基于臨床流行病學(xué)調(diào)查的充血性心力衰竭氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)

李小茜　何建成　黃品賢　曹雪濱(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上?！?0230)

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基于臨床流行病學(xué)調(diào)查的充血性心力衰竭氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)

李小茜何建成黃品賢曹雪濱1(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海201230)

〔摘要〕目的探討充血性心力衰竭氣虛血瘀證的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。方法應(yīng)用充血性心力衰竭中醫(yī)證候量表于多中心收集病例750份( 2012年12月至2013年12月)，綜合篩選證候相關(guān)條目與主、次癥;應(yīng)用條件概率換算方法為相關(guān)條目賦值;結(jié)合ROC曲線確定本病證的臨床診斷界值，應(yīng)用四分位數(shù)間距法確定證候輕中重程度;運(yùn)用均值描述腦鈉肽( BNP)參考范圍，完善其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果根據(jù)充血性心力衰竭中醫(yī)證候量表、條目賦值表以及百分制換算，本病氣虛血瘀證的臨床診斷界值為52分，52～58分為輕證，59～70分為中等程度證候，71～100分為重證。BNP參考值為209．33～316．57 pg/ml;量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的回顧性與前瞻性臨床考核靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度基本都在90%以上，陽性似然比基本均＞10。結(jié)論

充血性心力衰竭氣虛血瘀證的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，將臨床癥狀、體征分為主要依據(jù)、次要依據(jù)，并參考BNP的變化，靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均較高，具有較好的臨床適用性。

〔關(guān)鍵詞〕充血性心力衰竭;氣虛血瘀證;診斷標(biāo)準(zhǔn);臨床流調(diào)

1解放軍252醫(yī)院

第一作者:李小茜( 1979－)，女，在讀博士，主治醫(yī)師，主要從事心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究。

充血性心力衰竭( CHF)為臨床常見的重大疾病之一，其發(fā)病率與致死率逐年攀升，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。中醫(yī)中藥防治本病的機(jī)制與方法得到廣泛關(guān)注，其中證候研究尤顯重要。證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)是甄別證候的基本準(zhǔn)則，更是辨證治療的基礎(chǔ)與保障。本研究選擇CHF患者為研究對象，在病證結(jié)合原則的指導(dǎo)下，應(yīng)用臨床流行病學(xué)調(diào)查的研究方法，綜合運(yùn)用多種統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，明確本病氣虛血瘀證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，旨在全面促進(jìn)本病的證候標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化進(jìn)程，為臨床辨證論治提供參考與依據(jù)。

1資料與方法

1. 1資料來源多中心臨床資料來源于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院、解放軍252醫(yī)院收治的750例CHF病例，按照CHF中醫(yī)證候量表采集病例資料。

1. 2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《心臟病學(xué)》Framingham的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，符合以下二項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及二項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者即可確診。

1. 2. 1主要標(biāo)準(zhǔn)①陣發(fā)性夜間呼吸困難和(或)睡眠中憋醒;②頸靜脈怒張或搏動(dòng)增強(qiáng);③肺部啰音和(或)呼吸音減弱，尤其雙肺底;④心臟擴(kuò)大;⑤急性肺水腫;⑥第三心音奔馬律。

1. 2. 2次要標(biāo)準(zhǔn)①踝部水腫或雙下肢水腫;②夜間咳嗽;③活動(dòng)后呼吸困難明顯或加重;④肝臟腫大(淤血) ;⑤胸腔積液;⑥心動(dòng)過速(＞120次/min)。

1. 2. 3輔助檢查陽性結(jié)果①X線胸片顯示肺紋理增粗，或見到KerleyB線;②肝頸靜脈反流征陽性;③超聲心動(dòng)圖:收縮功能:以收縮末期及舒張末期的血容量差得出射血分?jǐn)?shù)( EF 值)，EF值＜50%。舒張功能:舒張功能不全時(shí)，E峰下降，A峰增高，E/A比值降低。

1. 3納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 3. 1納入標(biāo)準(zhǔn)具備明確的臨床癥狀、體征、心功能分級、中醫(yī)辨證分型及實(shí)驗(yàn)室檢查的病例，其治療方藥等可以完全具備或不完全具備。

1. 3. 2排除標(biāo)準(zhǔn)( 1)不具備中醫(yī)證型的病例; ( 2)重復(fù)出現(xiàn)的病例; ( 3)不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的病例。

