聚乳酸在3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品中的研究進(jìn)展*

李俊起，朱愛臣，馬麗霞，張錫霞，王傳棟

（山東省藥學(xué)科學(xué)院，山東省醫(yī)用高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南250101）

1 引 言

聚乳酸屬于熱塑性聚合物，易于加工成型，可通過調(diào)節(jié)聚乳酸的分子量、分子結(jié)構(gòu)及加工手段，控制聚合物材料的力學(xué)性能和降解性能。并且聚乳酸可以在體內(nèi)完全降解，降解產(chǎn)物能被人體吸收，無毒副作用，已被美國 FDA批準(zhǔn)可作為人體植入物［1］。3D生物打印技術(shù)可根據(jù)不同患者的需求，快速精準(zhǔn)地制備出個(gè)性化明顯的產(chǎn)品，解決了傳統(tǒng)加工方法難以制備結(jié)構(gòu)差異化產(chǎn)品的問題［2］。而適用于3D打印可吸收醫(yī)療器械產(chǎn)品材料的選擇非常有限，需具有良好的生物相容性、加工性及降解性，這類材料以聚乳酸、聚乳酸共聚物及共混物為代表，并且聚乳酸采用3D打印的方法制備的產(chǎn)品從外觀看表面光滑、無缺陷及不翹邊［3-6］。成都新柯力化工科技有限公司通過低溫微細(xì)反應(yīng)技術(shù)，將聚乳酸冷凍微細(xì)處理后再進(jìn)行共混增強(qiáng)，對(duì)聚乳酸的沖擊強(qiáng)度、韌性和熱變形溫度都有很大的提高，提升了改性的均勻性，使聚乳酸在3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品中具有更好的應(yīng)用前景［7］。我們總結(jié)了聚乳酸材料在3D生物打印醫(yī)療器械產(chǎn)品中的研究與應(yīng)用，包括骨組織修復(fù)支架，藥物輸送系統(tǒng)及醫(yī)學(xué)模型等。

2 骨組織修復(fù)支架

臨床上修復(fù)骨組織缺損的方法主要是植入相應(yīng)的替代物重塑缺損骨組織的完整性。傳統(tǒng)的方法首先是在體外培養(yǎng)細(xì)胞，細(xì)胞分化黏附在生物支架上，然后植入骨缺損區(qū)，隨著細(xì)胞的分化生長(zhǎng)，支架逐漸降解，最后形成具有生理結(jié)構(gòu)和功能的新生骨組織［8］。由于骨缺損組織結(jié)構(gòu)的不規(guī)則性，傳統(tǒng)的方法很難做到植入物與缺損骨組織的完全匹配，而3D打印的生物立體支架可解決這一問題，利用3D打印技術(shù)制造的骨組織修復(fù)支架可以精確控制支架的形狀、大小和結(jié)構(gòu)［9-10］。而聚乳酸材料利于細(xì)胞的黏附、分化和生長(zhǎng)，并隨骨組織的修復(fù)而逐漸降解被人體吸收，適用于3D打印骨組織修復(fù)支架的研究。

以聚乳酸（PLA）或聚（D，L-乳酸-ε-己內(nèi)酯）為原料，采用3D打印技術(shù)可制得具有不同內(nèi)部孔結(jié)構(gòu)的可降解生物組織工程支架，如立方形、菱形、螺旋形等孔結(jié)構(gòu)［11］。Jansen等采用3D打印技術(shù)制備了具有規(guī)整螺旋孔結(jié)構(gòu)的PLA支架，研究結(jié)果表明該組織工程支架能促進(jìn)鼠前成骨細(xì)胞的黏附與增殖［5］。以甲基丙烯酸修飾的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸（PLA-PEG-PLA）三嵌段共聚物為原料，通過3D打印技術(shù)，可制得多孔或非多孔水凝膠，所得水凝膠具有較窄的孔徑分布、良好的貫通性和力學(xué)性質(zhì)能促進(jìn)人間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附和生長(zhǎng)［12］。Cho等通過3D打印技術(shù)制備了聚己內(nèi)酯/乳酸-乙醇酸共聚物（PCL/PLGA）生物支架，經(jīng)過RGD修飾后該支架能提高人脂肪衍生干細(xì)胞的黏附、增殖和成骨分化，并能促進(jìn)顱骨缺損區(qū)的骨再生［13］。徐奕昊采用3D打印技術(shù)制備了聚乙醇酸/聚乳酸（PGA/PLA）鼻翼組織工程支架，保留了鼻翼軟骨的精細(xì)結(jié)構(gòu)［14］。

