶的固定化

可以使催化劑反復(fù)循環(huán)使用，酶的固定化是通過物理或化學(xué)方法將水溶性酶束縛或限制于一定固體材料上，仍能進(jìn)行其特有的催化反應(yīng)、并可回收及重復(fù)利用的一類技術(shù)。

1.2.5 生物催化劑可在環(huán)境中完全被降解

生物催化過程一般無污染或少污染，能耗相對(duì)較低，是一種環(huán)境友好的合成方法。生物催化可以有效提高生產(chǎn)效率，一定程度上降低成本，獲得更多的經(jīng)濟(jì)效益，也可以解決傳統(tǒng)化工制藥尚不能解決的問題，推動(dòng)醫(yī)療行業(yè)健康發(fā)展[4]。

1.3 生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用實(shí)例

藥用化合物一般是與人體內(nèi)的酶、蛋白質(zhì)或其他功能性生物大分子發(fā)生特異性作用的活性小分子。因此，在藥物分子的制造過程中引入酶作為催化劑也就成為了可能。

1.3.1 微生物法生產(chǎn)L-苯丙氨酸

L-苯丙氨酸是人體必須的一種氨基酸，也是一種營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑，是氨基酸輸液制品和食品添加劑阿斯巴甜的必須成分，在食品醫(yī)療保健等領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用，年需求量達(dá)數(shù)萬噸。1998年以前我國(guó)并沒有獨(dú)立生產(chǎn)能力，相關(guān)藥物保健品全部依靠進(jìn)口，直到1998年，浙江紹興建成了國(guó)內(nèi)第一條100t/a的L-苯丙氨酸生產(chǎn)線，我國(guó)終于擁有了獨(dú)立生產(chǎn)L-苯丙氨酸的能力。而這條生產(chǎn)線之所以能夠誕生，是因?yàn)橹袊?guó)科學(xué)院成都生物研究所楊順楷等人于1991年成功開發(fā)了L-苯丙氨酸的微生物法生產(chǎn)技術(shù)，利用分離篩選并經(jīng)突變選育而獲得的一株苯丙氨酸解氨酶高產(chǎn)菌種紅酵母Rhodotorula CIBAS A 1401，催化肉桂酸合成L-苯丙氨酸，產(chǎn)物濃度可達(dá)40g/L，底物轉(zhuǎn)化率可達(dá)70%，同期世界水平可以把1987年Onishi等報(bào)道菌株Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸的數(shù)據(jù)作為比較，Endomyces lindneri AJ-6611催化合成L-苯丙氨酸產(chǎn)物濃度為32g/L，底物轉(zhuǎn)化率為71%?？梢钥吹剑?dāng)時(shí)中國(guó)催化合成L-苯丙氨酸的技術(shù)已經(jīng)接近世界級(jí)水準(zhǔn)[5]。

1.3.2 克迪科思（Codexis）公司的生物催化技術(shù)

克迪科思是一家致力于為制藥和絡(luò)合物化學(xué)行業(yè)開發(fā)生物催化劑的公司，該公司所研發(fā)的生物催化技術(shù)曾多次成功地應(yīng)用在了化學(xué)制藥中?？说峡扑脊纠蒙锩复呋ㄉa(chǎn)阿伐他?。⑵胀祝┑幕钚灾虚g體6-氰-3，5-二羥基己酸叔丁酯[6]。使用最為先進(jìn)、基于重組的直接優(yōu)化技術(shù)開發(fā)了3種酶，它們?cè)谏a(chǎn)中具有活性、選擇性和穩(wěn)定性。經(jīng)由2種優(yōu)化酶手性選擇性催化前手性氯酮（即乙烷基-4-氯化乙酰乙酸）和另一種優(yōu)化酶催化的新的生物催化氰化反應(yīng)（氯乙醇轉(zhuǎn)變?yōu)榍璐迹﹥刹剑玫侥康漠a(chǎn)物。在生物催化的基礎(chǔ)上，進(jìn)化酶將還原反應(yīng)的容積產(chǎn)率提高了近100倍，氰化反應(yīng)的容積產(chǎn)率提高了近4 000倍。這種方法減少了生產(chǎn)過程操作單元，避免了對(duì)產(chǎn)品的分餾處理；既保護(hù)環(huán)境和人類健康，又提高了產(chǎn)量，減少了副產(chǎn)，提高了工人操作的安全性。這一方法被美國(guó)Pfizer公司術(shù)用于阿托伐他汀鈣的生產(chǎn)。

