胰島素樣肽3的功能及其研究進(jìn)展

趙麗麗，聶敏，伍學(xué)焱

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京　100730)

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胰島素樣肽3的功能及其研究進(jìn)展

趙麗麗，聶敏*，伍學(xué)焱

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730)

【摘要】胰島素樣肽3(INSL3)是一種性別特異性激素，在胎兒期檢測(cè)到羊水中INSL3的水平與胎兒的性別有關(guān)，孕期內(nèi)INSL3的濃度隨著孕周增加可發(fā)生先升高再減少的變化。INSL3減少可使睪丸引帶發(fā)育畸形，從而發(fā)生隱睪。此外，INSL3還可以維持生殖細(xì)胞的存活和調(diào)節(jié)骨的代謝。INSL3在女性體內(nèi)的作用尚不明確，其水平可用于評(píng)價(jià)卵巢的功能，并可調(diào)節(jié)雄激素的合成。本文將對(duì)INSL3在男性和女性體內(nèi)的功能研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】胰島素樣肽3；雄激素

(JReprodMed2016，25(4)：374-377)

睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig細(xì)胞)以分泌雄激素包括：睪酮(T)、雄烯二酮(A4)、雙氫睪酮(DHT)及其衍生物等為其顯著特征。近年來發(fā)現(xiàn)，男性的睪丸間質(zhì)細(xì)胞還可分泌胰島素樣肽3(INSL3)[1]。INSL3曾被認(rèn)為是睪丸特異性的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，也被稱為松弛素樣因子或睪丸間質(zhì)胰島素樣因子。T的合成和分泌主要受黃體生成素(LH)的快速作用刺激，而INSL3 的合成和釋放受LH的長期慢性作用調(diào)節(jié)[1]。女性卵巢的卵泡膜細(xì)胞和黃體細(xì)胞也可分泌少量的INSL3[2]。目前對(duì)于INSL3的功能了解還比較少，本文旨在對(duì)INSL3在男性和女性體內(nèi)的功能研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、INSL3及其受體

INSL3是一種肽類激素，是胰島素-松弛素家族，包括胰島素、胰島素樣生長因子(IGF)1、IGF2、松弛素等的成員之一，其結(jié)構(gòu)與胰島素或者IGF1、IGF2相似。編碼 INSL3的基因位于19p13.2-p12，僅含有一個(gè)外顯子。INSL3有其特異的受體即松弛素/胰島素家族肽受體2(RXFP2)，在人體內(nèi)多種組織如：睪丸引帶、睪丸、卵巢、子宮、大腦、骨骼肌和腎臟等都有表達(dá)，主要高表達(dá)于睪丸引帶組織。RXFP2是一種富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白耦聯(lián)受體，它以含有比較大的胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜環(huán)為特征，INSL3/RXFP2通過激活腺苷酸環(huán)化酶來發(fā)揮作用[3]。

二、男性體內(nèi)INSL3的特點(diǎn)及其作用

1.胎兒期INSL3的水平變化：男性胎兒期的INSL3主要由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，在與胎兒性別決定相關(guān)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子1(SF-1)表達(dá)后不久即產(chǎn)生。INSL3水平隨孕周的增加發(fā)生變化，這一變化可通過羊水中INSL3的水平來反映，通常在妊娠15～18周時(shí)，羊水中INSL3達(dá)到最高水平，隨后逐漸減少，并于妊娠22周時(shí)下降到最低水平，此時(shí)在羊水中檢測(cè)不到INSL3[4]。

2.INSL3是一種性別特異性因子：有研究[5]報(bào)道，當(dāng)母牛孕有一雌性胎兒時(shí)，在妊娠中期INSL3減少甚至檢測(cè)不到；然而，當(dāng)母牛孕有一雄性胎兒時(shí)，則該母牛血液循環(huán)中的INSL3水平提高，這可能是由于胎兒體內(nèi)的INSL3經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)到母體循環(huán)所致。與上述情況類似，人類的INSL3水平也與胎兒的性別有關(guān)，當(dāng)胎兒為男性時(shí)可在妊娠中期的羊水中檢測(cè)到INSL3；當(dāng)胎兒為女性時(shí)則不能在羊水中檢測(cè)到INSL3[6]。

