白細胞介素-6對新生兒膿毒癥早期診斷價值的Meta分析

牛 瑤 雍嫻婷 朱有森

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

白細胞介素-6對新生兒膿毒癥早期診斷價值的Meta分析

牛 瑤1雍嫻婷2朱有森1

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

目的：探討白細胞介素-6（IL-6）對新生兒膿毒癥的早期診斷價值。方法：計算機檢索獲得IL-6對新生兒膿毒癥的診斷性研究文獻，檢索數(shù)據(jù)庫為Cochrane Library、PubMed、EMBASE、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、Web of knowledge、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2016年8月，按照QUADAS標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻進行質(zhì)量評估，使用MetaDisc1.4軟件進行Meta分析，對其敏感度、特異度、診斷比值比進行匯總，行敏感性分析及異質(zhì)性檢驗，繪制綜合受試者工作特征曲線（SROC）。結(jié)果：初檢到542篇文獻，最終14篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)進入Meta分析。采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，陽性似然比為5.98[95%CI(3.79，9.43)]，陰性似然比為0.23[95%CI(0.15，0.37)]，診斷比值比為29.23[95%CI(14.79，57.77)]。SROC曲線下面積AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)。結(jié)論：在早期新生兒膿毒癥患者中，IL-6對患兒診斷膿毒癥有較好的敏感度和特異度，即IL-6升高的患兒診斷為膿毒癥的可能性較高，但在實際臨床工作中仍需參考其他實驗室相關(guān)檢查及具體臨床表現(xiàn)進行診斷。

白細胞介素-6 新生兒 膿毒癥 診斷值 Meta分析

膿毒癥（sepsis）是指由嚴(yán)重感染引起的全身多臟器功能衰竭及相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)，并且臨床上證實存在相關(guān)細菌感染病灶。成人膿毒癥病死率相對較低，新生兒膿毒癥則有較高的病死率[1]，因此早期診斷膿毒癥對于為膿毒癥患兒提供臨床合理治療方案至關(guān)重要。截止目前的相關(guān)研究顯示，膿毒癥的發(fā)病機制尚未完全闡明，其發(fā)病全過程涉及到全身復(fù)雜的相關(guān)炎癥反應(yīng)[2]。當(dāng)膿毒癥發(fā)生時，由感染因素激活機體單核/巨噬細胞系統(tǒng)[3]，刺激機體產(chǎn)生相對應(yīng)的炎性細胞[4]，同時釋放大量炎性介質(zhì)，如相關(guān)的細胞因子、趨化因子等。白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作為細胞趨化因子[5]，已作為目前臨床常用的檢測項目。已有較多文獻報道了IL-6對于膿毒癥診斷價值的研究[6]，但缺乏統(tǒng)一的檢測界值及大樣本研究。因此，本研究利用Meta分析對IL-6早期診斷新生兒膿毒癥的應(yīng)用價值進行探討，同時也將納入研究中超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）及降鈣素原等炎性指標(biāo)進行合并分析來評估其在鑒別診斷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①已發(fā)表的關(guān)于IL-6用于新生兒膿毒癥診斷的研究；②研究對象為新出生～出生1個月內(nèi)的新生兒；③研究中的膿毒癥患兒均有明確的膿毒癥表現(xiàn)，即出現(xiàn)由嚴(yán)重感染引起的全身多臟器衰竭及相關(guān)全身炎癥反應(yīng)，并且臨床上證實存在相關(guān)細菌感染病灶；④文獻語種限定為中文和英文；⑤研究中以臨床診斷排除膿毒癥的患兒為對照組，臨床診斷為膿毒癥的患兒為病例組；⑥文獻數(shù)據(jù)充分，納入文獻能夠列出診斷試驗四格表數(shù)據(jù)。

1.2 文獻檢索和篩選

1.2.1 文獻檢索方法 檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、Medline、Web of knowledge、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。將檢索時間設(shè)定為從建庫開始至2016年10月31日。檢索英文數(shù)據(jù)庫時，利用主題詞和自由詞組合的方式進行檢索，檢索式為sepsis (MeSH) OR sepsis (text word) AND Interleukin-6 (MeSH word) OR Interleukin-6 (text word) AND Neonates (MeSH) OR Neonates (text word)，使用數(shù)據(jù)庫中的高級檢索功能將出生時間設(shè)定成0～1個月的新生兒。檢索中文數(shù)據(jù)庫時，利用題名或關(guān)鍵詞檢索，檢索式為“膿毒癥”AND“白細胞介素6” OR “IL-6” AND “新生兒”。

1.2.2 文獻檢索和篩選 本研究中相關(guān)文獻檢索、納入文獻的質(zhì)量評價以及資料的提取均由?，幒椭煊猩瓋晌辉u價者獨立完成，出現(xiàn)問題時協(xié)商解決。

