促性腺激素釋放激素拮抗劑在下丘腦垂體外生殖系統(tǒng)中的作用及臨床應(yīng)用

陳騫

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，上?！?00025)

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促性腺激素釋放激素拮抗劑在下丘腦垂體外生殖系統(tǒng)中的作用及臨床應(yīng)用

陳騫

(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，上海200025)

【摘要】近年來，促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)因其可以有效抑制提前出現(xiàn)的LH峰，大大降低了促排卵周期的取消率，因此在體外受精的臨床促排卵中使用日益廣泛。垂體外組織中廣泛存在GnRH 及其受體，由于GnRH-ant可以直接阻斷垂體外組織的GnRH受體，因此可能影響成功受孕的關(guān)鍵步驟，如卵泡的募集發(fā)育和子宮內(nèi)膜容受態(tài)的建立，但相關(guān)的研究尚無統(tǒng)一定論。仍然需要進一步的研究明確GnRH-ant在垂體外組織的具體作用，以改善臨床促排卵的效果和胚胎種植的效率，這也是目前的研究熱點之一。

【關(guān)鍵詞】促性腺激素釋放激素拮抗劑；垂體外組織；卵泡成熟；內(nèi)膜容受性

(JReprodMed2016，25(4)：384-388)

近年來，促性腺激素釋放激素(GnRH)類似物越來越多地被應(yīng)用于輔助生育技術(shù)領(lǐng)域，其中，GnRH拮抗劑(GnRH-ant)因其可以有效抑制提前出現(xiàn)的黃體生成素(LH)峰，大大降低了促排卵周期的取消率，因此在體外受精促排卵中的使用日益廣泛。然而，由于GnRH受體在外周尤其是生殖系統(tǒng)的廣泛存在，關(guān)于GnRH-ant的使用是否會因為阻斷外周GnRH受體而影響正常受孕的問題頗有爭議。本文將對GnRH-ant在垂體外生殖系統(tǒng)中的作用及相關(guān)臨床應(yīng)用作一綜述。

一、垂體外生殖系統(tǒng)中GnRH及其受體的分布

GnRH為十肽，迄今為止，在人體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)存在GnRH-I和GnRH-Ⅱ兩種亞型。GnRH-I是經(jīng)典的下丘腦激素，其分子結(jié)構(gòu)為：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2，主要控制垂體合成和分泌促性腺激素——FSH、LH，在生殖系統(tǒng)功能維持中發(fā)揮重要作用。然而，研究發(fā)現(xiàn)GnRH-I同時存在于下丘腦垂體外生殖系統(tǒng)中，如子宮內(nèi)膜、子宮肌層、輸卵管上皮、卵巢表面上皮和顆粒黃體細胞(GL)、種植前胚胎。GnRH-Ⅱ與GnRH-I的分子結(jié)構(gòu)略有不同，其序列為：pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2，研究已發(fā)現(xiàn)，GnRH-Ⅱ 也表達于下丘腦垂體外生殖系統(tǒng)，如子宮內(nèi)膜、乳腺組織、卵巢GL細胞和卵巢表面上皮細胞[1]。

在垂體外生殖系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)GnRH的同時，GnRH受體在這些垂體外組織的存在也得到了證實，如：卵巢、子宮、輸卵管、胎盤以及種植前胚胎[2]。人類GnRH受體也分為兩種亞型：GnRH-I受體和GnRH-Ⅱ受體，均屬于G蛋白偶聯(lián)膜受體，由三個主要結(jié)構(gòu)域組成，即氨基端胞外結(jié)構(gòu)域、7次跨膜結(jié)構(gòu)域和羧基端胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。在垂體，GnRH與其受體結(jié)合通過G蛋白介導激活磷脂酶C，使肌醇磷脂水解為二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，DAG激活蛋白激酶C(PKC)通路，IP3刺激Ca2+的釋放，通過這些通路調(diào)節(jié)FSH和LH的合成和分泌。然而，在外周組織GnRH的受體后信號通路尚存爭議。由于外周血循環(huán)中檢測到的GnRH濃度極低，因此推測GnRH在自然狀態(tài)下并不能與垂體外組織中的受體相互作用。然而，值得注意的是，目前已有研究發(fā)現(xiàn)卵巢可以產(chǎn)生GnRH，因此，GnRH 可能通過自分泌或旁分泌方式調(diào)控卵巢激素的合成、卵泡和子宮內(nèi)膜的發(fā)育，最終影響胚胎的種植。

