生物相容性的ZnO量子點(diǎn)的研究進(jìn)展

張京

（天津經(jīng)緯正能電氣設(shè)備有限公司，天津 300353）

生物相容性的ZnO量子點(diǎn)的研究進(jìn)展

張京

（天津經(jīng)緯正能電氣設(shè)備有限公司，天津 300353）

無毒的ZnO量子點(diǎn)具有諸多優(yōu)異性能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。本文綜述了生物相容性ZnO量子點(diǎn)制備及應(yīng)用研究進(jìn)展。

ZnO量子點(diǎn)；生物相容性；制備及應(yīng)用

探索和發(fā)展生物體內(nèi)及生命過程中蛋白質(zhì)、核酸、多肽等重要生物分子的高靈敏分析檢測方法是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。生物標(biāo)記技術(shù)是該領(lǐng)域不可或缺的研究手段。由于具有優(yōu)異的光學(xué)和電學(xué)性能，半導(dǎo)體納米晶被廣泛地研究作為細(xì)胞鏡像和生物標(biāo)記領(lǐng)域的熒光探針。和有機(jī)熒光分子相比較，半導(dǎo)體量子點(diǎn)具有發(fā)光顏色可調(diào)、激發(fā)范圍寬、發(fā)射光譜窄、化學(xué)及光穩(wěn)定性好、表面化學(xué)豐富以及生物偶聯(lián)技術(shù)成熟等諸多優(yōu)勢[1]?；谶@些獨(dú)特的光學(xué)性能，量子點(diǎn)在研究生物大分子的結(jié)構(gòu)、功能與相互作用等方面將發(fā)揮愈來愈重要的作用，尤其是在細(xì)胞成像中，用量子點(diǎn)來代替通常使用的熒光染料分子，將會在細(xì)胞的識別鑒定、細(xì)胞表面或內(nèi)部生物大分子定位、細(xì)胞器定位、細(xì)胞內(nèi)組分的運(yùn)動和遷移以及信號傳導(dǎo)等研究領(lǐng)域顯現(xiàn)出不可比擬的優(yōu)勢[2-4]。最常用的半導(dǎo)體納米晶是以CdS、CdSe為主的Ⅱ-Ⅵ族半導(dǎo)體，然而這類半導(dǎo)體材料含有毒元素且對環(huán)境造成危害，這嚴(yán)重影響了熒光量子點(diǎn)的應(yīng)用前景。因此，研究者正努力開發(fā)低毒尤其無鎘的納米晶。ZnO是無鎘納米晶家族一個令人矚目的成員。

1 生物相容性ZnO的制備研究

研究用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的ZnO量子點(diǎn)的制備吸引了很多研究人員的關(guān)注。張立平等[5]人利用溶膠-凝膠法在乙醇相成功制備出了ZnO量子點(diǎn)，并通過優(yōu)化反應(yīng)條件（反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、LiOH用量）發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為40℃，反應(yīng)時間為1h，ZnAc2與LiOH為1：2時，生成能產(chǎn)生明亮黃綠色熒光的ZnO量子點(diǎn)。

可見，光發(fā)射的ZnO納米晶無毒、便宜且在空氣中化學(xué)穩(wěn)定，原則上是基于Cd的熒光標(biāo)記的理想替代者。然而，納米級的ZnO由于高的表面自由能趨向于團(tuán)聚或者經(jīng)歷奧斯瓦爾德成熟，這會導(dǎo)致可見發(fā)射的消失。實(shí)際上，傳統(tǒng)的ZnO納米晶在水中不太穩(wěn)定，因?yàn)樗肿訒艏{米晶表面的熒光中心并很快地破壞它們。對于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用水溶液穩(wěn)定性很重要，因?yàn)榻^大多數(shù)生物分析要求水穩(wěn)定的材料，所以制備水溶的熒光ZnO納米晶對于生物應(yīng)用很重要。近年來，用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的ZnO量子點(diǎn)的制備研究取得了長足進(jìn)展。目前，主要采取以下方法制備。