1.2.3 資料提取 包括：①文獻的一般情況及相關(guān)臨床信息：包括題名、發(fā)表年份、作者、IL-6的檢測方法等；②文獻的診斷參數(shù)：IL-6的檢測界值及其提取出的診斷四格表參數(shù)，包括真陽性值（true positive，TP）、假陽性值（false positive，F(xiàn)P）、真陰性值（true negative，TN）、假陰性值（false negative，F(xiàn)N）。通過診斷四格表數(shù)據(jù)計算其敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比等。

1.3 文獻質(zhì)量評價 進入Meta分析的研究使用Whiting等[7]提出的診斷性試驗QUAOAS評價量表對納入文獻進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 從進入Meta分析的文獻中提取出診斷四格表數(shù)據(jù)和IL-6的檢測界值，將上述數(shù)據(jù)錄入MetaDisc1.4軟件進行統(tǒng)計分析。

1.4.1 異質(zhì)性檢驗 本研究使用χ2檢驗來評價納入文獻合并敏感度和特異度的異質(zhì)性；Spearman相關(guān)分析檢測閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性；Cochrane-Q檢驗來評價納入文獻合并陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比的異質(zhì)性[8]，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。根據(jù)MetaDisk分析軟件檢測所得的I2來評價本次研究中納入文獻的異質(zhì)性大小。一般認(rèn)為，I2＜25%具有較小的異質(zhì)性， I2在25%～70%之間具有中等的異質(zhì)性，若I2＞70%認(rèn)為具有較高的異質(zhì)性[9]。

1.4.2 評價指標(biāo) 使用Meta-Disc1.4分析軟件計算合并的敏感度、特異度，并繪制綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC），計算曲線下面積（area under the curve，AUC）和Q*指數(shù)。Q*指數(shù)代表了SROC曲線和直線相切處的敏感度，當(dāng)Q*指數(shù)越大時，曲線下的面積越接近1，從而表明該診斷試驗的準(zhǔn)確性及其診斷價值越高[10]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 本次研究總共初檢到542篇文獻，其中中文156篇，英文386篇，經(jīng)過篩選14篇文獻[11-24]符合納入標(biāo)準(zhǔn)進入本研究Meta分析（圖1）。研究中的文獻分別來自土耳其、美國、印度尼西亞、印度、法國、丹麥、巴西、希臘、伊朗、荷蘭10個國家。總計納入病例數(shù)為1 683例。納入病例最少為52例[11]，最多為226例[14]。4篇文獻[13,19,22,24]同時報道了CRP。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本情況見表1，診斷性參數(shù)見表2。

2.2 文獻質(zhì)量評價 納入研究的文獻質(zhì)量評價結(jié)果見表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性檢驗 結(jié)果顯示各研究間均存在明顯異質(zhì)性，合并敏感度、合并特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比的I2分別為91.8%、88.8%、89.0%、95.2%、78.0%，P均＜0.001，表明各研究間存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，需采用隨機效應(yīng)量模型進行合并Meta分析。

2.3.2 合并效應(yīng)量的Meta分析 用隨機效應(yīng)模型對14個納入研究進行Meta分析。結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，陽性似然比為5.98[95% CI(3.79，9.43)]，陰性似然比為0.23[95% CI(0.15，0.37)]，診斷比值比為29.23[95% CI(14.79，57.77)]（圖2～圖6）。SROC曲線下面積AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)（圖7）。 從以上數(shù)據(jù)中可以得出，IL-6對早期診斷新生兒膿毒癥具有較好的敏感度和敏感度，有較高的診斷價值。將每個研究逐一剔除后行敏感性分析，結(jié)果顯示合并敏感度和特異度未見明顯改變，說明結(jié)果的穩(wěn)定性好。

圖1 文獻篩選流程圖

3 討 論

膿毒癥一般由感染引起，但是其發(fā)生發(fā)展與疾病進程有其獨自的規(guī)律[25]，目前認(rèn)為膿毒癥是機體對感染性因素的一連串反應(yīng)所導(dǎo)致[26]。膿毒

癥病理生理過程中出現(xiàn)的失控性炎性反應(yīng)[27-29]、免疫功能紊亂、高代謝狀態(tài)及多器官功能損害均會對機體造成嚴(yán)重損害[10]，甚至?xí)＜吧黐30-31]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為膿毒癥是由于炎癥反應(yīng)過度所致，但后來研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中也扮演了重要的角色，內(nèi)毒素除了可誘發(fā)機體的炎性反應(yīng)外，還介導(dǎo)了機體對入侵病原體的免疫反應(yīng)。但目前的研究還無法做到對膿毒癥的病理生理進行全面而準(zhǔn)確的闡述，還需進一步的研究來闡明。膿毒癥患兒，尤其是膿毒癥新生兒的病死率較高[32]。新生兒膿毒癥是公認(rèn)的全球性新生兒公共健康威脅，它的早期臨床特征與癥狀常常多變，并且易與其他疾病癥狀相混淆，往往容易延誤膿毒癥患兒的早期診斷與治療。因而，臨床上需要對患兒有敏感度較高的檢測方法來避免漏診而導(dǎo)致患兒因感染而死亡[33]。