二、GnRH-ant的發(fā)展簡史

1971年GnRH首次從動物體內(nèi)得到分離，并于6年后確定其氨基酸序列，隨后實現(xiàn)了GnRH的人工合成，改變不同位置的氨基酸可以得到一系列GnRH的類似物，依據(jù)類似物對垂體GnRH受體的作用不同可分為GnRH激動劑(GnRH-a)和GnRH-ant。

在GnRH-a應(yīng)用于促排卵治療后，1986年有學者首次提出GnRH-ant也可以有效抑制LH峰的提前出現(xiàn)，但基于早期GnRH-ant的組胺反應(yīng)明顯，常有患者難以耐受，因此GnRH-ant的應(yīng)用一度受到限制。直到2001年，第三代無明顯組胺反應(yīng)的GnRH-ant才進入臨床應(yīng)用。第三代GnRH-ant主要變化是替代了1，2，3位點的氨基酸序列，這種分子結(jié)構(gòu)增加了新陳代謝的穩(wěn)定性，同時克服了過敏反應(yīng)的缺陷。目前已經(jīng)上市并臨床應(yīng)用的拮抗劑主要有兩種：cetrorelix(Cetrotide；Serono)其1，2，3，6，10位點的氨基酸得到替代；ganirelix(Antagon/Orgalutran；Organon)還替代了8位點的氨基酸。氨基酸不同位點的取代決定了GnRH-ant的作用機制，它通過競爭阻斷GnRH受體，直接、快速抑制垂體性腺軸，給藥后血漿FSH及LH水平在數(shù)小時內(nèi)降低，GnRH-ant無類GnRH作用，無應(yīng)用GnRH-a后最初的垂體刺激作用，GnRH-ant對垂體抑制呈可逆性，經(jīng)其預治療后，腺垂體仍保持其對GnRH的反應(yīng)性，在停藥后垂體功能即可恢復。GnRH-ant的這些藥理學機制，為卵巢刺激和治療性激素依賴性疾病提供了新途徑。

三、GnRH-ant在卵巢的作用

人類卵泡發(fā)育過程中表達GnRH及其受體，但原始卵泡和早期竇卵泡中不表達GnRH-I，-Ⅱ和GnRH-I受體。卵泡顆粒細胞表達GnRH-I，-Ⅱ和 GnRH-I受體；但卵泡膜細胞幾乎不表達。顆粒黃體細胞也有GnRH-I，-Ⅱ和GnRH-I受體的顯著表達[3]。雖然目前GnRH及其受體在卵巢中的具體功能尚不清楚，但已有研究發(fā)現(xiàn)GnRH可以刺激人類顆粒黃體細胞有絲分裂原激活蛋白激酶，因此GnRH可能作為自分泌因子參與卵泡發(fā)育的調(diào)控[4]。

由于卵巢GnRH受體的存在，理論上GnRH-ant可能會通過GnRH受體對卵巢功能產(chǎn)生影響，但相關(guān)的研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。對人顆粒黃體細胞的體外培養(yǎng)實驗結(jié)果顯示，GnRH-ant不影響卵巢的激素生成[5]。但是，另有研究結(jié)果提示，GnRH-ant與促排卵周期注射HCG扳機日較低的雌二醇水平有關(guān)[6]。Metallinou等[7]研究顯示GnRH-ant顯著降低了人顆粒黃體細胞的存活率，這一結(jié)果也提示GnRH-ant可能對卵巢的功能有直接影響。Winkler等[8]研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-ant對體外培養(yǎng)的卵泡顆粒細胞有直接作用，抑制了其芳香化酶和抗苗勒氏管因子(AMH)的表達，進而可能對卵泡的生成產(chǎn)生影響。