1.1 硅烷試劑對量子點(diǎn)進(jìn)行表面修飾

吳杰等[6]利用溶膠-凝膠法在非水體系中合成ZnO量子點(diǎn)，并用3-氨丙基三乙氧基硅烷（APTES）對其進(jìn)行包裹，制得粒徑約20nm的量子點(diǎn)。未包覆的量子點(diǎn)在水中迅速團(tuán)聚，其激子吸收與熒光發(fā)射明顯紅移，且強(qiáng)度急劇降低，而APTES包裹后的ZnO量子點(diǎn)熒光發(fā)射明顯增強(qiáng)，同時具有良好的水溶性與熒光穩(wěn)定性。用APTES對ZnO量子點(diǎn)進(jìn)行表面修飾后，量子點(diǎn)表面含有大量親水性基團(tuán)（-NH2，-OH），使得ZnO量子點(diǎn)具有水溶性，另外由于采取包裹也限制了ZnO核的生長，有效控制粒徑。APTES包裹帶來的諸多好處吸引了不少研究人員。Wu等[7]也采用APTES對ZnO量子點(diǎn)進(jìn)行有效包裹。Gaumet 等[8]采用APTES作包裹劑通過溶膠-凝膠法制備出2.8～3.1nm的小尺寸ZnO量子點(diǎn)，該量子點(diǎn)分散在不同介質(zhì)（水、生物緩沖液）中能穩(wěn)定至少3周。這樣的穩(wěn)定性使得ZnO量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用非常有前景。Zhang等[9]通過一系列的制備過程制備出ZnO∶MgO量子點(diǎn)，并且用APTES包覆，由此使得量子點(diǎn)表面親水，具有水溶性，長時間存儲在水中其綠光發(fā)射強(qiáng)且穩(wěn)定，并通過溶血實(shí)驗(yàn)表明APTES包覆ZnO∶MgO量子點(diǎn)具有良好的生物相容性，這對于確保量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用潛能尤其重要。

除此之外，莊稼等[10]利用3-巰丙基三乙氧基硅烷對ZnO進(jìn)行表面修飾，制備出水溶性SiO2包裹ZnO量子點(diǎn)，由于表面引入巰基官能團(tuán)，量子點(diǎn)的水溶性明顯提高，穩(wěn)定性增強(qiáng)，即使在較高的鹽濃度下也不會團(tuán)聚。

1.2 天然高分子表面修飾

葉酸是一種水溶性維生素，有促進(jìn)骨髓中幼細(xì)胞成熟的作用，是人體不可或缺的。Ma等[11]成功地將葉酸（FA）嫁接到ZnO表面來獲得強(qiáng)熒光水溶性穩(wěn)定的膠體，該ZnO-FA量子點(diǎn)在水溶液中發(fā)射穩(wěn)定的黃熒光。

Yuan等[12]通過化學(xué)水解法合成ZnO并用殼聚糖包裹制備出無毒水溶具有長時間熒光穩(wěn)定性的殼聚糖包裹的ZnO量子點(diǎn)。由于帶正電荷和親水性，殼聚糖增強(qiáng)了量子點(diǎn)在水溶液中的穩(wěn)定性。

此外，Zhao等[13]通過簡單的多元醇水解過程用三乙烯甘醇包裹修飾ZnO量子點(diǎn)制備出具有強(qiáng)藍(lán)光發(fā)射的ZnO量子點(diǎn)，該量子點(diǎn)在水溶液中穩(wěn)定，甚至在堿性或酸性水溶液也穩(wěn)定。莊稼等[14]采用巰基乙酸（MAA）對ZnO進(jìn)行表面修飾獲得物相單一、近似球狀、粒徑為4.6nm的ZnO量子點(diǎn)，經(jīng)MAA修飾的ZnO量子點(diǎn)的發(fā)光性能在水溶液中具有良好的穩(wěn)定性。

2 生物相容性ZnO量子點(diǎn)的應(yīng)用研究

腫瘤細(xì)胞、白血病細(xì)胞和肝癌細(xì)胞具有強(qiáng)的增殖擴(kuò)散能力，這些細(xì)胞比起正常細(xì)胞會攝取更多的葉酸和半乳糖。Ma等[11]使用合成的ZnO-FA量子點(diǎn)作為熒光標(biāo)記來鑒別不同于普通細(xì)胞的對FA具有過度的吸收表現(xiàn)的癌細(xì)胞。他們分別培養(yǎng)了2種細(xì)胞：人肺癌細(xì)胞MCF-7和人胚胎腎細(xì)胞293T。通過熒光鏡像技術(shù)，Ma等發(fā)現(xiàn)MCF-7吸收ZnO-FA量子點(diǎn)的過程比另外2個對照組ZnO-FA/293T和ZnONH2/MCF-7要顯著很多。這證實(shí)了ZnO-FA量子點(diǎn)對于MCF-7細(xì)胞的靶向定位能力。在未來的工作中，ZnO-FA量子點(diǎn)可作為新型納米載體在腫瘤中傳送抗癌藥物，特異性殺死癌細(xì)胞。

