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    治療多發(fā)性硬化癥新藥富馬酸二甲酯的合成研究

    2016-04-09 07:57:38于雅鑫高海鷹
    山東化工 2016年2期
    關(guān)鍵詞:硬化癥二甲酯馬來(lái)

    于雅鑫,閻 墨,高海鷹

    (1.吉林省藥物研究院,吉林 長(zhǎng)春 130061;2.吉林省食品藥品審評(píng)中心,吉林 長(zhǎng)春 130061)

    治療多發(fā)性硬化癥新藥富馬酸二甲酯的合成研究

    于雅鑫1,閻 墨2,高海鷹1

    (1.吉林省藥物研究院,吉林 長(zhǎng)春 130061;2.吉林省食品藥品審評(píng)中心,吉林 長(zhǎng)春 130061)

    以馬來(lái)酸酐和甲醇為原料,四氯化錫為酯化催化劑,硫化鈉為異構(gòu)化試劑,一步反應(yīng)合成了多發(fā)性硬化癥新藥富馬酸二甲酯,最佳工藝條件為n(馬來(lái)酸酐):n(甲醇):n(四氯化錫)=1:10:0.01,反應(yīng)2.5h,收率76%。

    富馬酸二甲酯;馬來(lái)酸酐;催化劑;四氯化錫

    富馬酸二甲酯(Dimethyl Fumarate,DMF), 化學(xué)名(E)-2-丁烯二酸二甲酯,既是一種性能優(yōu)良的防腐劑[1],還是一種治療重癥銀屑病的口服藥[2]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),富馬酸二甲酯具有免疫調(diào)節(jié)作用,已被開發(fā)用于治療多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)并于2013年獲FDA批準(zhǔn),其有望成為治療MS的首選用藥[3-4]。

    DMF的工藝路線主要是分為兩種:一是以富馬酸為原料,濃硫酸為催化劑,與甲醇發(fā)生酯化反應(yīng)得到DMF;二是以馬來(lái)酸酐為原料,以濃鹽酸/濃硫酸為催化劑,與甲醇進(jìn)行異構(gòu)化酯化反應(yīng)合成DMF,或是以濃鹽酸為催化劑,先將馬來(lái)酸酐水解異構(gòu)化合成富馬酸,然后以濃硫酸為催化劑,與甲醇酯化合成DMF[5-7]。與富馬酸法相比,馬來(lái)酸酐法原料來(lái)源廣泛、價(jià)格低廉,且催化劑可選擇的范圍廣,已成為合成DMF的首選。傳統(tǒng)工藝中多使用濃硫酸、濃鹽酸等強(qiáng)酸性催化劑,設(shè)備腐蝕和環(huán)境污染均十分嚴(yán)重[8-10]。本文采用馬來(lái)酸酐法,以用四氯化錫取代了傳統(tǒng)的催化劑,并加入硫化鈉、溴化鈉等多種輔助催化劑一步合成了DMF,該法反應(yīng)時(shí)間短、操作簡(jiǎn)便、適于工業(yè)化生產(chǎn)。

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 富馬酸二甲酯的合成

    將馬來(lái)酸酐(購(gòu)自 Sigma-Aldrich公司,8 g,0.08mol)和甲醇(32mL)混合加入三口燒瓶中,攪拌溶解(約5min),向反應(yīng)體系中加入四氯化錫(2 g,0.008 mol)濃磷酸(5 mL)、硫化鈉(2.1 g,0.03 mol)和溴化鈉(2 g,0.02 mol),體系加熱回流反應(yīng)2.5 h。反應(yīng)結(jié)束后,減壓蒸除甲醇,待溶液剛析出晶體時(shí)即倒入冷水中攪拌,有大量白色晶體析出。過(guò)濾,濾餅用水洗滌至中性,真空干燥得產(chǎn)品9.1g,收率76%。

    1.2 富馬酸二甲酯的表征

    IR(cm-1):3061,3008,2955,2851,1718,1436,1305,1190,1155,1002,880,775,670,521,342,240;m.p.103~104℃。

    2 結(jié)語(yǔ)

    以馬來(lái)酸酐和甲醇為原料,四氯化錫為酯化催化劑,硫化鈉為異構(gòu)化試劑,一步反應(yīng)合成了多發(fā)性硬化癥新藥富馬酸二甲酯,最佳工藝條件為n(馬來(lái)酸酐):n(甲醇):n(四氯化錫)=1:10:0.01,反應(yīng)2.5h,收率76%。

    [1] 雷存喜,俞善信. 硫酸氫鈉催化合成富馬酸二甲酯[J].應(yīng)用化工,2001,30(1):22-23.

    [2] Schweckendiek W. Treatment of psoriasis vulgaris[J].Med Monatsschr, 1959, 13(2): 103-104.

    [3] Moharregh-Khiabani D, Stangel M. BG-12, Drugs of the Future[J].Khiabani,2010, 35(2): 93-97.

    [4] 李 雄. 治療多發(fā)性硬化的新藥:富馬酸二甲酯[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2015,15(5):696-698.

    [5] 王元祥. 富馬酸二甲酯的合成[J].廣西化工,1990(3):16-18.

    [6] 黃永明,周安寰. 富馬酸二甲酯的合成[J].化學(xué)世界,1989(3):102-104.

    [7] 蔣先明,蒙貴愫. 磷鎢酸催化合成富馬酸二甲酯的研究[J].化學(xué)世界,1995(3):133-135.

    [8] 肖新榮,付仕福,曹徐濤,等. 四氯化錫催化合成富馬酸二甲酯[J].精細(xì)化工中間體,2004,34(4):58-60.

    [9] 蘇秋芳,陳少華,歐偉健. 精餾分水一鍋法合成富馬酸二甲酯[J].石油化工高等學(xué)校學(xué)報(bào),2001,14(2):35-38.

    [10] 蘇秋芳,陳少華,劉炳全,等. 富馬酸二甲酯的合成工藝研究[J].化學(xué)工程師,1999,2(2):5-9.

    (本文文獻(xiàn)格式:于雅鑫,閻 墨,高海鷹.治療多發(fā)性硬化癥新藥富馬酸二甲酯的合成研究[J].山東化工,2016,45(02):36,42.)

    Research on Synthesis of the Treatment of Multiple Sclerosis Drug Dimethyl Fumarate

    Yu Yaxin1,Yan Mo2,Gao Haiying1

    (1. Jilin Institute of Pharmaceutical Research, Changchun 130061, China;2. Center for Food and Drug Evaluation of Jilin Province, Changchun 130061, China)

    Dimethyl fumarate, the new drug for treatment of multiple sclerosis, was synthesized from maleic anhydride and methanol by one step reaction in the presence of stinnic chloride and sodium sulfide as the catalyst and isomerization reagent, respectively. The optimum conditions as follow: the molar ratio between fumaric acid, methanol and stinnic chloride was 1:10:0.01, refluxing for 5 h, and the yield was up to 76%.

    dimethyl fumarate; maleic anhydride; catalyst; stinnic chloride

    2015-12-10

    吉林省省級(jí)公益性科研院所基本科研資助項(xiàng)目。

    于雅鑫(1983—),助理研究員,博士,主要從事藥物合成研究。

    TQ225.24

    A

    1008-021X(2016)02-0036-01

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