由于同屬GnRH類似物，相關(guān)研究還對GnRH-ant和GnRH-a在卵巢的作用進行了分析比較，但研究結(jié)果也存在差異。對卵丘細胞的全基因組分析顯示，GnRH-ant和GnRH-a方案所得到的卵丘細胞的基因表達沒有顯著差異[9]。IVF中，對采用ICSI方式受精的周期研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-ant和GnRH-a方案所獲得的顆粒細胞都會出現(xiàn)一定水平的凋亡和一定比率的DNA碎片，但兩種方案之間沒有顯著差異[10]。控制性促排卵中，GnRH-a長方案和GnRH-ant方案似乎對卵泡液微環(huán)境的影響相似，卵泡液中胰島素樣生長因子(IGF-I、IGF-Ⅱ)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP-3)、抑制素B(inhibin-B)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和AMH的濃度相當[11]。與GnRH-a方案相比，GnRH-ant方案所獲得的卵泡液中SCF (stem cell factor)和UCN1(urocortin 1)的濃度沒有顯著差異[12]。

然而，另有研究發(fā)現(xiàn)GnRH-ant和GnRH-a在卵巢的作用結(jié)果存在差異。Malhotra等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與GnRH-a方案相比，GnRH-ant方案獲得的卵泡液中白細胞介素(LI-3、IL12p70)、VEGF、孕酮的濃度偏高，同時獲得的MⅡ期卵母細胞數(shù)量減少。Celik 對分別來自GnRH-ant和GnRH-a方案的卵泡液和血液的氧化應(yīng)激標志物進行了分析比較，結(jié)果顯示GnRH-ant 方案的卵泡液和血液中的氧化應(yīng)激標志物水平增高，但兩組的臨床妊娠結(jié)局沒有統(tǒng)計學差異[14]。LH對卵母細胞成熟的刺激作用中，需要表皮生長因子 (EGF)-樣生長因子，如amphiregulin (AR) 和EGF的調(diào)控。Liu 等[15]研究不同用藥方案的卵泡液成分發(fā)現(xiàn)，AR濃度在不同用藥方案中有顯著差異。同時，臨床結(jié)局顯示GnRH-a長方案的獲卵數(shù)、有效胚胎數(shù)和優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)也顯著多于GnRH-ant方案。因此，卵泡液AR水平的升高可能與有效卵母細胞數(shù)量的增加有關(guān)，不同用藥方案對AR的合成影響不同，進而可能影響卵泡的發(fā)育。

四、GnRH-ant在子宮的作用

GnRH及其受體均在正常子宮中表達。GnRH mRNA在人類子宮內(nèi)膜的表達呈現(xiàn)動態(tài)的變化，在分泌期GnRH mRNA的表達顯著升高，且增生期間質(zhì)細胞較上皮細胞GnRH mRNA水平高，而分泌期則上皮細胞中表達更高GnRH mRNA。免疫組化證實，GnRH-I和GnRH-Ⅱ在子宮內(nèi)膜細胞中均呈動態(tài)表達，在早期和中期分泌期的表達最強，預示著GnRH可能在胚胎著床中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)GnRH能調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，由此推測其在子宮內(nèi)膜重建和子宮內(nèi)膜容受態(tài)的建立中發(fā)揮作用[16]。對GnRH-I和GnRH-Ⅱ的體外研究結(jié)果也提示，GnRH可能通過自分泌和旁分泌作用調(diào)控子宮內(nèi)膜的蛻膜化和胚胎的種植[17]。因此，GnRH-ant 對子宮內(nèi)膜容受性可能造成不利影響的問題也由此而生。