3.胎兒期INSL3對(duì)男性睪丸下降必不可少：睪丸的下降依賴于解剖和內(nèi)分泌以及環(huán)境等因素，其下降過程包括連續(xù)發(fā)生的兩個(gè)階段，即經(jīng)腹下降(妊娠10～23周)和經(jīng)腹股溝下降至陰囊(妊娠28周以后至出生)兩個(gè)階段。睪丸經(jīng)腹下降的過程主要受苗勒管抑制物的影響[7]，睪丸經(jīng)腹股溝下降至陰囊的過程主要受T的影響。此外，INSL3通過調(diào)節(jié)睪丸引帶的發(fā)育也參與了此過程的調(diào)節(jié)[8]。其機(jī)制如下，INSL3與睪丸生精小管細(xì)胞膜表面的RXFP2結(jié)合后，激活G蛋白及cAMP信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而促進(jìn)睪丸引帶細(xì)胞分化，使睪丸經(jīng)腹股溝下降至陰囊[9]。當(dāng)INSL3減少可使睪丸下降障礙，從而發(fā)生隱睪。INSL3導(dǎo)致隱睪的發(fā)生也與環(huán)境因素有關(guān)，有的研究表明，小鼠在孕期受到塑料工業(yè)廣泛使用的增塑劑鄰苯二甲酸二己酯 (DEHP)的影響時(shí)，可使INSL3 mRNA表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致睪丸引帶發(fā)育畸形而發(fā)生隱睪[10]。

4.青春期和成年男性的INSL3：(1)青春期INSL3的水平變化及其影響因素：在青春期，下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)被高度激活，產(chǎn)生大量的LH，睪丸間質(zhì)細(xì)胞在LH的作用下分化[11]并產(chǎn)生INSL3，整個(gè)青春期內(nèi)，血漿INSL3的濃度逐漸增加[12]，因此INSL3的水平可作為青春期啟動(dòng)和進(jìn)展的標(biāo)志。INSL3的濃度與睪丸體積密切相關(guān)，Johansen 等[1]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡和睪丸體積的增加，INSL3水平相應(yīng)地升高。青春期INSL3的水平還與青少年的體重有關(guān)，肥胖青少年體內(nèi)INSL3的濃度與非肥胖青少年相比明顯降低，INSL3和瘦素水平之間呈負(fù)相關(guān)，INSL3和體重指數(shù)(BMI)之間也呈負(fù)相關(guān)[13]，表明青春期肥胖可能導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞損傷并影響睪丸間質(zhì)細(xì)胞的功能，進(jìn)而使INSL3的水平降低。(2) INSL3在成年男性體內(nèi)的作用：INSL3在成年男性體內(nèi)的作用尚不完全明確，首先其可通過自分泌和旁分泌作用，影響生殖細(xì)胞的存活和雄激素的分泌。有研究表明，睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌INSL3后，不僅能將其釋放到血液循環(huán)，而且能夠以足夠的濃度釋放到睪丸間質(zhì)和精室內(nèi)，其受體RXFP2也在處于減數(shù)分裂和減數(shù)分裂完成以后的生殖細(xì)胞表達(dá)，提示INSL3-RXFP2信號(hào)通路存在于生殖細(xì)胞[14]，該通路的激活可抑制生殖細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)生殖細(xì)胞的存活[15]。此外，INSL3還調(diào)節(jié) T 的合成和分泌，INSL3和T均由睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌，INSL3可通過激活cAMP而刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌 T[16]。

5.其它：除了對(duì)生殖系統(tǒng)的作用外，INSL3釋放入血液循環(huán)后，還通過內(nèi)分泌作用，影響甲狀腺和骨骼系統(tǒng)的功能。INSL3還與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，INSL3與甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞表達(dá)的RXFP2相互作用，通過組織蛋白酶L破壞彈性蛋白，從而有利于腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[17]。另外，INSL3及其受體信號(hào)通路還與骨代謝有關(guān)[18]。男性體內(nèi)，雄激素對(duì)于骨量的維持必不可少[19]。INSL3受體信號(hào)通路的激活對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)也有重要作用，它主要通過對(duì)成骨細(xì)胞的作用實(shí)現(xiàn)，其機(jī)制如下：INSL3與成骨細(xì)胞表面受體RXFP2結(jié)合后，激活G蛋白偶聯(lián)受體，cAMP濃度增加，進(jìn)而激活促分裂原活化蛋白酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)[20]，使成骨細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)骨基質(zhì)形成及骨的礦化，從而維持骨密度。已證明，在雄激素水平正常的情況下，當(dāng)成骨細(xì)胞表面INSL3特異受體RXFP2發(fā)生突變時(shí)，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加。Ferlin等[21]發(fā)現(xiàn)25例RXFP2突變的年輕男性中16例男性(64%)骨密度明顯降低。