Vacanti等首先提出將PLA、PGA作為軟骨細(xì)胞體外培養(yǎng)基質(zhì)材料，并通過組織工程的方法成功獲得新生軟骨［15］。Sherwood等采用3D打印技術(shù)，制備了上層組分為乙醇酸-乳酸共聚物/左旋聚乳酸（PLGA/PLLA），下層為乙醇酸-乳酸共聚物/磷酸鈣（PLGA/TCP）的軟骨支架。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示軟骨細(xì)胞在該支架上培養(yǎng)6周后可形成軟骨組織，支架成骨區(qū)的力學(xué)強(qiáng)度可達(dá)到與人新生松質(zhì)骨同一數(shù)量級(jí)［16］。張登央等采用3D打印技術(shù)制造了乙醇酸-乳酸共聚物/羥基磷灰石（PLGA/HA）多孔復(fù)合生物材料支架，復(fù)合材料的拉伸強(qiáng)度和彎曲強(qiáng)度是正常人軟骨的5.35倍和5.25倍，并且該支架可支持人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（HMSC）增殖和分化為軟骨細(xì)胞，生物安全性試驗(yàn)結(jié)果也符合國家醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［17］。連芩等選擇PLA、聚乙二醇凝膠、β-磷酸三鈣陶瓷等多生物材料利用3D打印技術(shù)制備羊膝關(guān)節(jié)支架，支架在置換初期能較好地恢復(fù)缺損關(guān)節(jié)的力學(xué)環(huán)境，為大面積骨軟骨缺損的修復(fù)提供了一種新的治療方案［18］。Pati等采用3D打印技術(shù)制備了PCL/PLGA/β-TCP復(fù)合輸卵管間充質(zhì)干細(xì)胞（hTMSCs）的支架，植入小鼠體內(nèi)骨缺損部位，培養(yǎng)一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)缺損部位幾乎完全被修復(fù)，形成大量的類骨組織［19］。孫梁等通過3D打印技術(shù)制備了PLGA/β-TCP復(fù)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）的人工骨載體材料，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明骨缺損愈合，新生骨痂連接缺損斷端并塑形，支架材料的降解速度與成骨速度相一致，能很好的修復(fù)骨缺損部位［20］。張海峰等采用3D打印技術(shù)制備了PLA-HA復(fù)合骨髓基質(zhì)細(xì)胞的支架，結(jié)果表明PLA-HA支架具有良好的細(xì)胞相容性，可作為骨組織工程支架進(jìn)行骨修復(fù)［21］。

3 藥物輸送系統(tǒng)

理想的藥物輸送系統(tǒng)能維持藥效的穩(wěn)定釋放，針對(duì)靶細(xì)胞、組織或器官能有效穩(wěn)定的釋放藥物，盡量減少藥物帶來的副作用。藥物的輸送系統(tǒng)要想保證藥效的穩(wěn)定，載體要求不能影響藥物的藥效，有相應(yīng)的藥物釋放通道，并能在藥效釋放完畢時(shí)降解吸收，不對(duì)人體產(chǎn)生副作用。PLA采用3D打印技術(shù)制備藥物輸送系統(tǒng)成為本領(lǐng)域的熱點(diǎn)，PLA已被批準(zhǔn)植入人體材料，并且最終可降解被人體吸收，3D打印技術(shù)可根據(jù)不同要求制備相應(yīng)的多孔三維立體支架，在支架中負(fù)載藥物，起到消炎或促進(jìn)組織器官再生的功能［22］。

伍衛(wèi)剛采用3D打印技術(shù)將左氧氟沙星及妥布霉素負(fù)載于PLA粉末材料中，制備了多藥緩釋型多孔載藥人工骨，結(jié)果顯示人工骨呈多孔結(jié)構(gòu)，孔徑大小為50～100μm，孔與孔之間相互貫通［23］。Dong等將抗結(jié)核藥物負(fù)載于納米級(jí)HA和PLA為載體的支架材料中，作為藥物輸送系統(tǒng)修復(fù)重建由脊柱結(jié)核引起的骨缺損［24］。Water等將呋喃妥因加入PLA輔料中，采用3D打印技術(shù)制備了個(gè)性化藥物緩釋片劑，有效地抑制了金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)［25］。Weisman等采用3D打印技術(shù)制備了不同形狀的聚乳酸基藥物載體，將慶大霉素及化療用藥物甲氨蝶呤負(fù)載于片狀、球狀或管狀等不同形狀的支架中，本藥物輸送系統(tǒng)既可以抗感染，又可以抑制頜骨腫瘤細(xì)胞的增殖，還可以負(fù)載其他的藥物或者生物活性因子，滿足了不同個(gè)體對(duì)不同藥物的需求［26］。