雖然有研究認為GnRH-ant 對子宮內(nèi)膜容受性沒有顯著影響，如Sirayapiwat等[18]對正常排卵婦女著床期子宮內(nèi)膜的研究結(jié)果顯示，在卵泡期注射GnRH-ant對子宮內(nèi)膜容受性標志物之一——HOXA10蛋白的表達沒有顯著影響。但更多的研究結(jié)果提示GnRH-ant降低了子宮內(nèi)膜容受性。小鼠實驗結(jié)果顯示，GnRH-ant和GnRH-a都可能通過改變子宮Hoxa10 DNA 的甲基化，而降低Hoxa10的表達，并降低子宮內(nèi)膜容受性[19]。Rackow等[20]對人子宮內(nèi)膜的免疫組化研究結(jié)果顯示，使用GnRH-ant可以使子宮內(nèi)膜基質(zhì)細胞HOXA10表達下降，因此GnRH-ant可能通過降低內(nèi)膜容受性相關(guān)蛋白的表達，降低了子宮內(nèi)膜的容受性。子宮內(nèi)膜核仁管道系統(tǒng)(NCSs)是特異性出現(xiàn)在子宮內(nèi)膜分泌中期的結(jié)構(gòu)，對人NCSs的研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-ant促排卵周期中NCSs在分泌期提前出現(xiàn)，這一結(jié)果與以往子宮內(nèi)膜組織學分期的結(jié)果一致，說明子宮內(nèi)膜在GnRH-ant促排卵周期提前成熟，卵泡發(fā)育與子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，最終降低了的妊娠結(jié)局[21]。GnRH-ant周期較低的臨床妊娠率可以歸因于GnRH-ant導致的內(nèi)膜與卵泡發(fā)育不同步。對GnRH-ant周期取卵日人子宮內(nèi)膜的基因表達分析結(jié)果也顯示，根據(jù) Noyes' 標準，所有子宮內(nèi)膜均表現(xiàn)為提前成熟，提前成熟的天數(shù)2～4 d不等。其中，內(nèi)膜提前超過3 d的患者無一例妊娠，并且內(nèi)膜成熟提前2～3 d的內(nèi)膜與提前4天的內(nèi)膜相比，基因表達譜也出現(xiàn)了顯著變化[22]。Wu等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-ant可以通過GnRH-I受體激活GADD45α誘導的ERK1/2，JNK信號通路，從而抑制蛻膜基質(zhì)細胞的生長，誘導細胞凋亡，因此GnRH-ant可能通過調(diào)節(jié)蛻膜調(diào)亡而影響胚胎的著床過程。Macklon 等[24]對供卵者的子宮內(nèi)膜活檢分析結(jié)果顯示，與自然周期著床期相比，GnRH-ant方案促排卵會導致著床期內(nèi)膜在多種基因表達水平上出現(xiàn)顯著變化，這些變化的基因主要參與細胞黏附，T-cell受體信號通路，和信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)，并且這些變化不僅僅是由于超生理狀態(tài)的雌激素水平導致的。以上研究均提示，GnRH-ant有可能作用于子宮內(nèi)膜水平，并對內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化和胚胎的種植產(chǎn)生不利影響。

五、GnRH-ant的臨床應(yīng)用

目前，GnRH-ant最主要的臨床應(yīng)用是在體外受精促排卵中，用于抑制控制性促排卵(COS)中提前出現(xiàn)的LH峰。GnRH-a 作為經(jīng)典的COS方案，在臨床實踐中已得到充分認可。但也有其不足：如延遲的外源性激素升高，卵巢囊腫的發(fā)生，COS的耗時長，部分患者出現(xiàn)藥物所致的潮熱、陰道干澀等雌激素抑制癥狀，這些都促使臨床醫(yī)生尋求更好的促排卵方案。GnRH-ant的作用特點是：與垂體GnRH受體競爭性結(jié)合；即時產(chǎn)生抑制效應(yīng)，迅速抑制過早的LH峰，無開始使用時對垂體的激發(fā)現(xiàn)象；它的抑制效果呈劑量依賴型；保留垂體反應(yīng)性，可逆，在停藥后2～4 d垂體功能即可恢復。GnRH-ant方案的益處：縮短治療周期；減少促性腺激素的用量；避免激動劑對垂體的flare up作用；避免激動劑產(chǎn)生的囊腫和其對卵母細胞、胚胎和種植產(chǎn)生的不利影響；無降調(diào)節(jié)導致的低雌癥狀的發(fā)生；減少卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)的發(fā)生及取消周期，提高安全性；藥物周期短；減少患者焦慮抑郁；利于維持穩(wěn)定的妊娠率[25]。