Yuan等[12]用制備的殼聚糖包裹ZnO量子點(diǎn)裝載抗癌藥物，試驗(yàn)觀察載藥的效率大約75%。該量子點(diǎn)抗癌藥物載體的藥物釋放反應(yīng)的特點(diǎn)是一個初始的快速藥物釋放之后緊接著可控釋放。

3 展望

探索生物相容、穩(wěn)定性好的ZnO量子點(diǎn)的制備方法對于ZnO量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用還是一個研究重點(diǎn)。目前，ZnO量子點(diǎn)在生物領(lǐng)域的應(yīng)用也處于初級研究階段，需要廣大研究人員共同努力使ZnO量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域大顯身手。

[J]

[1]黃萍,顏仰東,李東輝.量子點(diǎn)熒光探針在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)展[J].世界華人消化雜志,2007,15(20):2175-2180.

[2] Jaiswal J K, Mattoussi H, Mauro J M. Long-term multiple color imaging of live cells using quantum dot bioconjugates[J]. Nat. Biotechnol.,2003, 21(1): 47-51.

[3] Gao X H, Cui Y Y, Nie S H, et al. In vivo cancer targeting and imaging with semiconductor quantum dots[J]. Nat. Biotechnol. , 2004, 22(8): 969-967.

[4] Han M Y, Gao X H, Su J Z, et al. Quantum-dot-tagged microbeades for multiplexed optical coding of biomolecules[J]. Nat Biotechnol., 2001, 19(7): 631-635.

[5]張立平,吳山,梁廣華,等.ZnO量子點(diǎn)的制備及其條件優(yōu)化[J].齊齊哈爾大學(xué)學(xué)報,2015,31(1):46-49.

[6]吳杰,遲燕華,莊稼.水溶性ZnO/氨丙基-硅氧烷量子點(diǎn)的合成與熒光特性[J].無機(jī)化學(xué)學(xué)報,2010,26(7):1199-1206.

[7] Wu Y L, TOK A I Y, Boey F Y C, et al. Surface modification of ZnOnanocrystals[J]. Applied Surface Science, 2007, 253(12):5473-5479.

[8] Gaumet J J, Gaiffe G, Dezanet C, et al. Monitoring the size and the stability of zinc oxide quantum dots in biological media: a soft ionization mass spectrometry technique(MALDI-TOF-MS)[J]. MRS Online Proceeding Library, 2015: 1793.

[9] Zhang J, Zhang R, Zhao L H, et al. Synthesis of Water-Solubleγ-Aminopropyl Triethoxysilane-Capped ZnO: MgONanocrystalswith Biocompatibility[J]. CrystEngComm, 2012, 14(2): 613-619.

[10]莊稼,遲燕華,劉猛.水溶性ZnO量子點(diǎn)制備及其光學(xué)性能[J].高等學(xué)校化學(xué)學(xué)報,2007,28(12):2246-2251.

[11] Ma Y Y, Ding H, Xiong H M. Folic acid functionalized ZnO quantum dotsfor targeted cancer cell imaging[J]. Nanotechnology, 2015, 26(30): 305702.

[12] Yuan Q, Hein S, Misra R D K. New generation of chitosan-encapsulated ZnO quantum dots loaded with drug: Synthesis, characterization and in vitro drug delivery response[J]. ActaBiom aterialla, 2010, 6(7): 2732-2739.

[13] Zhao L H, Sun S Q. Synthesis of water-soluble ZnOnanocrystals with strong blue emission viaa polyol hydrolysis route[J]. CrystEngComm, 2011, 13(13): 1864-1869.

[14]莊稼,劉猛,劉漢斌.MAA修飾ZnO量子點(diǎn)及其發(fā)光特性[J].中國科學(xué),2010,40(4):322-330.

Progress in the Development of Biocompatible ZnO Quantum Dots

Zhang Jing
(Tianjin Jingwei Positive Energy Electric Equipment Co., Ltd., Tianjin 300353)

The non-toxic ZnO quantum dot has many excellent properties, which has broad application prospects in the biomedical field. This paper reviews the advances and the applications of the biocompatible ZnO quantum dots.

ZnO quantum dots; Biocompatibility; Preparation and application

O614.241

A

2096-0387（2016）01-0073-03

張京（1983-），男，天津人，碩士，高級工程師，研究方向：ZnO量子點(diǎn)的研究。