1. 4方法

1. 4. 1量表的制定方法在前期研究基礎(chǔ)上，經(jīng)過課題組成員的反復(fù)討論與專家論證，參考《中醫(yī)診斷學(xué)》〔2，3〕，初步確立CHF常見證候可能相關(guān)的四診信息條目，整體量表內(nèi)容包括基本情況、理化檢查、臨床癥狀、舌脈象等。本量表包括主要癥狀、寒熱癥狀、出汗癥狀、頭身癥狀、二便癥狀、飲食癥狀、呼吸癥狀、睡眠癥狀、體征情況等9個(gè)維度、28個(gè)癥狀變量〔4〕。

1. 4. 2臨床資料釆集方法按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，盡量客觀、全面地收集患者一般資料及中醫(yī)四診信息。副主任醫(yī)師或以上級別醫(yī)師進(jìn)行臨床辨證的審核。首先收集病例550份，用于初步建立證候的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)及其回顧性檢驗(yàn);另外收集入院48 h內(nèi)的病例200份，用于對證候量化界值的前瞻性檢驗(yàn)。

1. 4. 3證候相關(guān)條目篩選方法

1. 4. 3. 1 Logistic回歸分析以證候類型為因變量，以各四診條目為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，保留進(jìn)入回歸方程且OR值＞1的條目，初步尋找證候的特異性條目。

1. 4. 3. 2綜合判定入選條目根據(jù)前期研究，綜合專家意見，結(jié)合回歸分析篩選結(jié)果，客觀全面地確定證候的相關(guān)條目，用以證候診斷閾值的判定與分析。

1. 4. 4條目賦值，明確主、次癥方法計(jì)算各條目的條件概率，并將條件概率值換算為指數(shù)值，明確每個(gè)條目對應(yīng)相關(guān)證候的權(quán)重值，應(yīng)用因子分析的方法確定證候的主、次癥。

1. 4. 5證候的量化診斷及其回顧性檢驗(yàn)采用受試者工作特征( ROC)曲線確定最佳診斷閾值。依照確立的診斷界值進(jìn)行回顧性檢驗(yàn)，考查敏感度、特異度、準(zhǔn)確性以及陽性似然比，驗(yàn)證臨床診斷效果。應(yīng)用等比例下降的方法將數(shù)值換算為百分制位數(shù)，采用四分位數(shù)間距法確定不同程度證候的診斷閾值。

1. 4. 6證候的腦鈉肽( BNP)范圍運(yùn)用均值描述證候的BNP取值范圍。

1. 4. 7診斷界值的前瞻性驗(yàn)證應(yīng)用200例入選病例對確立的證候診斷界值進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，檢驗(yàn)敏感度、特異度、準(zhǔn)確性以及陽性似然比。

2結(jié)果

按照CHF中醫(yī)證候量表共采集病例750份，其中男380例，女370例。規(guī)范后的中醫(yī)證型共有5種，氣虛血瘀證患者224例。

2. 1證候相關(guān)條目篩選在前期研究的基礎(chǔ)上〔4〕，確立了量表維度與相關(guān)條目池，主要癥狀維度的條目為心悸、胸悶、心煩、心前區(qū)疼痛、短氣、浮腫、端坐呼吸;寒熱癥狀條目:畏寒、手足心熱;出汗癥狀條目:自汗、盜汗;頭身癥狀條目:疲乏無力、頭暈、少氣懶言;二便癥狀條目:大便便次、大便便質(zhì)、小便量、小便次數(shù);飲食癥狀條目:飲食、口渴;呼吸癥狀條目:咳嗽、咳痰;睡眠癥狀條目:不寐、嗜睡;體征情況條目:頸脈怒張、口唇紫暗、面色、唇色。

2. 1. 1初步篩選應(yīng)用Logistic回歸分析方法初步篩選與各證候相關(guān)性較大的條目:將證候類型作為因變量，以各四診條目為自變量，選用向前逐步、似然比法( Forward: LR)，95%可信區(qū)間，進(jìn)入回歸方程者檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0．05(α入= 0．05)。應(yīng)用公式: bj'= bj×SJ/(π/ )計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)。應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)(β')比較條目對各證型的相對貢獻(xiàn)，同時(shí)進(jìn)入回歸方程且OR＞1的條目為對該證候貢獻(xiàn)度較大的指標(biāo)。本研究中CHF氣虛血瘀證的相關(guān)四診指標(biāo)有:頸脈怒張、唇色淡白、舌絳、舌青紫、舌有瘀點(diǎn)、苔黃白相兼、脈澀。見表1。