2 生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥方面應(yīng)用的前景

科技的進(jìn)步是為了人類社會(huì)的發(fā)展與繁榮，因此要把自然界中普遍存在的生物催化過程應(yīng)用到工業(yè)生產(chǎn)中，生物催化不僅取決于能否找到可與反應(yīng)物有效結(jié)合并發(fā)生催化作用的酶，更取決于生物催化過程相對(duì)于化學(xué)合成等其他工藝路線。而化學(xué)制藥工業(yè)與其他化工類產(chǎn)業(yè)相比，生產(chǎn)規(guī)模較小，純度要求更高，并且不易通過其他工藝生產(chǎn)。因此，化學(xué)制藥成了生物催化技術(shù)的首選目標(biāo)。所以，并不是化學(xué)制藥工業(yè)選擇了生物催化技術(shù)，而是生物催化技術(shù)本來就適合應(yīng)用于化學(xué)制藥工業(yè)中[7]。

過去，生物催化技術(shù)存在研發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)收益見效慢等缺點(diǎn)，隨著基因克隆、DNA測(cè)序、定向進(jìn)化和篩選等技術(shù)的發(fā)展，基因組學(xué)的建立，基因庫數(shù)據(jù)的增長(zhǎng)，代謝工程與途徑工程工業(yè)化的成功應(yīng)用，以及人類對(duì)天然產(chǎn)物生物合成機(jī)理的深入了解，減少了研發(fā)用時(shí)，解決了微生物的選育等問題，大大促進(jìn)了生物催化技術(shù)的發(fā)展，未來生物催化技術(shù)將在化學(xué)制藥工業(yè)中有更廣闊的應(yīng)用空間。

3 結(jié)語

當(dāng)前，化學(xué)制藥工業(yè)普遍面臨著轉(zhuǎn)化率底、污染大、合成條件高、反應(yīng)物昂貴等問題，而生物催化技術(shù)能有效解決這些問題。因此，生物催化技術(shù)將在化學(xué)制藥中發(fā)揮不可取代的作用。生物催化技術(shù)已成為當(dāng)代世界重點(diǎn)發(fā)展的科技之一，美國(guó)早在20世紀(jì)70年代就正式開展生物催化技術(shù)的研究，我國(guó)生物催化技術(shù)發(fā)展較晚，更應(yīng)加大對(duì)生物催化技術(shù)的投入與支持。

[1]陶軍華.生物催化在制藥工業(yè)的應(yīng)用、發(fā)現(xiàn)、開發(fā)與生產(chǎn)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010.

[2]蘇金環(huán),?？?生物催化的發(fā)展與展望[J].生物產(chǎn)業(yè)技術(shù),2010,4(4):28-34.

[3]鄭裕國(guó),柳志強(qiáng),沈寅初.手性醫(yī)藥化學(xué)生物催化綠色制造[J].生物產(chǎn)業(yè)技術(shù),2013,7(6):20-26.

[4]郭勇.酶工程原理與技術(shù)[M].北京:高等教育出版社,2005.

[5]王文學(xué).生物催化技術(shù)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].北方藥學(xué),2013,10(6):65-66.

[6]楊敏,楊順楷.微生物苯丙氨酸解氨酶(PAL)/肉桂酸途徑生物轉(zhuǎn)化制L-苯丙氨酸酶源菌種選育[J].應(yīng)用與環(huán)境生物學(xué)報(bào),1999,5(6):98-270.

[7]羅積杏,薛建萍,沈寅初.生物催化在精細(xì)化工產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用(下) [J].上?；?006,31(4):31-34.

Application of Biological Catalysis Technology in Chemical Industry

Xu Kai-ping
(Xingtai No.1 Middle School,Hebei Xingtai 054024)

Since the 1970s,the high technology of biological catalysis technology is widely applied to the fields of agriculture,chemical industry and so on,also has a far-reaching influence on the green chemistry and sustainable development theory.Based on this,through the description of the characteristics and application of the biological catalytic technology,this paper discussed its importance in the chemical pharmaceutical industry.

Biological catalysis technology;Chemical pharmaceutical;Development prospect

TQ460.6

A

2096-0387（2016）06-0067-03

許開平（1999-），男，漢，河北人，研究方向：生物催化。