自從GnRH-ant應(yīng)用于臨床促排卵后，有關(guān)GnRH-ant周期和GnRH-a周期的比較研究便持續(xù)升溫，但直到目前為止也尚未有定論。除了大量結(jié)論不一的臨床研究，多個meta 分析對于兩種方案獲得的臨床妊娠結(jié)局的分析也得到了完全不同的結(jié)論[26-28]。最近Al-Inany[29]等推翻了自己以往的meta研究結(jié)論[26-27]，重新分析認為GnRH-ant周期和GnRH-a長周期獲得的繼續(xù)妊娠率和嬰兒出生率無區(qū)別，然而，這一結(jié)果立即遭到質(zhì)疑，Raoul Orvieto等[30]指出由于納入標準的欠嚴格，兩組患者比率的失衡，嚴重干擾了這一研究結(jié)果的可靠性，并且Raoul對文中納入的研究進行了進一步嚴格的篩選后再分析，結(jié)果顯示仍然是GnRH-a長周期的嬰兒出生率顯著升高。

Bukulmez等[31]發(fā)現(xiàn)雖然采用GnRH-ant方案的患者總體臨床妊娠率低于GnRH-a方案，但GnRH-ant方案的囊胚形成率和優(yōu)質(zhì)胚胎率與GnRH-a方案相當。Eftekhar等[32]比較了冷凍移植周期中，胚胎分別來自于GnRH-ant周期和GnRH-a周期的兩組患者妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示兩組患者的胚胎種植率和臨床妊娠率無顯著差異，由于GnRH-ant新鮮移植周期的臨床妊娠率低于GnRH-a周期，因此推斷GnRH-ant新鮮移植周期臨床妊娠率降低的主要原因可能在于GnRH-ant對子宮內(nèi)膜容受性存在不良影響。

有關(guān)GnRH-ant對子宮內(nèi)膜容受性影響的研究結(jié)果目前尚存爭議，如何改善GnRH-ant周期的妊娠結(jié)局也是當下研究的熱點。措施之一是Schacter等[33]提出的GnRH-a聯(lián)合HCG雙扳機誘發(fā)排卵。該研究中，部分患者采用了HCG (5 000 U)聯(lián)合GnRH-a(0.2 mg)誘發(fā)排卵，結(jié)果與常規(guī)使用HCG (5 000 U)誘發(fā)排卵的患者相比，接受雙扳機的患者最終的胚胎種植率和臨床妊娠率都有明顯的提高。分析其原因作者認為排卵前使用GnRH-a，可以與GnRH-ant競爭性結(jié)合子宮內(nèi)膜以及其他外周組織上的GnRH受體，使受體后信號通路正常發(fā)揮作用，從而有利于著床。

綜上所述，GnRH-ant是近年來普遍使用的GnRH類似物，尤其在體外受精周期的臨床促排卵中使用率不斷增加。由于GnRH-ant可以直接與垂體外生殖系統(tǒng)中的GnRH受體相互作用，因此可能影響到卵泡的發(fā)育和子宮內(nèi)膜容受態(tài)的建立，但相關(guān)的研究尚無統(tǒng)一定論，后續(xù)仍需要進一步的研究明確GnRH-ant在垂體外生殖系統(tǒng)的具體作用，以改善臨床促排卵的效果和胚胎種植的效率。

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[編輯：侯麗]

Effect of GnRH antagonist on extrapituitary tissues and its clinical application

CHENQian

TheReproductiveMedicineCenter，RuijinHospitalAffiliatetoMedicalCollegeofShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200025

【Abstract】Recently，GnRH antagonists are commonly used in controlled ovarian stimulation(COS)for pituitary suppression. It can prevent early LH surge during COS to reduce cycle cancellation rate. GnRH and its receptors have been detected in numerous extrapituitary tissues. Because of the blockage of extrapituitary GnRH receptor by GnRH antagonists，GnRH antagonists can affect molecular and cellular events required for successful pregnancy，e.g. adequate follicular recruitment and maturation，and endometrial receptivity. However，there is no unified conclusion from related research. The exact effects of GnRH antagonists on extrapituitary tissues still need to be further studied，which may help to improve the result of clinical COS and the chance of embryo implantation.

【Key words】GnRH antagonist；Extrapituitary；Follicular maturation；Endometrial receptivity

【作者簡介】陳騫，女，江蘇南通人，碩士，生殖醫(yī)學專業(yè).

【基金項目】國家自然科學基金青年基金項目(81100469)

【收稿日期】2015-06-27；【修回日期】2015-08-05

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.019