表1 CHF氣虛血瘀證相關(guān)四診條目回歸系數(shù)

2. 1. 2綜合篩選根據(jù)前期研究結(jié)果，綜合專家意見，結(jié)合以上回歸分析篩選的結(jié)果，初步確定CHF氣虛血瘀證的相關(guān)癥狀條目:主要癥狀(除外心煩、端坐呼吸)、寒熱癥狀(除外手足心熱)、汗出癥狀(除外盜汗)、頭身癥狀、二便癥狀、飲食癥狀、睡眠癥狀、體征條目。

2. 2條目賦值與主、次癥的確定

2. 2. 1條目賦值將各癥狀及舌脈象條目作為判別指標(biāo)Xj( X1，X2，…，Xm)，有程度輕重的條目按正常、輕度、中度、重度，計(jì)為Xjk( Xj1、Xj2、Xj3、Xj4)，計(jì)算Xjk在證候Yi( Y1、Y2、Y3、Y4、Y5)中出現(xiàn)的概率，得到條件概率P( Xjk/Yi)。

應(yīng)用條件概率換算公式Lijk=〔lgP( Xjk/Yi) +1〕* 10將條件概率進(jìn)一步換算成診斷指數(shù)值(－10～10)，作為證候計(jì)量診斷的基礎(chǔ)。

藥品行業(yè)價(jià)格壟斷問題主要涉及兩類主體，即處于藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的藥品生產(chǎn)廠商以及處于藥品流通領(lǐng)域的銷售商，銷售商包含零售商和批發(fā)商兩類。相應(yīng)的藥品行業(yè)價(jià)格壟斷與我國《反壟斷法》規(guī)定的壟斷行為形式基本一致，但鑒于藥品行業(yè)的特殊性，仍有部分壟斷形式是當(dāng)前《反壟斷法》所未曾提及的。

2. 2. 2主、次癥的確立本研究將癥狀出現(xiàn)頻率＞30%且回歸OR＞1的作為該證候的主要癥狀依據(jù);出現(xiàn)頻率＜20%且未進(jìn)入四診條目回歸方程的癥狀予以刪除;出現(xiàn)頻率＞20%、＜30%且進(jìn)入四診條目回歸方程的作為次要癥狀依據(jù);進(jìn)一步應(yīng)用因子分析的主成分分析法提取公因子，根據(jù)各變量對公因子的貢獻(xiàn)度大小，綜合確定證候的主、次癥。

CHF氣虛血瘀證的主要四診信息為胸悶、疲乏無力、短氣、少氣懶言、心悸、不寐、納差、頭暈、浮腫、自汗、小便頻數(shù)、泄瀉、頸脈怒張、面色淡白、口唇紫暗、苔白、脈弦、脈澀。其他四診信息還包括心前區(qū)疼痛、面色萎黃、小便量少、舌青紫、唇色白、脈細(xì)。

因子分析結(jié)果: KMO統(tǒng)計(jì)量=0．669＞0．5，說明偏相關(guān)性較強(qiáng)，適宜進(jìn)行因子分析; Bartlett球形度檢驗(yàn)χ2= 2 083．735( P＜0．000 1)，說明該組證候各指標(biāo)之間非獨(dú)立，適合進(jìn)行因子分析。采用主成分分析法，經(jīng)方差最大化正交旋轉(zhuǎn)，提取12個(gè)公因子，累積貢獻(xiàn)率為67．709%。見表2。

表2 CHF氣虛血瘀證癥狀指標(biāo)載荷與共同度

CHF氣虛血瘀證各癥狀指標(biāo)載荷絕對值均＞0．407; 12個(gè)公因子提取原始指標(biāo)信息均超過共同度50．0%，方差貢獻(xiàn)與碎石圖見圖1，表3。

圖1 CHF氣虛血瘀證因子分析碎石圖

表3 CHF氣虛血瘀證癥狀指標(biāo)方差貢獻(xiàn)