4 醫(yī)學(xué)模型打印

在手足外科、骨科、口腔頜面骨外科等研究領(lǐng)域，可通過CT掃描等影像手段獲得骨缺損部位的三維立體圖像，再轉(zhuǎn)化為便于3D打印的通用數(shù)據(jù)格式，利用3D打印技術(shù)快速精確地打印出骨缺損區(qū)的結(jié)構(gòu)或者植入支架的形態(tài)，可以讓患者直觀清楚的了解自己疾病的情況，便于醫(yī)生與患者和患者家屬的溝通，還可以讓醫(yī)生直接在打印出的醫(yī)學(xué)模型上進(jìn)行術(shù)前操練，增加手術(shù)的熟練程度，縮短手術(shù)時(shí)間，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高手術(shù)成功率。3D打印模型還可以將患者的病變部位形象地、逼真地展示出來，幫助醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前診斷及設(shè)計(jì)確定復(fù)雜的手術(shù)方案［27］。

徐華［28］等通過CT掃描犬的頭顱，獲得CT掃描數(shù)據(jù)后進(jìn)行三維重建可獲取STL格式的數(shù)據(jù)，以PLGA的樹脂粉末為原料通過3D打印技術(shù)，打印犬下頜骨的3D結(jié)構(gòu)模型，模型與實(shí)際病變部位復(fù)合率高達(dá)90%以上。同時(shí)還將犬骨髓基質(zhì)細(xì)胞在打印的模型上進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果顯示骨髓基質(zhì)細(xì)胞可以黏附于打印模型的纖維表面，沿纖維方向增殖生長(zhǎng)，適合用于學(xué)術(shù)研究和動(dòng)物模型的組織修復(fù)工作。黃從云等［29］選用PLA作為3D打印材料打印人的肝臟模型，模型大小設(shè)定為實(shí)際的50%～70%，再對(duì)打印出的肝臟模型進(jìn)行后期處理，然后解剖分析肝臟的結(jié)構(gòu)，擬定手術(shù)方案，模擬手術(shù)過程，最后確定最優(yōu)的手術(shù)實(shí)施方法，根據(jù)模擬實(shí)驗(yàn)進(jìn)行肝臟切除手術(shù)，結(jié)果手術(shù)過程與術(shù)前規(guī)劃一致，無手術(shù)并發(fā)癥，出血量明顯小了，手術(shù)操作更加精準(zhǔn)。Anderson［30］等先獲取患者病變部位的血管造影（DSA）的影響數(shù)據(jù)，再轉(zhuǎn)換為3D打印的通用數(shù)據(jù)格式，利用PLA混合其他彈性材料打印出了動(dòng)脈瘤模型，這種模型能形象地反應(yīng)出患者的病變情況，可以幫助醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前診斷及確定手術(shù)方案，還可以幫助神經(jīng)外科醫(yī)生開展教學(xué)示范講解，對(duì)學(xué)生進(jìn)行模擬訓(xùn)練，便于盡快熟練手術(shù)過程，減少?zèng)]必要的手術(shù)失誤。陳宣煌等［31］采用PLA為3D打印的材料，制備了個(gè)性化的導(dǎo)航模塊實(shí)體，可輔助腰椎手術(shù)中數(shù)字化置入脊柱椎弓根螺釘，疏通置釘通道，提高置釘準(zhǔn)確度，減少手術(shù)并發(fā)癥，提高療效，有利于快速恢復(fù)患者的腰椎功能，在臨床上有很好的應(yīng)用前景。

5 總結(jié)與展望

聚乳酸及相關(guān)共混物或者共聚物具有良好的生物相容性和加工性，在醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注，并且通過3D打印的方式可以快速準(zhǔn)確的獲得具有個(gè)性化差異的產(chǎn)品，特別是具有微觀復(fù)雜結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，與其他加工方法相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)。但是目前這些只處于研發(fā)階段，大批量的生產(chǎn)還存在很多技術(shù)上的問題，比如聚乳酸材料和細(xì)胞一塊打印產(chǎn)品無法保證細(xì)胞之間能相互傳遞信號(hào)修復(fù)人體器官等，這會(huì)成為以后聚乳酸在3D打印醫(yī)療器械產(chǎn)品中研發(fā)的熱點(diǎn)。