表1 納入研究的基本情況

表2 IL-6的診斷參數(shù)

表3 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果

圖2 合并敏感度

圖3 合并特異度

圖4 合并陽性似然比

圖5 合并陰性似然比

圖6 合并診斷比值比

圖7 SROC曲線

為了研究IL-6對新生兒膿毒癥診斷的價值，我們對相關(guān)文獻進行了Meta 分析。本研究中納入的14篇文獻，其病例組成、患兒年齡分布以及其相關(guān)基本特征較為一致，能夠滿足QUADAS量表對文獻評價的要求。通常來說，好的診斷標(biāo)記物應(yīng)該有較好的敏感度，避免漏掉可疑病例，同時具有較高的特異度，能夠排除相關(guān)疑似病例。本文的研究結(jié)果顯示合并敏感度為0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特異度為0.85[95%CI(0.83,0.87)]，具有較好的敏感度和特異度。本Meta分析AUC=0.9199，Q*=0.8532(SE=0.0255)，AUC越接近1.0，表明診斷真實性越好[34]。Q*值為曲線上敏感度等于特異度的點，其診斷價值與AUC類似，其值越接近1代表了診斷價值越高，反應(yīng)了試驗的綜合性能[35]。本研究結(jié)果顯示，IL-6對早期診斷新生兒膿毒癥有較高的診斷價值，具有較高的特異度和較好的敏感度。

本研究的局限性：①本研究中納入的文獻很多未準(zhǔn)確提及患者中是否包含易混淆的病例，造成其檢測結(jié)果有可能特異度被夸大。同時，IL-6檢測的結(jié)果是否受到其他因素的干擾，還需要進行其他研究來進一步探討；②雖然已經(jīng)較全面地收集了有關(guān)研究文獻，并且由2位評價者獨立按預(yù)先制定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻并提取數(shù)據(jù)，但仍然會出現(xiàn)一定程度的選擇偏倚。納入的文獻僅包含英文，存在漏檢的風(fēng)險；③納入文獻均為回顧性研究，在結(jié)果判讀上存有一定的影響。

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Early diagnostic value of interleukin-6 for sepsis in neonates: a meta-analysis

Niu Yao*, Yong Xianting, Zhu Yousen. *Department of Laboratory Medicine, The First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang, China

Zhu Yousen (E-mail: 547292474@qq.com)

Objective: To investigatethe early diagnostic value of interleukin-6 (IL-6) for sepsis in neonates. Methods:A comprehensive electronic search was performed to retrieve relevant studies on IL-6 in diagnosis of sepsis in Neonates. The data bases included Cochrane Library, PubMed, EMBASE, VIP database, Medline, Web of knowledge, Chinese BioMedicine Database, CNKI and Wanfang Database. The time range was from the initiation of the database to August 2016, and QUADAS items were used to evaluate the quality of the included studies. The pooled specificity, pooled sensitivity, negative likelihood ratio, positive likelihood ratio and summary receiver operating characteristic curve (SROC) were analyzed by the Meta-Disk 1.4 software. Finally, the sensitivity analysis and analysis for heterogeneity cause were performed. Results: Fourteen studies screened from 542 related articles were included in the review. The meta-analysis of DerSimonia-Laird showed that the pooled sensitivity was 0.72 [95% CI (0.69,0.74) ] and the pooled specificity was 0.85 [95% CI (0.83,0.87) ]. The positive likelihood ratio and negative likelihood ratio were 5.98 [95% CI (3.79,9.43) ] and 0.23 [95% CI (0.15,0.37) ], respectively. The diagnostic odds ratio was 29.23 [95% CI (14.79,57.77) ], overall area under the curve (AUC) of SROC curve was 0.919 9 (Q*=0.853 2). Conclusions: In the early sepsis, IL-6 has higher sensitivity and specificity for diagnosis of sepsis in neonates. IL-6 increases the probability for diagnosis of sepsis, but it needs to combine with clinical manifestations and other related laboratory tests for the diagnosis.

Interleukin-6; Neonates; Sepsis; Diagnostic value; Meta-analysis

2016-10-25）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04 . 007

基金課題：新疆醫(yī)科大學(xué)科研創(chuàng)新基金(XYDCX201513)

朱有森，副主任技師 (E-mail：547292474@qq.com）