根據(jù)方差比降序排列公因子(用F表示)所包含的四診信息依次為: F1:小便頻數(shù)，泄瀉，頭暈，小便量少(方差比: 11．704%) ; F2:少氣懶言，疲乏無力，胸悶(方差比: 9．212%) ; F3:頸脈怒張，口唇紫暗(方差比: 5．965%) ; F4:不寐，納差(方差比: 5．938%) ; F5:脈細(xì)，脈弦(方差比: 5．440%) ; F6:心悸(方差比: 4．998%) ; F7:苔白(方差比: 4．543%) ; F8:自汗，脈澀，短氣(方差比: 4．341%) ; F9:面色淡白，浮腫(方差比: 4．094%) ; F10:舌青紫(方差比: 3．908%) ; F11:面色萎黃，唇色淡白(方差比: 3．794%) ; F12:心前區(qū)疼痛(方差比: 3．773%)。

CHF氣虛血瘀證初步診斷:主癥:胸悶，短氣，心悸，浮腫，口唇紫暗，舌青紫，脈澀，疲乏無力，少氣懶言;次癥:自汗，頭暈，泄瀉，小便頻數(shù)、量少，頸脈怒張，不寐，納差，面色淡白，苔白，脈弦、細(xì)，面色萎黃，唇色淡白，心前區(qū)疼痛。見表3。

2. 3證候的量化診斷及其臨床驗(yàn)證

2. 3. 1證候診斷閾值的確立本研究應(yīng)用ROC曲線確定證候的診斷閾值。結(jié)合ROC曲線下面積，依據(jù)Youden指數(shù)最大，即(敏感度+特異度－1)達(dá)到最大時(shí)對應(yīng)的值為最佳診斷界值，確定為該證候的診斷閾值。

根據(jù)前期多種統(tǒng)計(jì)及分析方法確定本病證包含的相關(guān)癥狀，依據(jù)不同四診信息權(quán)重系數(shù)的不同，對四診條目進(jìn)行賦值，以臨床專家辨證所得證候作為狀態(tài)變量( Y)，以證候的分值作為檢驗(yàn)變量( X)，繪制ROC曲線圖，度量其曲線下的面積，計(jì)算敏感度與特異度，確定證候診斷的最佳界值。

ROC曲線下面積為0．922( P＜0．001)，提示該量表診斷CHF氣虛血瘀證水平較高，根據(jù)約登指數(shù)最大原則，本病氣虛血瘀證的診斷閾值為76分，此時(shí)的診斷靈敏度為96．9%，特異度為86．9%。見圖2。

圖2 CHF氣虛血瘀證ROC曲線圖

2. 3. 2回顧性檢驗(yàn)參考診斷性試驗(yàn)的相關(guān)評價(jià)原則〔5〕，對確立的診斷界值進(jìn)行回顧性檢驗(yàn)，本病證的診斷靈敏度為96．8%，特異度92．3%，準(zhǔn)確度為93．8%，陽性似然比為13．3。

2. 3. 3 BNP范圍CHF氣虛血瘀證的平均BNP值為( 262．95±53．62) pg/ml。

2. 3. 4前瞻性檢驗(yàn)由兩位副主任醫(yī)師職稱的臨床本專業(yè)專家對本研究的200份病例資料進(jìn)行辨證，綜合其辨證結(jié)果進(jìn)行前瞻性考核，可見診斷靈敏度為86．2%，特異度為91．9%，準(zhǔn)確度為90．0%，陽性似然比為10．6。

2. 3. 5百分位制閾值轉(zhuǎn)換、證候等級劃分根據(jù)等比例下降的方法，CHF氣虛血瘀證的閾值轉(zhuǎn)換為百分制的閾值為52分;采用四分位數(shù)間距法，P25為58分，P75為70分?？梢?，CHF氣虛血瘀證輕證的診斷值為52～58分，中等程度CHF氣虛血瘀證為59～70分，CHF氣虛血瘀證重證為71～100分。