二、成年女性體內(nèi)的INSL3

1. 女性體內(nèi)INSL3水平的變化：女性卵巢的卵泡膜細(xì)胞和黃體細(xì)胞(相當(dāng)于男性睪丸間質(zhì)細(xì)胞)可分泌少量的INSL3，但遠(yuǎn)比男性體內(nèi)水平低。INSL3在女性體內(nèi)的水平并不是一成不變的，而與月經(jīng)周期有關(guān)，對(duì)于處于生育年齡的健康女性來說，卵泡期和黃體期INSL3的階段性表達(dá)與月經(jīng)來潮時(shí)相比顯著增加。

2.成年女性體內(nèi)INSL3的作用：INSL3在卵巢內(nèi)有局部作用并可用于評(píng)價(jià)卵巢的功能；卵泡膜細(xì)胞既是INSL3產(chǎn)生的原發(fā)部位又是其發(fā)揮作用的部位，因此INSL3在卵泡膜細(xì)胞中有自分泌或旁分泌的作用[22]。亦有研究表明，INSL3能夠刺激孕酮的分泌，但不能刺激培養(yǎng)中的黃體細(xì)胞發(fā)育，但I(xiàn)NSL3在牛的黃體組織中可作為局部的調(diào)節(jié)因子起促進(jìn)黃體的作用[23]。當(dāng)卵巢儲(chǔ)備功能低下時(shí)，INSL3水平將會(huì)顯著降低；當(dāng)患有多囊卵巢綜合征(PCOS)時(shí)，血循環(huán)中的INSL3水平將顯著增高[24]。因此，INSL3可用來評(píng)價(jià)卵巢的功能。但是，有的研究表明患有PCOS的女性與健康的對(duì)照組相比，INSL3并沒有顯著的增加，然而患有PCOS的女性體內(nèi)，INSL3和雄激素之間呈正相關(guān)，這可能其在PCOS患者的病理生理學(xué)中亦起著一定的作用[25]。

3.INSL3可調(diào)節(jié)雄激素的合成：INSL3還與女性體內(nèi)雄激素的合成有關(guān)[26]，盡管垂體LH長期以來一直被公認(rèn)為是哺乳動(dòng)物卵巢卵泡膜細(xì)胞合成雄激素的主要驅(qū)動(dòng)力[27-28]，但有證據(jù)表明卵巢內(nèi)許多因子在這一過程中有調(diào)節(jié)作用，比如抑制素、激活素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)，BMP6對(duì)卵泡膜細(xì)胞雄激素的合成產(chǎn)生抑制作用，而這種抑制作用可由減少INSL3-RXFP2的信號(hào)介導(dǎo)，或至少介導(dǎo)其中的一部分[29]，這可能是INSL3在女性體內(nèi)調(diào)節(jié)雄激素合成的機(jī)制之一。

總之，INSL3在女性體內(nèi)的功能目前了解尚比較少，需要進(jìn)一步深入的研究。

三、展望

目前對(duì)INSL3的研究尚不夠深入，但對(duì)INSL3的研究仍有很高的價(jià)值。一方面，INSL3可以輔助胎兒性別的診斷，也為男性隱睪和骨質(zhì)疏松的發(fā)生提供早期防治的理論依據(jù)；另一方面，INSL3可能為患有不孕癥的女性提供了一個(gè)治療的新思路。

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[編輯：宋濟(jì)范]

Function insulin-like peptide 3 and its research progress

ZHAOLi-li，NIEMin*，WUXue-yan

KeylaboratoryofEndocrine,MinistryofHealth,DepartmentofEndocrinology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730

【Abstract】Insulin-like peptide 3 (INSL3) is a gender-specific hormone. INSL3 level in human amniotic fluid is related to fetal gender. INSL3 levels increase firstly, and then decrease along with increased gestational age. The reduction of INSL3 levels may cause abnormality of testiculus gubernacular development, which may be one of the mechanisms for occurrence of cryptorchidism. Moreover, INSL3 can also maintain the survival of germ cell and regulate bone metabolism. The role of INSL3 in female is not yet clear. INSL3 can be used to evaluate the function of ovary, and it may regulate the synthesis of androgen. The paper reviews the function of INSLs in both of male and female and the research progress.

【Key words】Insulin-like peptide 3;Male;Females

【作者簡(jiǎn)介】趙麗麗，女，河北唐山人，碩士研究生，內(nèi)分泌學(xué)專業(yè).Email:zhaolilli@yeah.net(*通訊作者)

【基金項(xiàng)目】國家自然科學(xué)基金(81270879)

【收稿日期】2015-05-13；【修回日期】2015-12-10

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.017