3討論

課題組前期研究表明〔6〕，氣虛血瘀證為CHF臨床最常見的證候，而其診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步完善。在前期文獻(xiàn)挖掘、病例回顧的基礎(chǔ)上，本文初步研制的CHF中醫(yī)證候量表完成了效度、信度評價(jià)。在本次較大樣本的多中心臨床流行病學(xué)調(diào)查中，全面收集病例的四診信息及臨床指標(biāo)，重點(diǎn)挖掘四診信息與證候之間的定性及量化關(guān)系，明確CHF氣虛血瘀證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在上述基礎(chǔ)上，綜合臨床流調(diào)研究結(jié)果，CHF氣虛血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:主癥: ( 1)胸悶，( 2)短氣，( 3)心悸，( 4)浮腫，( 5)口唇紫暗，( 6)舌青紫，( 7)脈澀，( 8)疲乏無力，( 9)少氣懶言。次癥:自汗，頭暈，泄瀉，小便頻數(shù)、量少，面色萎黃，不寐，納差，頸脈怒張，唇色淡白，心前區(qū)疼痛，面色淡白，苔白，脈弦、細(xì)。診斷依據(jù):具備主癥( 1)～( 4)中任1項(xiàng)，( 5)～( 7)中任1項(xiàng)，( 8)～( 9)中任1項(xiàng)，且根據(jù)賦值指數(shù)表及以上四診信息，總分≥52分(百分位制)即可診斷為CHF氣虛血瘀證。52～58分為CHF氣虛血瘀證輕證，59～70分為中等程度CHF氣虛血瘀證，71分及以上為CHF氣虛血瘀證重證。辨證論治是中醫(yī)學(xué)的特色以及優(yōu)勢所在。證候研究一直是中醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)，證候的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、客觀化研究仍是中醫(yī)學(xué)研究中的重中之重，亦是中醫(yī)學(xué)取得突破性進(jìn)展的關(guān)鍵所在。

本研究基于臨床流調(diào)以及證候量表的研究原則，應(yīng)用計(jì)量診斷的方法對四診信息進(jìn)行了較為客觀的規(guī)范;結(jié)合前期有關(guān)CHF證候的文獻(xiàn)與病例回顧分析的結(jié)果，整合臨床專家的經(jīng)驗(yàn)以及意見，客觀糅合主觀，使統(tǒng)計(jì)分析與專業(yè)知識有機(jī)結(jié)合，互為支撐。在病證結(jié)合原則指導(dǎo)下，兼顧中醫(yī)證候辨識的多方位特點(diǎn)〔7〕，初步建立了CHF氣虛血瘀證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，彌補(bǔ)了本病證診斷標(biāo)準(zhǔn)客觀化不足的問題，推進(jìn)了本病常見證候的規(guī)范化進(jìn)程，意義重大。

4參考文獻(xiàn)

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〔2015－03－17修回〕

(編輯袁左鳴)

Diagnostic criteria of congestive heart failure qi-deficiency-blood-stasis syndrome based on clinical epidemiological survey

LI Xiao-Qian，HE Jian-Cheng，HUANG Pin-Xian，et al.
Shanghai University of T．C．M，Shanghai 201230，China

【Abstract】Objective To improve the TCM diagnosis criteria of qi－deficiency－blood－stasis syndrome of congestive heart failure．Methods 750 CHF cases from multicenter were collected by TCM syndrome scale of congestive heart failure．Related items，primary and secondary symptoms of syndromes were screened by Logistic regression．The assignment of items related to the syndromes was by means of conditional probability conversion method．The threshold values in clinic diagnosis of qi－deficiency－blood－stasis syndrome got determined combined with ROC curve．The degree of this syndrome was weighed by interquartile range method．Results Based on TCM syndrome scale of congestive heart failure，items assignment table，and conversion by centesimal system，the diagnosis dividing value of CHF qi－deficiency－blood－stasis syndrome was 52 points．Patients with 52 to 58 points were considered as the mild pattern of this syndrome，from 59 to 70 points as the medium pattern，and 71 to 100 points as the severe one．The reference range of BNP was from 209．33 to 316．57 pg/ml．Besides，the results of retrospective and prospective clinical assess showed all of the sensitivity，specificity and accuracy degree were above 90%，and positive likelihood ratio was almost greater than 10．Conclusions The clinical diagnosis criteria of qi－deficiency－blood－stasis syndrome divide symptoms and signs into major and minor defining characteristics，by considering the variation of BNP．It has higher sensitivity，specificity and accuracy，which could be better applied in clinical practice．

【Key words】Congestive heart failure; Qi－deficiency－blood－stasis syndrome; Diagnostic criteria; Clinical epidemiological survey

通訊作者:何建成( 1966－)，男，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事心力衰竭的基礎(chǔ)與臨床研究。

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目( 30873398) ;上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計(jì)劃( XBR2011070) ;上海市博士點(diǎn)建設(shè)基金資助項(xiàng)目( K110412) ;上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院攀登計(jì)劃( A1－N1401011304)

〔中圖分類號〕R241. 8

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202( 2016) 02-0308-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 025